Darmkrankheiten / Therapie

Therapie des Morbus Crohn

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Die Therapie des Morbus Crohn richtet sich nach Stadium, Komplikationen und Ausbreitung der Erkrankung. Ziele sind eine wirksame Symptomkontrolle, eine anhaltende Unterdrückung der Entzündung möglichst bis zur Inaktivität sowie die Vorbeugung schwerwiegender Komplikationen. Wirksame Medikamente sind Mesalazin, Kortikosteroide, Immunmodulatoren und Biologika. Insbesondere Antikörper gegen TNF-alpha haben einen großen Fortschritt für die Behandlung schwerer Verläufe gebracht. Weitere Erfolg versprechende Therapieprinzipien sind in Entwicklung. (1)Front Pharmacol. 2019 Jun 18;10:671. doi: 10.3389/fphar.2019.00671. PMID: 31316377; PMCID: … Continue reading

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 Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die Therapie des Morbus Crohn muss je nach Stadium, Ausprägung, Komplikationen und dem Ansprechen auf die Maßnahmen individuell festgelegt werden. Hauptziele sind Symptomfreiheit und Beherrschung der Komplikationen. Eine Heilung gibt es nicht.

Diät: In jedem Fall ist es ratsam, im akuten Schub eine Elementardiät und in der Remission eine halbelementare, ballaststoffreiche vegetarische oder “semivegetarische” Kost einzunehmen; die Aufrechterhaltung einer Remission gelingt mit ihr deutlich besser als mit “omnivorer” Kost.

Rauchen: Nicht Rauchen! Rauchen verschlimmert und hemmt die Heilung.

Medikamente: Die medikamentöse Behandlung des Morbus Crohn ist im Umbruch. Immer mehr Studienergebnisse weisen darauf hin, dass bei mittelschwerem und schwerem Verlauf gleich zu Beginn eine lang dauernde Therapie mit Antikörpern (Biologika) gegen den Entzündungsvermittler TNF-alpha zu einer Verbesserung der Symptome sowie der Heilungschancen der Darmschleimhaut und zu einer – allerdings fraglich gewordenen – Reduktion von operationspflichtigen Komplikationen führt. Nachteil ist ein etwas erhöhtes Risiko für Infektionen und die Reaktivierung einer Tuberkulose.

Eine neue Therapieoption ist Ustekinumab, ein Antikörper gegen Interleukine, der bei auch Versagen der Behandlung mit TNF-alpha-Hemmern wirksam sein kann. Weitere Medikamente für die Behandlung des Morbus Crohn, die in Sonderfällen Anwendung finden, werden unten beschrieben.

Die „klassische“ Behandlung mit Kortison-Präparaten und Azathioprin nimmt an Bedeutung ab, bleibt aber für Patienten, bei denen die modernen Biologika nicht wirken oder bei denen sie inakzeptable Nebenwirkungen hervorrufen, trotz der Kortison-Nebenwirkungen immer noch eine optimale Wahl.

Operation: Eine Operation kommt in Betracht, wenn eine nicht tolerable Symptomatik, z. B. ein Darmverschluss (Ileus), eine dringliche Lösung fordert oder nicht auf Medikamente anspricht.

Begleitende Behandlung: Antibiotika können bei schwerem Verlauf helfen, eine Remission herbeizuführen. Spasmolytika

Eine allgemeinverständliche Darstellung des Morbus Crohn finden Sie hier.

Therapieziele

Die Therapie des Morbus Crohn hat folgende Hauptziele:

  • Schmerzen beseitigen
  • Mangelzustände beheben
  • Floridität bis zur Remission zurückdrängen
  • Fisteln verschließen
  • Rezidive verhindern

Die Therapiestrategie “Hit hard and early” besagt, dass die Therapie eines aktiven Morbus Crohn frühzeitig mit effektiver Dosierung der in Frage kommenden Medikamente stattfinden sollte. Dies führt mit größerer Wahrscheinlichkeit zur Vermeidung von Komplikationen und Spätschäden als eine in der Dosis sich herantastende Medikation (Step-up-Strategie). Heute werden frühzeitig Immunsuppressiva und ggf. auch TNF-alpha-Blocker (s. u.) eingesetzt.

Da eine Anti-TNF-alpha-Therapie eine hohe Erfolgsquote aufweist und vielfach zur Normalisierung der Mukosa („mukosale Heilung“) führt, wird diskutiert, diese “Biologika” bei neu diagnostiziertem Morbus Crohn mit mittlerer oder schwerer Ausprägung gleich zu Beginn einzusetzen. (2)Liver Dis. 2012 Mar;21(1):67-73

Konventionelle Therapie des Morbus Crohn

Die traditionelle Therapie des Morbus Crohn folgt einer „Step-up“-Strategie, die – je nach Schweregrad – eine progressive Steigerung der Therapieintensität vorsieht. Zuerst werden weniger toxische, dafür aber auch weniger wirksame Medikamente angewandt. Bei höherem Schweregrad oder bei Nichtansprechen folgen wirksamere, aber dafür auch toxischere Medikamente – bis eine klinische Remission erreicht ist.

