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Primär biliäre Cholangitis

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Das Wichtigste verständlich

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine fortschreitende, nicht eitrige Leberentzündung, die von den kleinen Gallenwegen ausgeht. Es werden verschiedene Verlaufsformen beobachtet; rasch fortschreitende Verläufe münden schließlich in einer Narbenleber (Leberzirrhose). Von einer PBC betroffen sind überwiegend Frauen im mittleren Lebensalter.

Die Symptome beinhalten Abgeschlagenheit, Juckreiz, Lipidflecken an den Augen (Xanthelasmen), Trockenheit von Augen und Mund (Sicca-Syndrom) und Gelenkbeschwerden. Diese Kombination deutet auf die Möglichkeit einer PBC als Ursache, speziell wenn sie bei Frauen in mittlerem Lebensalter auftritt. In späteren Stadien kann eine Gelbsucht (Ikterus) als Folge einer Galleabflussstörung (Cholestase) hinzukommen.

Die Diagnostik beinhaltet in erster Linie Laborwerte. Aussagekräftig sind insbesondere die alkalische Phosphatase, die Transaminasen, die antimitochondrialen Antikörper (AMA), und die IgM-Globuline. Eine feingewebliche (histologische) Untersuchung einer Lebergewebsprobe, die durch Sonographie-gestützte Leberpunktion gewonnen wird, ist nicht immer erforderlich. Sie wird dann indiziert, wenn Unklarheit über die Diagnose, das Stadium und die Aktivität der Krankheit besteht (z. B. bei negativen AMA) und wenn deren Kenntnis therapeutische Konsequenzen hat.

Die Behandlung stützt sich auf den Einsatz von Ursodesoxycholsäure bzw. von neueren Gallensäure-Abkömmlingen, wie der Obeticholsäure. Wenn eine PBC und einer Autoimmunhepatitis gleichzeitig vorliegen (Overlap-Syndrom), werden auch Kortikosteroide (Kortisonpräparate) eingesetzt. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose mit zunehmender Gelbsucht kommt eine Lebertransplantation im Betracht.

→ Leberzirrhose – verständlich erklärt
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Allgemeines

Die primär biliäre Cholangitis (PBC), früher als “primär biliäre Zirrhose” bezeichnet (ebenfalls als PBC abgekürzt), ist eine seltene, aber oft schwerwiegend verlaufende autoimmune Leberkrankheit, die die kleinsten Gallenwege betrifft und primär chronisch verläuft. In vielen, aber nicht allen Fällen schreitet sie zur Leberzirrhose (Narbenleber) fort. Sie gehört zu den chronisch cholestatischen Lebererkrankungen. Als “primäre biliäre Zirrhose” kann nur das Zirrhosestadium der PBC bezeichnet werden. In etwa 5 % sind die AMA negativ; die “AMA-negative PBC” wird gelegentlich als Autoimmuncholangitis bezeichnet. Die PBC weist histologisch Gallengangsdestruktionen auf, manchmal kombiniert mit Granulomen in der Leber; die Autoimmuncholangitis weist mehr lymphoplasmazelluläre Infiltrationen auf. (1)Surg Pathol Clin. 2018 Jun;11(2):329-349. DOI: 10.1016/j.path.2018.02.010 (2)Semin Immunopathol. 2009 Sep;31(3):283-307

Häufigkeit

Die Daten variieren in den verschiedenen Statistiken. Die folgenden Werte beziehen sich auf Europa und Nordamerika. (3)World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7683-708. doi: 10.3748/wjg.v21.i25.7683. PMID: 26167070; … Continue reading

  • Geschlechtsverhältnis f:m = 9:1.
  • Hauptsächlich betroffene Altersgruppe: 25 – 60 Jahre.
  • Prävalenz: 4-14/100.000 Einwohner.
  • Inzidenz: 0,7-49/100.000 Einwohner/Jahr.
  • Familiäres Vorkommen 3,8 – 9 %.

Wer einen PBC-Kranken in der engen Familie hat, hat ein etwa 10-faches Risiko, auch eine PBC zu entwickeln. (4)Hepatology. 2005 Nov; 42(5):1194-202.

