Darmkrankheiten / Magendarmkrankheiten / Pathophysiologie

Mikrobiom

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Ein Mikrobiom wird als die Gemeinschaft von Mikroorganismen mit ihrem speziellen Lebensraum aufgefasst. Der Begriff “Mikrobiota” betrifft die Mikroorganismen eines Mikrobioms. Zu ihnen gehören Bakterien, Archaeen, Pilze, Algen und kleine Protisten, in einigen der verschiedenen Definitionen auch Phagen, Viren, Plasmiden und Exosomen (mobile genetische Elemente). (1)Microbiome. 2020 Jun 30;8(1):103. doi: 10.1186/s40168-020-00875-0.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Ein Mikrobiom ist die Gesamtheit der Mikroben in ihrem Milieu.

Das Mikrobiom des Darms ist das bestbekannte Beispiel. Es setzt sich in den verschiedenen Darmabschnitten unterschiedlich zusammen und beinhaltet sowohl aerobe als auch anaerobe Keime. Zwischen Bakterien und dem Darm gibt es eine enge Symbiose, die Auswirkungen auf den gesamten Körper hat. In das Wechselspiel greifen auch Candida-Pilze und Viren inkl. Bakteriophagen ein.

Die Darmbakterien ernähren sich von den unverdauten und nicht resorbierten Nahrungsmitteln und den Sekreten des Darms, und sie beeinflussen durch ihre Stoffwechselprodukte, Vitamine, Toxine und verschiedene Mediatorstoffe die verschiedensten Körperfunktionen.  Ist die normale Symbiose gestört, können das Immunsystem geschwächt werden und Krankheiten entstehen. Umgekehrt wirken sich Krankheiten auf das Mikrobiom aus. Ein solches gestörtes Wechselspiel ist bei chronisch entzündlichen und infektiösen Darmkrankheiten (wie Clostridieninfektionen) gut untersucht.

Ein wesentlicher Wirkmechanismus, über den Darmbakterien den Körper und umgekehrt der Körper das Darmmikrobiom bestimmt, ist die Zusammensetzung der Galle. Verschiedene Gallensäuren beeinflussen das Mikrobiom unterschiedlich, wobei diese einerseits wiederum die Zusammensetzung der Gallensäurespezies beeinflussen. Andererseits wirken die Gallensäuren als “Hormone” und beeinflussen verschiedene Organe und Stoffwechselvorgänge, so auch im Gehirn. (Dazu siehe hier.)

→ Gallensäuren als Hormone und Mediatorstoffe

Da die Art der Ernährung für die Zusammensetzung der Darmflora bezüglich der im Darm vorherrschenden Bakterienspezies mitverantwortlich ist, kommt ihr eine bedeutende Rolle bei der Vorbeugung und Behandlung vieler Krankheiten zu. Die Ernährung kann auch über diesen Weg bei der Behandlung chronischer Darmkrankheiten eine entscheidende Rolle spielen. Ein weiterer Weg, das Mikrobiom zu beeinflussen, kann bei chronischen und chronisch-infektiösen Darmkrankheiten über eine Stuhltransplantation (bzw. Übertragung “gesunder” Keimflora) erzielt werden.

→ Mikrobiota

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Allgemeines

Mikrobiome unterscheiden sich zwischen den Menschen und bei jedem Menschen je nach Lokalisation (Darm, Vagina, Haut, Mund etc.) und ändern sich mit dem Alter. Ein großes Forschungsfeld betrifft die Auswirkungen von Ernährung, Medikamenten, ethnischer Zugehörigkeit und Lebensstil auf die Zusammensetzung des Keimspezies sowie die Zusammenhänge mit Krankheiten. (2)Gastroenterology. 2021 Jan;160(2):483-494. doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.057

Das symbiotische Zusammenleben mit Bakterien hat sich evolutionär entwickelt, so dass jede Körperregion (u. a. auch die Haut) eine Bakterienflora beherbergt, die nicht krank macht, sondern von der der Körper profitiert. (3)Indian J Med Microbiol. 2019 Apr-Jun;37(2):268-277. doi: 10.4103/ijmm.IJMM_19_373

Das Mikrobiom des Darms ist das bestuntersuchte und bekannteste Mikrobiom. Es repräsentiert die Gesamtheit der im Darmkanal vorhandenen Mikroorganismen (Mikrobiota) und das kollektive Genom der Darmflora. (4)Annu Rev Immunol. 2012;30:759-95

→ Darmflora
→ Der Darm

Verteilung der Bakterien im Magendarmkanal

Die Menge an Darmbakterien macht ein Gewicht von etwa 2 Kilogramm aus und übersteigt mit 1014 die Zahl der Körperzellen um über das 10fache. (5)Nature. 2007 Oct 18;449(7164):804–10 Während Magen und Dünndarm keimarm sind, so ist der Dickdarm das Hauptreservoir der Darmflora.

Keimzahlen

Die Zahl der Bakterien in den verschiedenen Abschnitten des Magendarmtrakts beträgt pro g Darminhalt: (6)Current Opinion in Gastroenterology 2011, 27:99–105

  • Magen: 102–103
  • Duodenum 104–105
  • Jejunum 106–107
  • Ileum 107–108
  • Kolon 1011–1012

Zusammensetzung des Mikrobioms im Kolon

Die Zahl der bakteriellen Spezies im Dam übersteigt heute bei weitem die früheren Vorstellungen von etwa 300 Spezies. Während bisher nur kulturelle Methoden der Identifizierung zur Verfügung standen, so stehen heute molekularbiologische Methoden zur Verfügung. Mit DNA- und RNA-Analyse können etwa 36000 verschiedene Spezies unterschieden werden. (7)J Gastroenterol. 2011 Apr;46(4):479-86 Erst damit konnten viele Fragen zur Assoziation der verschiedenen Zusammensetzungen eines Mikrobioms mit Krankheiten oder dem Schutz vor Krankheiten angegangen werden.