“Klassische“ medikamentöse Therapie

Zum Spektrum der beim aktiven Morbus Crohn einsetzbaren „klassischen“ Medikamente gehören 5-ASA (Mesalazin, Mesalamine), Kortikosteroide (systemisch oder topisch) und Azathioprin. (3)World J Gastroenterol. 2006 Aug 14;12(30):4794-806 Zur Remissionserhaltung spielen Azathioprin und 6-Mercaptopurin die größte Rolle. (4)Aliment Pharmacol Ther. 2004 Oct;20 Suppl 4:102-5

Medikamentöse Therapie des floriden Schubs

Die Therapie des Morbus Crohn ist im akuten Schub früher meist durch Glukokortikoide plus Azathioprin oder Methotrexat zur Kortikoideinsparung erfolgt. Heute werden Biologika eingesetzt.

Glukokortikoide

In etwa 70% kann durch eine Stoßtherapie mit Prednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid) eine Remission (Rückbildung der Entzündung) erreicht werden. Ein gängiges Therapieschema lautet (Dosierungen nicht ungeprüft übernehmen!): Beginn mit 60 mg Prednisolon, wöchentlich Rückgang der täglichen Dosis um 10 mg bis 30 mg erreicht sind, dann wöchentlicher Rückgang um 5 mg bis 5 mg erreicht sind, dann 2,5 mg für 1 Woche und abschließend 2,5 und 0 mg im Wechsel für 1 Woche (damit die körpereigene Kortisonproduktion wieder in Gang kommen kann). Magenschutz (z. B. mit PPI) bis eine Dosis von 10-15 mg erreicht ist.

Kortikoidnebenwirkungen sind dabei besonders zu beachten. Das gilt besonders für: Appetitzunahme, Gewichtszunahme, Cushing, Schlaflosigkeit, Psychose (bis hin zu Selbstmordgefährdung), Diabetes mellitus, Sehstörungen (wegen kortikoidinduzierter Katarakt oder Glaukom), Wasser- und Elektrolytverschiebung, Blutbildveränderungen, Pankreatitis, Ulkuskrankheit, Mundsoor).

Glukokortikoide können den gesamten Krankheitsverlauf nicht aufhalten und einen Relaps nicht verhindern. (5)Aliment Pharmacol Ther. 2007 Jan 1;25(1):3-12 Daher sollten steroidsparende Maßnahmen erwogen und eingesetzt werden (z. B. Kombination mit Azathioprin, s. u.).

Budesonid ist ein Kortikosteroid, das rasch von der Leber aus dem Blut aufgenommen und entfernt wird (d. h. eine hohe first-pass-Clearance in der Leber aufweist) und daher kaum systemische Nebenwirkungen aufweist (Dosierung 9 mg/d). Budesonid ist beim aktiven M. Crohn mit Befall des Ileums bzw. Colon ascendens wirksamer als 5-ASA (6)Thomsen O.O. et al. N. Eng. J. Med. 1998; 339: 370-374 und etwa gleich wirksam wie 40 mg Prednisolon (7)Bar-Meir S. Gastroenterology 1998; 115: 835-840 (nach 8 Wochen 60% Remission). Häufige Dosierungsempfehlung: 8 Wochen 9 mg, dann 2 Wochen 6 mg, dann 3 mg bis zur 12. Woche. Remissionserhaltung: nicht mit Budesonid möglich. Kortikoide sind offenbar nur zur Behandlung des akuten Schubs und nicht zur Remissionsprophylaxe sinnvoll. Budesonid wirkt in der Dosierung von 6 mg/d offenbar nicht als postoperative Rezidivprophylaxe nach Ileocoecalresektion wegen Stenose.

5-Aminosalicylsäure

Mesalazin (5-ASA) ist der wirksame und gut verträgliche Bestandteil des früher verwendeten Salazosulfapyridins (welches toxische Nebenwirkungen entfaltet und deshalb kaum noch verwendet wird). Eine Remission wird in bis zu 50% der Fälle erreicht. Meist wird Mesalazin mit Kortikosteroiden kombiniert. Dosierung bis zu 4 x 2 Tbl. zu 500 mg/d. Wirkmechanismus: Mesalazin führt vermutlich zu einer Verminderung der lokalen Bildung von Leukotrien-B4 (ein Entzündungsmediator). Es gibt unterschiedliche Mesalazin-Präparate: pH-abhängig freigesetzte Mesalazin-Präparate, die erst im terminalen Ileum wirksam werden, sind zur Remissionserhaltung günstiger als mikroverkapselte Präparate, die schon im oberen Dünndarm freigesetzt werden. Eine Mesalazin-Medikation zusätzlich zu einer Immunsuppression mit Prednisolon + Azathioprin bringt möglicherweise keinen weiteren Vorteil (unzureichende Datenlage).