Entstehung

Schnittpräparat einer zirrhotischen Leber

Genetische Grundlage: Ursache und Entstehung der PBC sind weitgehend ungeklärt. Da Verwandte ersten Grades ein etwa 5%iges Risiko für die Entwicklung der Erkrankung haben, ist eine genetische Grundlage wahrscheinlich. (5)Tanaka A et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 8-15 Die Forschung nach genetischen und epigenetischen Grundlagen erbrachte einen Polymorphismus, der an der Entstehung der PBC beteiligt sein kann, der CTLA4-Gen-Polymorphismus (CTLA4: cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) (6)J Gastroenterol Hepatol. 2013 Aug;28(8):1397-402. doi: 10.1111/jgh.12165. PMID: 23432218. (7)J Immunol Res. 2017;2017:5295164. doi: 10.1155/2017/5295164. Epub 2017 May 31. PMID: 28642883; … Continue reading.

Inzwischen sind 70 genetische Faktoren gefunden worden, die die Bereitschaft für eine PBC erhöhen. Sie fokussieren auf vier Hauptkrankheitspfade: (1) Antigenpräsentation durch menschliche Leukozytenantigene, (2) Interleukin-12-bezogene Pfade , (3) zelluläre Reaktionen auf Tumornekrosefaktor und (4) Aktivierungs-, Reifungs- und Differenzierungswege von B-Zellen (8)Genes (Basel). 2023 Feb 3;14(2):405. doi: 10.3390/genes14020405.

PBC und Östrogene: Die Tatsache, dass ganz überwiegend Frauen betroffen sind, hängt wahrscheinlich damit zusammen, dass das biliäre Epithel Östrogenrezeptoren besitzen (ER-Alpha und ER-Beta). Östrogene sollen die Neubildung und Aussprossung (Proliferation) von Gallengangzellen (Cholangiozyten) beispielsweise als Reaktion auf eine Schädigung beeinflussen. (9)World J Gastroenterol. 2006 Jun 14;12(22):3537-45 (10)Gastroenterology. 2000 Dec;119(6):1681-91. doi: 10.1053/gast.2000.20184. PMID: 11113090. Sie fördern auch die Aussprossung von Krebszellen des menschlichen Gallengangsepithels (11)Dig Liver Dis. 2009 Feb;41(2):156-63. doi: 10.1016/j.dld.2008.02.015. Epub 2008 Apr 18. PMID: … Continue reading. Bewirkt wird dies durch Induktion der Bildung von VEGF (vascular endithelial growth factor). (12)Dig Liver Dis. 2009 Feb;41(2):156-63. doi: 10.1016/j.dld.2008.02.015. Epub 2008 Apr 18. PMID: … Continue reading

PBC als Autoimmunkrankheit: Die PBC wird heute als eine Autoimmunkrankheit aufgefasst, bei der das Immunsystem die eigenen Gallengangzellen zerstört. Genetische Faktoren, Xenobiotika und gehäufte bakterielle Infekte führen – so wird vermutet – zur Bildung von Autoantikörpern, die gegen Mitochondrien (Organellen in den Zellen für spezielle Stoffwechselprozesse, siehe hier) gerichtet sind. Bakterielle Infektionen mit bestimmten Mykobakterien, die die gleichen Epitope wie mitochondriale Proteine (PDH, s.u.) auf ihrer Oberfläche tragen, sollen zur Bildung antimitochondrialer Antikörper (AMA) veranlassen. (13)Clin Exp Immunol 1993; 92: 308-16; J Hepatol 1994; 21: 673-7

Infektiöse Agenzien als Auslöser: Bei den meisten Patienten finden sich Antikörper gegen retrovirale Proteine; außerdem lassen sich retrovirale Sequenzen in biliären Epithelien von PBC-Patienten klonen, so dass möglicherweise ein infektiöses Agens die PBC auslöst. (14)Mason A, Nair S. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: 45-51 Als Ursache wiederum für die Invasion infektiöser Auslöser (Bakterien, Viren) kommt nach neuer Anschauung eine erhöhte Permeabilität der Darmschleimhaut in Frage. (15)J Autoimmun 2013;46:97-111

