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Cyclosporin

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Cyclosporin A  (CyA) ist ein Medikament zur Immunsuppression im Rahmen der Vorbeugung einer Abstoßungsreaktion nach Organtransplantationen und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten. Da es nur eine geringe therapeutische Breite hat, muss die Therapie gut überwacht werden. Eine Substanz mit ähnlichen Wirkungen und Indikationen ist Tacrolimus.

Biochemie

Cyclosporin (CyA) ist ein Cyclopeptid aus 11 Aminosäuren und stammt aus einem Pilz. Es ist lipophil und wirkt durch Bindung an Immunophiline (intrazelluläre Bindungsproteine) und Hemmung von Calcineurin, einer Proteinphosphatase, und damit den Beginn einer Kaskade, die schließlich die Bildung von Interleukin 2 (Il2) und anderer Genprodukte unterdrückt.

Aufnahme und Wirkung

Resorption im Dünndarm variabel, ca. 30 %, abhängig u. a. von Nahrungszusammensetzung (Grapefruitsaft und fettreiche Nahrung erhöhen die Resorptionsrate) und Darmmotilität.

Der Abbau von Cyclosporin erfolgt in der Leber über Cytochrome (Cytochrom P450 3A); dort kommt es zu einer Interferenz mit Makrolidantibiotika, einigen Antimykotika (Imidazolderivate) und Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem). Diese Medikamente erhöhen den CyA-Spiegel. Auch Inhaltsstoffe der Grapefruit scheinen mit dem CyA-Metabolismus zu interferieren. Phenotoin und Phenobarbital induzieren das Cytochromsystem und erniedrigen den CyA-Spiegel. Die Elimination der Metabolite erfolgt hauptsächlich über die Galle.

Wirkung auf das Immunsystem: Die Hauptwirkung von Cyclosporin betrifft die Hemmung von T-Lymphozyten. Es übt eine immunsuppressive Wirkung aus. Sie beruht hauptsächlich auf der Hemmung ihrer Bildung (auf den Reiz von Antigenen bzw. Mitogenen hin) von Lymphokinen (Mediatorsubstanzen), speziell von Interleukin-2 (Il-2), welches die T-Zell-Proliferation steigert. Der Effekt beruht auf einem Angriff auf Transkriptionsebene. Der immunsuppressive bzw. immunmodulatorische Effekt betrifft auch andere Zelltypen, wie die B-Lymphozyten, Makrophygen. (1)Clin Rheumatol. 1995 Sep;14 Suppl 2:22-5. doi: 10.1007/BF02215854. PMID: 8846650. (2)Scand J Rheumatol Suppl. 1992;95:9-18. DOI: 10.3109/03009749209101478. PMID: 1475634. (3)Semin Arthritis Rheum. 1992 Jun;21(6 Suppl 3):16-22. doi: 10.1016/0049-0172(92)90009-3. PMID: … Continue reading

Wirkung auf Knochen und Gelenke: CyA hat ebenfalls einen Effekt auf Knochen- und Knorpelzellen. Für die Rheumatologie interessant ist, dass CyA die knochenresorbierende Aktivität von Interleukin 1, 1,25-Dihydroxy-Vitamin D3, Parathormon und Prostaglandin E2 hemmt. (4)Scand J Rheumatol Suppl. 1992;95:9-18. DOI: 10.3109/03009749209101478. PMID: 1475634.

Variable Wirksamkeit: Eine Reihe von Ernährungs- und Patientenfaktoren führen zu einer variablen Effektivität, was bei dem Einsatz zur Vorbeugung einer Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation berücksichtigt werden muss. Der CyA-Spiegel wird daher kontrolliert.

Indikationen

Cyclosporin (Sandimmun Optoral (C) ) wird als Immunsuppressivum nach Nieren- und Lebertransplantation und anderen Transplantationen (5)J Biol Regul Homeost Agents. 2011 Oct-Dec;25(4):493-504. PMID: 22217983. inkl. der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (6)Immunotherapy. 2015;7(7):811-36. DOI: 10.2217/imt.15.47. Epub 2015 Aug 7. PMID: 26250413. verwendet. Mögliche Indikationen sind auch der systemische Lupus erythematodes, die Dermatomyositis und die hoch floride, sonst therapierefraktäre Colitis ulcerosa zu sein. Auch bei anderen Autoimmunkrankheiten scheint es eine positive Wirkung zu entfalten.

Nebenwirkungen

Der therapeutische Bereich und die Dosierung von Ciclosporin A sind stark von individuellen Parametern abhängig (s. o.).  Es kann eine Reihe von Nebenwirkungen hervorrufen, insbesondere wenn der enge therapeutische Bereich überschritten wird. Darunter fallen insbesondere: Nierenschäden (irreversibel), Hypertonie, Störungen des Nervensystems (mit Tremor, Dysästhesien, Psychosen), toxischer Leberschaden mit Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin, Übelkeit, Durchfälle, Hyperglykämie, Gingivitis (Proliferation und Entzündung des Zahnfleisches), Infektanfälligkeit. Dosierungen von unter 5 mg/kg/Tag verursachen selten renale Nebenwirkungen. (7)Clin Pharmacokinet. 1993 Jun;24(6):472-95. Eine Neurotoxizität inkl. einer Leukenzepahlopathie wird selten berichtet, sollte aber berücksichtigt werden. (8)Open Access Emerg Med. 2020 Apr 28;12:93-97. DOI: 10.2147/OAEM.S241501. (9)Transplant Proc. 2006 Apr;38(3):921-3. DOI: 10.1016/j.transproceed.2006.02.038. PMID: 16647511.

Cyclosporin erhöht das Infektionsrisiko: Es wirkt sich besonders stark auf die Zahl und Funktion der CD4-Lymphozyten (T-Helferzellen) und damit auf die Körperabwehr bei Infektionen aus.

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Verweise

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