Eine Wirkung von 5-ASA bei der Aufrechterhaltung einer Remission wurde angezweifelt. Bei der Vorbeugung eines Relapses nach Darmoperation wegen Morbus Crohn scheint Mesalazin aber effektiv zu sein. (8)Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD006873

Antibiotika

Die Pathogenese des Morbus Crohn beinhaltet eine überschießend entzündliche Reaktion der Darmwand auf eine veränderte Bakterienflora (siehe hier). Daher wird eine Behandlung mit Antibiotika als sinnvolle Option angesehen. Eine Metaanalyse bestätigt ihren positiven Effekt. (9)Exp Ther Med. 2012 Dec;4(6):1051-1056 Bei leichtem bis mäßigem Schub des Morbus Crohn wirkt Ciprofloxazin (2 x 500 mg/d) ebenso gut wie 4 x 1 g Mesalazin pro Tag. (10)Colombel J.-F. et al. Am. J. Gastroenterol. 1999; 94: 674-678

Azathioprin

Azathioprin supprimiert die Immunreaktionen des Körpers und hilft, Kortikoide einzusparen. Im Körper entsteht als aktiver Metabolit 6-Mercaptopurin. Es wird in schwer therapierbaren Fällen mit Kortikoiden zusammen eingesetzt (Dosis 100 mg/d). Während die Kortikoide in ihrer Dosis reduziert werden können, bleibt die Azathioprin-Dosis bestehen. Die Wirkung tritt in der Regel erst nach 6-8 Wochen ein. Azathioprin scheint einen günstigen Effekt für die Remissionserhaltung zu spielen. Nebenwirkungen sind Leukopenie, toxische Leberschädigung, Infektneigung, Pankreatitis. Mehr zu Azathioprin.

6-Thioguanin

Azathioprin und 6-Mercaptopurin werden zu Thioguanin-Nukleotiden metabolisiert. 6-Thioguanin (bekannt aus der Leukämie-Therapie) ist offenbar auch wirksam in der Therapie des aktiven Morbus Crohn. (11)Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 63-67

Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Alopezie, Pankreatitis, Phototoxizität, hepatische Nebenwirkungen. Weitere Erfahrungen sollten abgewartet werden.

Methotrexat (MTX)

Methotrexat scheint im floriden Schub günstig zu wirken und spart Kortikoide ein. Bei einer Langzeittherapie müssen Nebenwirkungen, wie Blutbildveränderungen, Lungenfibrose und Leberschaden bedacht werden. Eine Arbeit empfiehlt MTX (parenteral) zur Behandlung des Azathioprin-refraktären Crohn. Es erlaubte bei 85% der Patienten nach 6 Monaten eine Reduktion der Steroid-Dosis und bei 60% eine Beendigung. Die Remissionserhaltung bleibt aber ein Problem. (12)Vandeputte et al. IBD 1999; 5: 11-15

In einer Studie aus Chicago konnte mit MTX eine Verbesserung in 63% nach durchschnittlich 9 Wochen und eine Remission in 37% nach durchschnittlich 22 Wochen erzielt werden und hielt im Mittel 59 Wochen an; am besten wirkte MTX bei parenteraler Applikation; die Wirkung war bei gleichzeitiger Kortikoid- und Antibiotikatherapie höher; Nebeneffekte traten in 46% auf und führten in 18% zum Abbruch der Behandlung. (13)Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 35-44

Inzwischen gilt niedrig dosiertes Methotrexat als eine wirksame Behandlung von Glukokortikoid-abhängigen Patienten mit chronisch aktivem Morbus Crohn, die Thiopurin nicht vertragen. (14)Am. J Gastroenterol 2003; 98: 530-537 Nach der Cochrane Data Base kann bisher nur eine einmal wöchentliche Dosis von 25 mg i.m. als gesicherte wirksame Dosis empfohlen werden. (15)Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD003459

Weitere Medikamente

Cyclosporin

Cyclosporin kann bei therapierefraktärem Verlauf eingesetzt werden; geringere Dosen (5 mg/kg/d) sind allerdings kaum wirksam und höhere bergen die Gefahr von Nephrotoxizität. (16)Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD000297

→ Cyclosporin

Tacrolimus (FK 506)

Tacrolimus ist möglicherweise dem Cyclosporin überlegen. In einer Studie wird vom Einfluss auf die Colitis ulcerosa und auf den M. Crohn berichtet: Tacrolimus i. v. für 1 Woche, anschließend 6 Monate oral weiter, gleichzeitig Fortführung von Prednisolon (in krankheitsadaptierter Dosis), Azathioprin und Mesalazin. Bei einem Crohn-Patienten schloss sich darunter eine Fistel. (17)Fellermann K. et al. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93: 1860-1866 Eine Langzeitstudie besagt, dass Tacrolimus (meist zusätzlich zu Azathioprin und Prednisolon gegeben) bei therapierefraktärem Verlauf des Morbus Crohn sicher und wirksam ist (18)Am J Gastroenterol. 2006 May;101(5):1048-56; das gilt laut einer Studie auch für Kinder. (19)J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007 Sep;45(3):306-11