Umbrella-Hypothese: Die Schädigung der Gallengangzellen (Cholangiozyten) führt nach der “Umbrella-Hypothese” zu einer Verminderung der normalerweise starken Bikarbonatsekretion. Das Bikarbonat wird benötigt, um den pH der Galle über 7,4 zu halten, der wiederum nötig ist, um die Gallensäuren in den Gallenkapillaren und Gallengängen möglichst vollständig dissoziiert zu halten. Denn im saureren Milieu (ihr pKa liegt bei/unter 4) lägen sie in einem gewissen Prozentsatz undissoziiert vor und könnten in dieser Form in die Zellen eindringen und schädigen. Und genau dies wird als ein wichtiger Mechanismus, der die Schädigung der Gallengangszellen zusätzlich fördert, angesehen. Es kommt zur Gallensäure-induzierten Apoptose. Und die Gallengangsneubildungen kommen gegen den so beschleunigten Untergang nicht an. Wegen dieses Schädigungsmechanismus, der sich auf den anfänglichen autoimmunen Mechanismus aufpfropft wird angenommen, dass eine rein immunsuppressive Therapie bei der PBC nicht ausreicht (16)Curr Hepatology Rep 2017;16:119-123.

Sekretionsstörung von Phospholipiden: Neuerdings wird eine Sekretionsstörung von Phospholipiden (durch MDR3) in die Primärgalle als Ursache verschiedener cholestatischer Syndrome diskutiert. Dies könnte laut Tierversuchen Auswirkungen auf die Cholangiozyten haben und mögliche Ursache von Cholangiopathien (PBC und PSC) sein. (17)Semin Liver Dis. 2007 Feb;27(1):77-98

Bedeutung der Gallengangszellen: Die Cholangiozyten selbst scheinen eine bedeutende Rolle bei Leberregeneration und Fibrosebildung zu spielen und eine Reihe von proentzündlichen Zytokinen und parakrinen Mediatoren zu bilden. Ihre Funktion und Bedeutung bei cholestatischen Erkrankungen wie der PBC und PSC wird intensiv erforscht. (18)J Clin Gastroenterol. 2005 Apr;39(4 Suppl 2):S90-S102

Immunpathogenese der PBC

Die E2-Untereinheiten des Pyruvatdehydrogenasekomplexes (PDH-E2) und zwei verwandte Dehydrogenasen der inneren Mitochondrienmembran sind Autoantigene der antimitochondrialen Antikörper (AMA, Subtyb M2). Bei der PBC (nur bei ihr!) findet sich ein strukturverwandtes Molekül (Oligopeptid mit Sequenzhomologien) auf der Oberfläche von Cholangiozyten (Kreuzreaktivität mit AMA); es wird nach Lebertransplantation erneut exprimiert. Es spielt wahrscheinlich in der Entstehung (Pathogenese) der PBC eine zentrale Rolle. (19)Semin Liver Dis. 2005 Aug;25(3):337-46

Für eine Immunpathogenese sprechen auch

  • das Mäusemodell: nach Impfung mit PDH entwickelt sich eine PBC, (20)Liver 2000; 20: 351-6
  • der Befund von AMA-IgA in der Galle von PBC-Patienten ()Hepatology 2000; 32: 910-5)) und
  • die Assoziation mit anderen Autoimmunkrankheiten (z. B. Autoimmunhepatitis (PBC-AIH-Overlap-Syndrom), rheumatoide Arthritis, Sjögren Syndrom.

Entzündliche Infiltrate im Bereich der Portalfelder bewirken über einen autoimmunologischen Angriff der T-Lymphozyten eine fortschreitende Destruktion der kleinen Gallengänge; reaktiv kommt es zu neuen Gallengangsproliferationen, die später für die Drainage jedoch nicht mehr ausreichen, so dass eine Cholestase eintritt. Durch Fibrosierungsprozesse entwickelt sich allmählich eine Leberzirrhose mit portaler Hypertension.

Hormonelle Einflüsse spielen eine Rolle, da ganz überwiegend Frauen betroffen sind. Es werden Östrogenrezeptoren auf biliären Epithelzellen von PBC-Patienten gefunden. (21)Hepatology 1993; 18: 1108-1114

TNF-alpha und TGF-beta finden sich entsprechend der Krankheitsaktivität erhöht. (22)Marker: J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17: 196-202 Zur Entwicklung der PBC kann beitragen, dass TNF-alpha und Interferon-gamma die epitheliale Barriere-Funktion der Cholangiozyten vermindern. (23)Liver Int. 2003; 23: 3-11

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Klinik

Anamnese

Ausschluss häufiger Leberkrankheiten (keine Leberschädigung durch Alkohol, Drogen, Medikamente, Chemikalien, giftige Pilze, kein Verdacht auf Hepatitisinfektion, keine sonstigen Leberkrankheiten bekannt)

Die primär biliäre Zirrhose ist mit einer ausgeprägten Abgeschlagenheit und Lustlosigkeit verbunden, die auch schon vor dem Zirrhosestadium auftreten. Sie sollten in der Anamnese erfragt werden.

Wenn eine PBC ins Blickfeld gerät, sind auch andere Autoimmunkrankheiten bei der Anamnese zu berücksichtigen, wie die rheumatoide Arthritis, dem Sjögren Syndrom und die systemische Sklerose, bei der in immerhin etwa 15 % eine PBC assoziiert ist. (24)J Scleroderma Relat Disord. 2019 Jun;4(2):111-117. DOI: 10.1177/2397198318802763 Auch sollte nach der Belastbarkeit, der Lungenfunktion und bei Frauen nach einer Brustkrebsbelastung in der Familie und bisheriger Vorsorge gefragt werden.

Symptome und Befunde

Folgende Symptome und klinische Befunde können bei der PBC gefunden werden:

Diagnostik

Auf die Diagnose PBC stößt man, wenn folgende Konstellation vorliegt: Frau mittleren Alters, Abgeschlagenheit ungeklärter Genese, Juckreiz, ggf. Gelenkbeschwerden, Xanthelasmen, ggf. Sklerenikterus.

Die Diagnose erhärtet sich, wenn unter den Laborwerten die Cholestaseenzyme ungewöhnlich erhöht sind (relativ stärkerer Anstieg als die Transaminasen). Bei dieser Konstellation sollten die AMA bestimmt werden.

Zur Stadieneinteilung und aus prognostischen Gründen ist vielfach eine histologische Untersuchung des Lebergewebes (Leberpunktion) erforderlich.

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Laborbefunde

Typische Veränderungen im Standardlabor: Bei der PBC sind die Cholestaseenzyme (gamma-Glutamyltranspeptidase (Gamma-GT), Alkalische Phosphatase) deutlich erhöht, während die Transaminasen nur gering oder nicht erhöht sind.

Besondere PBC-typische Befunde

Vitamin-A-Mangel: Ein fast immer vorliegender Vitamin-A-Mangel sollte durch eine entsprechende Laboruntersuchung bestimmt werden. Sein Ausgleich hat wahrscheinlich einen günstigen Einfluss auf die Progredienz der Fibrosierung (Zirrhosebildung).

Vitamin-D-Mangel: Eine Osteoporose bzw. Osteopenie kommt häufig vor und führt zu einer erhöhten Frakturgefahr. Der zugrunde liegende Vitamin-D-Mangel sollte daher ausgeglichen werden.

Weitere Autoimmunphänomene

ANA, ASMA: Oft finden sich bei der PBC auch Charakteristika einer Autoimmunhepatitis (PBC-AIH-Overlap-Syndrom, s. u.), so dass auch ANA (Antinukleäre Faktoren) und ASMA (Antikörper gegen glatte Muskulatur) bestimmt werden sollten. In der Immunfluoreszenz zeigen die ANA einen gesprenkeltes Muster im Kern der Leberzellen.