→ Tacrolimus

Therapie mit Biologika

Biologika haben neue Aspekte in die Therapiestrategie des Morbus Crohn gebracht. Große Studien haben gezeigt, dass sie selbst bei Versagen der klassischen Therapie sehr gut wirken und zu einer Normalisierung der Schleimhäute führen kann. Allerdings wirken die TNF-Inhibitoren in 20-40% der Fälle nicht, und bei 23-46% lässt ihre Wirkung im Laufe der Zeit nach. Zudem sind in 5% der Fälle nebenwirkungen, insbesonder die Induktion einer Psoriasis und lupusähnliche Symptome zu gewärtigen. (20)Digestion. 2020;101 Suppl 1:43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

Anti-Tumornekrosefaktor-alpha (Anti-TNF-alpha)

In der Morbus Crohn Therapie bei mittelschwerem und schwerem Verlauf kommen vor allem Infliximab und Adalimumab zum Einsatz. Heute wird oft ein Therapieversuch mit Kortikosteroiden übersprungen und gleich ein TNF-alpha-Hemmer eingesetzt. Allerdings spricht etwa 1/3 der Patienten nicht auf sie an.

Infliximab: Infliximab ist ein Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha). Dieses Medikament hat seit etwa 1997 zu einer Veränderung der Therapiestrategie beim mittelschwer und schwer verlaufenden Morbus Crohn geführt. Inzwischen liegen Erfahrungen mit Infliximab (erster Antikörper, Anwendung als Infusion) (21)N Engl J Med 1999; 340: 1398-1405, Adalimumab (22)Gut 2007; 56: 1232-1239 und dem PEGylierten Certocilomab (23)N Engl J Med 2007; 357: 228-238 vor.

→ Infliximab

Adalimumab: Adalimumab ist ebenfalls ein TNF-alpha-Antikörper, jedoch humaner Herkunft und monoklonal. Er ist als Humira im Handel. Zum Einsatz kommt er meist, wenn die herkömmliche Therapie ausgeschöpft ist, die Erkrankung mittelschwer bis schwer verläuft und Infliximab nicht toleriert wird. (24)Ann Intern Med 2007; 146: 829-838

→ Adalimumab

Certolizumab pegol (Cimzia®) ist ein pegyliertes Fab-Fragment, das TNF-alpha bindet (TNF-alpha-Blocker). Erste Untersuchungen bei mittelschwerer oder schwerer Exacerbation des Crohn ergab eine nur mäßige Verbesserung des Ansprechens und keine Verbesserung der Remissionsrate. (25)N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):228-38 Bei Patienten mit einer Crohn-Laufzeit von <1 Jahr wurde ein anhaltender Therapieerfolg in 89,5% erzielt, bei solchen, deren Laufzeit über 1 Jahr betrug, nur von 57,3%. Wenn Certolizumab zur Verbeugung eines erneuten Aufflammens eingesetzt werden soll (Aufrechterhaltung einer klinischen Remission), wäre daher früh anzufangen. Es wird gut vertragen. (26)Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1574-82. DOI: 10.1038/ajg.2010.78

Weitere Biologika

Wenn die Therapie mit Anti-TNF-alpha zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie einer induzierten Psoriasis, führt, kommen weitere Biologika in Frage. In welcher Abfolge die verschiedenen Therapieprinzipien eingesetzt werden können, zeigt ein komplexe Therapiealgorithmus siehe hier: (27)Digestion. 2020;101 Suppl 1:43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251..

Vedolizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen einen Integrin-Bestandteil (α4β7-Integrin), welches im Falle eines Therapieversagens der klassischen Therapie und der Anti-TNF-α-Therapie zum Einsatz kommen kann. Es verhindert, dass zirkulierende Immunzellen sich im Entzündungsgebiet des Morbus Crohn niederlassen, indem es mit den Adhäsionsmolekülen der Mukosa wechselwirkt. Dieser Mechanismus erklärt, dass dieses Medikament erher zur Vorbeugung als zur Akuttherapie geeignet ist. (28)N Engl J Med. 2013 Aug;369(8):711–21. (29)Inflamm Bowel Dis. 2015 Dec;21(12):2879–85. (30)Digestion. 2020;101 Suppl 1:43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

→ Vedolizumab

Ustekinumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen entzündungsfördernde Interleukine (p40 Untereinheit von IL-12 und IL-23) und zielt auf eine Schwächung einer T-Helferzellaktivierung. Es kommt zum Einsatz im Falle eines Therapieversagens der klassischen Therapie und der Anti-TNF-α-Therapie. Es kann jedoch auch als Erstlinientherapie verwendet werden. (31)Digestion. 2020;101 Suppl 1:43-57. doi: 10.1159/000506364. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32172251.

→ Ustekinumab

Ansprechraten der Biologika

Die anfangs veröffentlichten Ansprechraten von über 70% (unter gleichzeitiger Therapie mit Azathioprin) und ein über 50 prozentiger Erfolg bei der Behandlung enterokutaner Fisteln mit Infliximab wurde in der Folgezeit differenziert.