Anti-gp210, Anti-Sp100: Unter den antinukleären Antikörpern (ANA) bei einer PBC-Subgruppe werden Anti-gp210 und Anti-Sp100 als krankheitsspezifisch angesehen. Der Nachweis der für eine PBC hochspezifischen Anti-Sp100-Antikörper bei AMA-negativen Patienten mit einer cholestatischen Leberkrankheit erhöht die Wahrscheinlichkeit einer PBC wesentlich. Antikörper gegen Gp140 (Anti-Gp140) sind ebenso PBC-spezifisch wie Anti-Gp100. (25)Am J Gastroenterol. 2010 Jan;105(1):125-31 Die Spezifität von Anti-Gp100 ist nicht 100prozentig; in einer Selektion von Patienten mit gesprenkeltem ANA-Muster wurde bei den meisten (100 von 110) Anti-Gp100 nachgewiesen. Davon waren zwar die meisten PBC-Diagnosen; es waren jedoch auch einige Patienten mit Lupus erythematodes und andere Kollagenkrankheiten vertreten. (26)Scand J Gastroenterol. 2003 Sep;38(9):996-9

Anti-gp210 sagt einen schlechteren Verlauf mit progredienter (fortschreitender) Cholestase voraus. (27)Am J Gastroenterol. 2003 Feb;98(2):431-7 Nach einer Lebertransplantation bleibt der positive Antikörperstatus meist erhalten; er soll die aktuelle Krankheitsaktivität im Transplantat nicht widerspiegeln. (28)J Hepatol. 1998 May;28(5):824-8

→ Weiteres siehe unter Antikörper bei autoimmunen Leberkrankheiten

AMA-negative PBC

Die AMA-negative PBC (auch als Autoimmuncholangitis, AIC bezeichnet) ist anamnestisch, klinisch, laborchemisch und histologisch identisch mit der PBC. Es fehlen jedoch die AMA, dafür finden sich in einigen Fällen andere Autoimmunphänomene wie ANA und ASMA. Es gibt Hinweise darauf, dass die AMA-negative PBC eine Variante der PBC und kein eigenständiges Krankheitsbild ist. (29)Liver Int. 2008 Feb;28(2):233-9 Bei AMA-negativer PBC finden sich gehäuft Anti-gp210, Anti-sp100 und Anti-Lamin B-Rezeptor.

PCB-AIH-Overlap-Syndrom

Wenn eine PBC (AMA positiv und/oder typische histologische Veränderungen) und zusätzlich eine Autoimmunhepatitis (ANA positiv, höhere Transaminasen) diagnostiziert werden, dann liegt ein PBC-AIH-Overlap-Syndrom vor. Es kann als PBC mit sekundärer AIH oder als “PBC, hepatitischer Verlauf” aufgefasst werden. Beim Overlap-Syndrom finden sich in 80% AMA, 70% ANA, 85% HLA-B8 u/o DR3 u/o DR4. Therapie: UDCA + Immunsuppression (Prednisolon + Azathioprin). (30)Lohse et al. Hepatology 1999; 29: 1078-1084

Histologie

Die Leberhistologie gibt Auskunft über das Stadium und die entzündliche Aktivität der PBC. Voraussetzung ist die Gewinnung einer Lebergewebsprobe durch Punktion. Im Zirrhosestadium wird die Leberbiopsie oft laparoskopisch (per Bauchspiegelung) durchgeführt, sonst als sonographisch gesteuerte Punktion. Ein negatives Ergebnis schließt eine PBC wegen eines hohen “sampling errors” nicht völlig aus. Sind charakteristische histologische Veränderungen nachweisbar, so sichern sie die Diagnose. Es finden sich Untergänge von kleinen und kleinsten Gallengängen im Lebergewebe mit narbigen Umbauvorgängen in den Portalfeldern und reaktiv neue Gallengangsproliferationen. Wenn mehr Gallengänge untergehen als neu gebildet werden, kommt eine nicht reversible Cholestase mit Ikterus zustande, so dass ab diesem Stadium eine Lebertransplantation zunehmend in Frage kommt.

Histologische Stadieneinteilung

  • Stadium 1
    entzündliche Infiltrate im Bereich der Portalfelder, destruierte Gallengänge gleichmäßig oder herdförmig über die Leber verteilt,
  • Stadium 3
    ausgeprägte Fibrose ohne Regeneratknoten, Zeichen der Cholestase,

Differentialdiagnosen

Wichtige Differenzialdiagnosen der PBC sind chronische Gallenwegsentzündungen anderer Ursache, insbesondere

sowie im Zirrhosestadium alle Leberzirrhosen anderer Genese. Zu den Charakteristika und diagnostischen Kriterien der Differenzialdiagnosen siehe jeweils dort.

Begleiterkrankungen und Komplikationen

Zu den Komplikationen einer PBC gehören

  • Steatorrhö (Fettstühle),
  • Gallensteine,
  • Osteopenie (Knochenabbau) oft mit starken Knochen- und Gelenkbeschwerden,
  • Mammakarzinom (statistisch erhöhte Assoziation),
  • Fettstoffwechselstörung (Hypercholesterinämie) und ihre Komplikationen (Arteriosklerose). (31)Gut. 2002 Aug;51(2):265-9. DOI: 10.1136/gut.51.2.265. Bei einer asymptomatischen frühen PBC ist das kardiovaskuläre Risiko noch nicht erhöht. (32)World J Hepatol. 2011 Apr 27;3(4):93-8

Knochenabbau, Osteoporose

Ein Knochenabbau (Knochenverdünnung: Osteopenie) ist eine häufige Spätfolge der PBC.

Inzidenz: Ein Knochenabbau findet sich etwa 4x häufiger als im Kontrollkollektiv; er ist besonders ausgeprägt nach Transplantation. Etwa 25% der PBC-Patienten haben eine Osteoporose.

Prädiktive Faktoren: VDR-Genotyp, weibliches Geschlecht, Postmenopause (p 0.,012), Körpergewicht (p 0.003). (33)Gastroenterology 2000; 118: 145-51 Dauer und Schweregrad der Cholestase spielen eine große Rolle, genetische Veränderungen des Vit-D-Rezeptors oder von Kollagen-Typ1-alpha-1 eher eine untergeordnete. (34)Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005; 17: 311-5

Prophylaxe und Therapie: Kalzium-Aufnahme (2×1,5g) + Vitamin D oder Vitamin-D-Analoge (z. B. 1×1000 I.E. Colecalciferol), Etidronat (400 mg/d über 14d alle 3 Monate)  (35)Gastroenterology 1997; 113: 219-24

→ Osteoporose.

PBC und Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft wird von Patientinnen mit einer PBC gut toleriert. (36)BJOG. 2020 Jun;127(7):876-884. DOI: 10.1111/1471-0528.16119

  • Schwangerschaften werden mit zunehmendem Stadium seltener. Schwangerschaften bei Leberzirrhose sind selten und nicht ungefährlich: Blutungen aus Ösophagusvarizen bis 50%, Leberdekompensation bis 25%, Frühgeburt bis 67%, Nachblutungen nach der Geburt bis 45%. (37)United European Gastroenterol J. 2021 Feb;9(1):110-119. DOI: 10.1177/2050640620977034
  • Eine Schwangerschaft hat meist keinen negativen Einfluss auf den Verlauf der PBC, aber nach der Geburt kann eine Verschlechterung eintreten. (38)Autoimmun Rev. 2014 Sep;13(9):931-5. doi: 10.1016/j.autrev.2014.05.008.
  • UDCA ist laut Erfahrungen mit Schwangerschaftscholestase sicher. (39)Lancet. 2019 Sep 7;394(10201):849-860. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31270-X (40)Autoimmun Rev. 2014 Sep;13(9):931-5. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31270-X.
  • Lebertransplantation (LTX): Schwangerschaft nach LTX ist möglich. Risiko der Schwangerschaftshypertonie unter Cyclosporin (ca 40% vs. 5%). Keine/kaum vermehrte Transplantatabstoßung.

Therapie und Prognose

Eine Heilung ist nicht erreichbar. Es werden eine Reihe von Therapie-Ansätzen verfolgt.

→ Zur Therapie siehe hier
→ Zur Prognose siehe hier

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Verweise

Literatur[+]