Eine Crohn-Laufzeit von weniger als 2 Jahren erhöhte die nach 26 und 56 Wochen erreichte Remissionsrate mit subkutanem PEG-Certozilomab um 20% gegenüber einer Laufzeit von über 5 Jahren (CHARM-Studie). (32)Am J Gastroenterol 2010; 105: 1574-1582 In einer anderen Studie wurde nachgewiesen, dass eine Langzeittherapie mit Infliximab zu einer höheren Remissionsrate und besser anhaltenden Mukosaheilung (Kontrolle nach 2 Jahren: annähernd 70%) führte, als wie sie von einer Step-up-Strategie bekannt ist. (33)Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1295-1301

Auch eine Studie mit Adalimumab zeigt anhand von endoskopischen Kontrollen, bei denen eine Mukosaheilung als Erfolgskriterium genommen wurde, dass der Antikörper gegen TNF-alpha sowohl zur Induktion einer Remission als auch zu einer Dauertherapie geeignet ist. Allerdings wurden bei den 135 Studienteilnehmern 5 schwere und 3 opportunistische Infektionen festgestellt. (34)Gastroenterology. 2012 May;142(5):1102-1111

Wenn bei Versagen oder Unverträglichkeit von Infliximab auch ein zweiter TNF-alpha-Antiörper versagt, soll ein dritter (Adalimumab oder Certolizumab) in etwa der Hälfte der Fälle längerfristig Erfolg versprechen. (35)Aliment Pharmacol Ther 2010; 31; 92-101 In diesen Fällen scheint laut ersten Studien auch Ustekinumab dafür in Betracht zu kommen.

Die Diskussion, welche Patienten relativ gefahrlos und mit guter Erfolgsaussicht gleich zu Beginn eines neu entdeckten Morbus Crohn statt mit einer Step-up-Strategie am besten gleich mit TNF-alpha-Blockern behandelt werden können, hält an.

Biologika bei extraintestinalen Manifestationen

Mit TNF-alpha-Hemmern wie Infliximab oder Adalimumab werden extraintestinale Manifestationen (z. B. Pyoderma gangraenosum, Stomatitis aphthosa, Arthralgien bei Gelenkbeteiligungen, Rückenbeschwerden bei Sacroileitis) wirksam behandelt. (36)Rheumatol Int. 2005 Aug;25(6):406-10

Infliximab gilt als wirkungsvolle Therapieoption bei aktivem therapierefraktärem M. Crohn. Auch kann Infliximab zu Behandlung extraintestinaler Manifestationen eingesetzt werden (37)Scand J Rheumatol. 2005 Sep-Oct;34(5):387-91. doi: 10.1080/03009740510026698., so auch einer mit dem Crohn assoziierten Amyloidose (38)Gut. 2006 Nov;55(11):1666-7, von Crohn-Fisteln (39)Dis Colon Rectum. 2006 Dec;49(12):1837-41 oder der Crohn-assoziierten Arthritis. (40) J Clin Rheumatol. 2001 Apr;7(2):67-71

Kutane Nebenwirkungen: Anti-TNF-alpha-Medikamente können Nebenwirkungen an der Haut hervorrufen; zu ihnen gehören vor allem die Psoriasis und pustuläre Eruptionen. (41)Aliment Pharmacol Ther. 2009 May 1;29(9):921-7. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2009.03955.x

Nebenwirkungen und Risiken der Biologika

Akute Unverträglichkeitsreaktionen schon während der ersten Infusion betreffen Kopfschmerzen, Hypotonie, Tachykardie und anaphylaktische Reaktionen. Es können auch Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die besonders bei einem zweiten Therapieversuch auftreten.

Unter TNF-alpha-Blockern kann es zum Aufflammen einer Tuberkulose und von opportunistischen Infektionen kommen. Vor Therapiebeginn ist auf das Vorliegen einer solchen verborgenen Erkrankung zu achten.

Schmerztherapie

Treten beim Morbus Crohn Bauchschmerzen auf, ist an eine Stenose im Darm zu denken. Sie sind anfangs episodisch und abhängig von der Größe festerer Nahrungsbestandteile, die sich vor eine Darmverengung legen. Sie können teilweise durch Kortikoide (ggf. in Kombination mit Azathioprin o.ä.), die zu einer Erweiterung der Stenose führen, positiv beeinflusst werden. Bei anhaltenden Schmerzen wird eine operative Resektion des betreffenden Darmabschnitts notwendig. Spasmolytika können die Darmkrämpfe, die den aufgestauten Nahrungsbrei durch die Stenose zwingen sollen, mildern, sind aber nicht anhaltend wirksam.

Weitere Entwicklungen

Thalidomid

Thalidomid ist ein Hemmstoff des TNF-alpha. Einzelbeobachtungen bei stark blutendem Morbus Crohn (Start mit 440 bzw. 300 mg/d, dann weiter mit 200 mg/d) haben einen sehr guten Erfolg ergeben (cave: Teratogenität) (42)Gut. 2004 Apr;53(4):609-12. Thalidomid wurde auch zur Behandlung von Fisteln erfolgreich eingesetzt. (43)Aliment Pharmacol Ther. 2007 Mar 1;25(5):557-67 Nebenwirkungen (periphere Neuropathie, Sedierung) und die Teratogenität lassen diese Substanz z. Zt. insgesamt skeptisch betrachten.

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Natalizumab

Natalizumab  (Tysabri) ist ein rekombinanter Antikörper, der zu den “selective adhesion molecule (SAM) inhibitors” gehört und ist ein Integrin α4-Inhibitor. Er hemmt die Adhäsion von Leukozyten in den Darmgefäßen und verhindert damit auch ihre Migration an den Entzündungsort. Erste Erfahrungen zeigen positive Effekte bezüglich Ansprechen und Remissionsrate. Zu den schwerwiegenden Komplikation gehört die Entwicklung einer “progressiven multifokalen Leukencephalopatie (PML)” (44)JAMA Neurol. 2020 Jan 1;77(1):94-102. DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.2670. PMID: 31479149; PMCID: … Continue reading. Es sollte auf das JC-Virus (John Cunningham virus) getestet werden, um Patienten von einer eingreifenden Anti-alpha4-Integrin-Therapie ausschließen zu können. Eine solche Testung hat in Frankreich zu einem Rückgang dieser Komplikation geführt. (45)JAMA Neurol. 2020 Jan 1;77(1):94-102. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.2670. PMID: 31479149; PMCID: … Continue reading

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Vedolizumab

Ein Nachfolgepräparat von Natalizumab ist Vedolizumab. Es ist ein Darm-spezifischer selektiver α4β7-Integrinantagonist, der ebenfalls gegen Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) gerichtet ist, und von dem eine geringere Nebenwirkungsrate erwartet wird. (46)J Crohns Colitis. 2017 Apr 1;11(4):412-424. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw176. PMID: 27683798. In einer Studie wurde festgestellt, dass es im Vergleich mit Placebo bei Patienten mit einem Versagen einer Anti-TNF-alpha-Therapie (z. B. Infliximab, Adalimumab) nach 6 Wochen nicht wirksamer ist und erst in Woche 10 einen Vorteil zeigt. (47)Gastroenterology. 2014 Sep;147(3):618-627.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.05.008. Epub 2014 May … Continue reading Die Patienten, die ansprechen, zeigen auch nach 152 Wochen noch eine Wirkung. (48)J Crohns Colitis. 2017 Apr 1;11(4):412-424. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw176. PMID: 27683798. (49)Aliment Pharmacol Ther. 2021 Jan;53(2):265-272. doi: 10.1111/apt.16160. Epub 2020 Nov 18. PMID: … Continue reading

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Laquinimod

Laquinimod ist eine oral verfügbare Substanz, welches das Immunssystem der Peripherie als auch des Gehirns beeinflusst. Es unterdrückt entzündungsfördernde Prozesse auf einem nicht völlig verstandenen Weg. In einer Phase-II-Studie an Patienten mit geringer bis mittelschwerer Crohn-Aktivität zeigten sich bei einer Dosis von 0,5 mg/Tag eine Remissionsinduktion in 48% im Vergleich zu Placebo in 15,9%. Höhere Dosen waren weniger wirksam. Die Nebenwirkungsrate lag im Placebobereich [51]. Es wurde inzwischen eine injizierbare Applikationsform entwickelt, die im Tierversuch die experimentell gestörte Schutzbarriere des Darms praktisch vollständig reparierte. (50)Colloids Surf B Biointerfaces. 2020 Jan 1;185:110575. DOI: 10.1016/j.colsurfb.2019.110575. Epub … Continue reading

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Ustekinumab

Ustekinumab ist ein Hemmer der Interleukin-12/23-Wirkung und wirkt antientzündlich. Es handelt sich um einen monoklonalen humanisierten Antikörper. Er hat inzwischen einen festen Platz in der Behandlung der mittelschweren und schweren Psoriasis und Psoriasisarthritis, scheint sich aber ersten Studien zufolge auch als Reservemedikament im Fall eines Nichtansprechens bei mittelschwerem und schwerem Crohn-Verlaufs zu eignen. (51)N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1946-1960. DOI: 10.1056/NEJMoa1602773 In einigen Fällen verschlechtert Ustekinumab eine atopische Dermatitis (über Aktivierung des T-Helfer-2-Zell-vermittelten Signalwegs). (52)Cureus. 2022 Sep 28;14(9):e29718. DOI: 10.7759/cureus.29718

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Therapie mit Treg-Zellen

Tregs sind regulatorische T-Lymphozyten, die antientzündliche Mediatoren produzieren, wie IL-10, TGF-ß und IL-35; sie exprimieren in hohem Maße CD25 (eine hochaffine CD-2-Rezeptor- α-Kette, der als Marker dieser Zellen genommen wird). Bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten, wie der Crohn-Krankheit, tragen Defekte der Treg-Funktion zur Entwicklung von Autoimmunkrankheiten und von Entzündungsneigung bei.Die Wirkung einer Anti-TNF-α-Therapie des floriden Morbus Crohn scheint auf einem Anstieg von Tregs zu beruhen. (53)JGH Open. 2019 Sep 11;4(3):378-381. doi: 10.1002/jgh3.12259. PMID: 32514440; PMCID: PMC7273727.

Es werden Wege gesucht, die Entzündung beim Morbus Crohn durch Injektion funktionsfähiger Treg-Zellen direkt zu unterdrücken. In Tierexperimenten konnte bereits ein Rückgang einer chronische Hautentzündung durch Reduktion von IL-17-produzierenden (entzündungsfördernden) Zellen gezeigt werden. (54)J Immunol Res. 2020 May 14;2020:7680131. doi: 10.1155/2020/7680131. PMID: 32509883; PMCID: … Continue reading

Perspektiven

Mycobacterium avium paratuberculosis: Neuere Überlegungen berücksichtigen die Vorstellung, daß Mycobacterium avium paratuberculosis als infektiöses Agens, welches in Crohn-Gewebe gefunden wurde, die Crohn-Entzündung auslösen und unterhalten könnte. (55)BMC Infect Dis. 2019 Jan 7;19(1):23. doi: 10.1186/s12879-018-3619-2. PMID: 30616527; PMCID: … Continue reading Entsprechend wird vermutet, dass eine antibiotische Therapie, z. B. mit Makroliden, wirksam sein könnte (56)Lancet Infect Dis 2003; 3: 507-514. Studien mit Clarithromycin, Rifabutin und Clofazimin werden erwartet (57)Front Immunol. 2015 Mar 4;6:96. doi: 10.3389/fimmu.2015.00096. PMID: 25788897; PMCID: PMC4349160. (58)http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01951326?term=rhb-104&rank=2 (59)Expert Opin Biol Ther. 2019 Feb;19(2):79-88. doi: 10.1080/14712598.2019.1561852. Epub 2019 Jan 2. … Continue reading.

Autophagie: Unter dem Blickwinkel, dass dem Morbus Crohn eine Fehlfunktion des Autophagiesystems zugrunde liegt, werden auf diesem Gebiet neue Therapieansätze gesucht. (60)Medicina (Kaunas). 2019 May 29;55(6):224. doi: 10.3390/medicina55060224. PMID: 31146413; PMCID: … Continue reading

→ Autophagie

Antisens-Oligonukleotide: Mongersen ist ein neues Therapieprinzip (ein 21-Basen-Einzelstrang-Phosphorothioatoligonucleotid), welches über Cytokine die Immunlage des Darms beeinflusst und in Studien günstige Ergebnisse erzielt (siehe hier). (61)N Engl J Med. 2015 Mar 19;372(12):1104-13. doi: 10.1056/NEJMoa1407250. PMID: 25785968. (62)Biologics. 2020 Jun 15;14:47-51. doi: 10.2147/BTT.S257638. PMID: 32606588; PMCID: PMC7305016.

Diätetische Maßnahmen

Crohn-Diät

Da das Mikrobiom des Darms eine wesentliche Rolle bei der Entstehung des Morbus Crohn spielt, ist es nicht verwunderlich, wenn diätetische Maßnahmen, die das Mikrobiom beeinflussen, auch den Verlauf verändern können.

Im akuten Schub hat sich eine Elementardiät als günstig erwiesen. Sie ist in der Lage, zur Remission entscheidend beizutragen. Zur Aufrechterhaltung einer Remission wird eine halbelementare Diät empfohlen. Ballastoffarm braucht die Kost nicht zu sein; im Gegenteil scheint in der Remission eine ballststoffreiche Kost günstig zu wirken.

Eine Studie hat ergeben, dass eine semivegetarische Kost zu einem deutlich verbesserten Verlauf mit verlängerter Remission (nach 2 Jahren 92%) führen kann. (63)World J Gastroenterol. 2010 May 28;16(20):2484-95

→ Ernährung beim Morbus Crohn

Probiotika

Probiotika (insbesondere Bifidobacterium und Lactobacillus) scheinen in hoher Dosis zusätzlich zur medikamentösen Behandlung sinnvoll zu sein. (64)J Gastroenterol Hepatol. 2007 Aug;22(8):1199-204

Formuladiäten

Sie scheinen die Krankheitsaktivität günstig zu beeinflussen und können als “Astronautenkost” bei hochgradigen Stenosen mit Subileus eingesetzt werden, um eine total parenterale Ernährung zu umgehen. Denn sie ist mit dem Risiko einer Gefahr von Dysbalanzen und einer Katheterinfektion verbunden. Formuladiäten sind auch bei Untergewicht als zusätzliche Kost sinnvoll. Solche, die den Wachstumsfaktor TGF enthalten, sollen die Heilung der Darmschleimhaut fördern (65) 2005 Jul-Aug;29(4 Suppl):S126-8; discussion S129-33, S184-8..

Therapie von Mangelzuständen

Vitamin B12: Vitamin-B12-Mangel (wie der perniziösen Anämie / Morbus Biermer) bei Befall oder Resektion des terminalen Ileums: monatliche Substitution.

Vitamin D: Der Vitamin-D-Spiegel ist bei den meisten Crohn-Patienten deutlich erniedrigt. Ein Vitamin-D-Mangel scheint die Schwere der Entzündung zu fördern. Da das Vitamin zum Schleimhautschutz beiträgt und die Frequenz von Schüben senkt (66)Gastroenterology. 2012 Mar;142(3):482-9, sollte für eine gute Substitution gesorgt werden. Dies ist besonders auch deshalb wichtig, wie ein D-Mangel das Darmkrebsrisiko erhöht. (67)Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct 23. pii: S1542-3565(13)01644-3. doi: 10.1016/j.cgh.2013.10.011 Das beim Morbus Crohn erhöhte Osteoporose-Risiko wird durch Therapie mit Vitamin D und Kalzium gesenkt.

Spurenelemente: Spurenelemente wie Selen oder Zink sollten bei Bedarf ersetzt werden.

Chirurgische Therapie

Je länger der Morbus Crohn besteht, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit einer operationswürdigen Komplikation (nach 10 Jahren etwa 70%). Die Notwendigkeit für einen operativen Eingriff sinkt jedoch unter der Therapiestrategie einer lang dauernden Behandlung mit Biologika (s.o.).

Operationsindikationen sind konservativ nicht beherrschbare Komplikationen, wie Ileus, rezidivierende oder prolongierte Subileuszustände, Abszess, schwere Blutung, Konglomerattumor, Fistelbildungen (interenterisch, enterokutan, enterovesikal, perianal). Prinzipiell soll bei der Operation soviel Darm wie möglich erhalten werden.

Psychotherapie

Eine begleitende Psychotherapie scheint keinen zusätzlichen positiven Effekt auf den Verlauf des Morbus Crohn zu haben (68)Jantschek G. et al. Scand. J. Gastroenterol. 1998; 33: 1289-1296, kann aber in Einzelfällen zu einer psychischen Stabilisierung bei erheblicher sozialer Beeinträchtigung beitragen.

Therapie des Morbus Crohn in einer Schwangerschaft

Der Morbus Crohn sollte im Fall einer Schwangerschaft weiter behandelt werden. Allerdings sind Vorsichtsmaßnahmen zu beachten. Dazu siehe hier.

Aufrechterhaltung einer Remission

Bislang gehörten Azathioprin und 6-Mercaptopurin zur ersten Wahl bei der Aufrechterhaltung einer Remission beim Morbus Crohn. (69)Aliment Pharmacol Ther. 2004 Oct;20 Suppl 4:102-5 Glukokortikoide scheinen dabei keine Wirksamkeit zu haben. Die Entwicklung von Biologica zur Therapie des aktiven Crohn hat Untersuchungen auch zur Aufrechterhaltung einer Remission angeregt.

  • Eine Langzeitbehandlung mit Biologica wie Infliximab oder Adalimumab wird als effektivste Methode zur Aufrechterhaltung einer Remission angesehen. Es wird vermutet, dass sie den Langzeitverlauf eines Morbus Crohn entscheidend verbessern. Allerdings wird einschränkend darauf hingewiesen, dass das Nutzen-Risiko-Profil in weiteren Langzeitstudien berücksichtigt werden muss. Etwa 1/3 der Patienten, die ansprechen, verlieren ihre Empfindlichkeit auf Infliximab durch Antikörperentwicklung. (70)Biologics. 2009;3:39-49 Auch werden schwere Komplikationen, wie die einer Reaktivierung einer Tuberkulose berichtet. (71)Gastroenterology. 2012 May;142(5):1102-1111 (72)Clin Exp Gastroenterol. 2013 Aug 30;6:153-160
  • Nach chirurgischer Herstellung einer Remission z. B. durch Resektion eines Darmsegments mit hochgradiger Stenose vermögen Purinanaloge wie Azathioprin die Remission aufrecht zu erhalten, jedoch nicht besser als 5-ASA, wobei die 5-ASA-Therapie besser verträglich ist (73)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 1;8:CD010233.
  • Budesonid ist einer Placebo-Therapie kaum darin überlegen, die Remission einer Crohn-Erkrankung aufrecht zu erhalten (74)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 21;8:CD002913.
  • Methotrexat ist bezüglich der Aufrechterhaltung einer Crohn-Remission wirksam, wenn es in einer Dosis von 15 mg/Woche intramuskulär verabreicht wird, nicht dagegen bei oraler Gabe in dieser Dosierung. (75)Cochrane Database Syst Rev. 2014 Aug 26;8:CD006884

Therapiekontrolle

Während der Therapie des aktiven Morbus Crohn sollten wiederholte Vorstellungen zur Kontrolle der Crohn-Beschwerden sowie von Nebenwirkungen durchgeführt werden.
Sonographiekontrollen des Darms sind geeignet, auch ohne ständige Spiegelungen Veränderungen festzustellen. Geachtet wird auf die Dicke der Darmwand an den betroffenen Stellen und ihre Durchblutung. Die Ergebnisse der Kontrollen leiten die weitere Behandlung.

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Verweise

Morbus Crohn – Kompendium

Infos für Patienten

Weiteres

Patienteninfos

 

 

Autor: Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (s. Impressum)

 

Literatur[+]