Nach Ergebnissen von Stuhlkulturen sind Bacteroides sp., Eubacterium sp., Bifidobacterium sp., Peptostreptoccocus sp., Fusobacterium sp., Ruminococcus sp., Clostridium sp. und Lactobacillus spp als die Hauptvertreter identifiziert worden. Auf dem Boden großer molekulargenetischer Studien (DNA-Analyse) werden nun Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) and Actinobacteria (3%) als die überwiegenden Vertreter im Kolonmikrobiom identifiziert. (8)Proc. Natl Acad. Sci. USA 2007, 104(34): 13780–13785

Das Mikrobiom von Säuglingen wird von Bifidobakterien beherrscht, später – je nach Zufütterung – wird es komplexer und ähnelt bald dem eines Erwachsenen. Im Erwachsenenalter ist die Zusammensetzung des Mikrobioms individuell unterschiedlich, bleibt aber im selben Individuum über die Zeit relativ gleich. (9)Appl. Environ. Microbiol. 1998, 64(10): 3854–3859 Wodurch die individuellen Unterschiede im Mikrobiom herrühren und auf welche Weise es durch den Lebensstil beeinflusst wird, ist noch nicht hinreichend geklärt.

Dysbiose

Eine Dysbiose der Darmmikrobiota ist durch eine verminderte Bakterienvielfalt oder/und eine Verschiebung der Bakterienarten im Vergleich zu gesunden Kontrollen charakterisiert. Sie ist mit einer Abnahme der Butyratproduzenten verbunden. Eine Dysbiose ist ursächlich an der Entstehung einer Clostridien-Infektion (mit Clostridioides difficile) beteiligt und beeinflusst das Immunsystem und den Stoffwechsel des Körpers in Richtung Übergewicht und Adipositas mit Konsequenzen für das Herzkreislaufsystem. (10)Mol Metab. 2016;5(9):759–70. (11)Front Immunol. 2022 Jun 27;13:946248. DOI: 10.3389/fimmu.2022.946248

Entwicklung der Darmflora und des Immunsystems

Die Darmflora entwickelt sich bereits vorgeburtlich (12)Microb Ecol Health Dis. 2015 Feb 2;26:26050. doi: 10.3402/mehd.v26.26050. und wird direkt nach der Geburt durch Inokulation mit Umgebungskeimen massiv “aufgeforstet”. Das Immunsystem des Körpers lernt in dieser Phase, den nützlichen Keimen gegenüber tolerant zu sein. Die Zusammensetzung der Darmflora richtet sich zunächst auch nach der Nahrung, die dem Darmkanal zugeführt wird, nämlich nach den Inhaltsstoffen der Muttermilch (siehe hier).

Kommt das Kind in der perinatalen Entwicklungsperiode mit Antibiotika in Kontakt, wie es beispielsweise zunehmend bei der “Antibiotikaprophylaxe” der Mutter unter der Geburt der Fall ist, so hat dies Auswirkungen auf die kindliche Bakterienzusammensetzung. Spanische Untersucher wiesen nach, dass sie bei den Darmkeimen des neugeborenen Kindes zu einer Zunahme spezifischer Resistenzgene (β-Lactamase kodierende Gene) führte.

Antibiotika vermögen die Entwicklung der individuellen Zusammensetzung der Darmflora zu beeinflussen, was Konsequenzen für das sich entwickelnde Immunsystem des Kindes hat. (13)Microbiome. 2017 Aug 8;5(1):93. doi: 10.1186/s40168-017-0313-3. Kinder, die während der Geburt mit Antibiotika in Kontakt kommen, sind – so wird angenommen – im späteren Leben Krankheiten gegenüber weniger resistent. (14)Appl Microbiol Biotechnol. 2016 Jun;100(12):5537-46. doi: 10.1007/s00253-016-7410-2.

Während die mütterlichen Keime die Quelle der ersten Inokulation im Kind darstellen, ändert sich und steigt die Diversität in den ersten Monaten durch Keime von außen und die Art der Ernährung. Die Zusammensetzung ändert sie sich und konvergiert in Richtung eine jeweils individuellen “adulten” Zusammensetzung, die im Alter von 3(-5) Jahren erreicht ist. Danach bleiben 60-70% der Keimzusammensetzung während des gesamten Lebens stabil. (15)Nutrition. 2016 Jun;32(6):620-7. doi: 10.1016/j.nut.2015.12.037. Jeder Mensch hat eine “mikrobielle Signatur” die lebenslang bleibt. (16)Biores Open Access. 2017 Oct 1;6(1):123-132. doi: 10.1089/biores.2017.0020.

Einfluss vegetarischer Ernährung

Die Ernährung trägt zur Zusammensetzung des Mikrobioms entscheidend bei. In einer Studie an Kindern in ländlichen Bereichen von Burkina Faso (Afrika) mit einer ursprünglichen vegetarischen und ballaststoffreichen Kost wurde

  • ein deutlich höherer Anteil an Bacteroides und
  • ein wesentlich geringerer Anteil an Firmicutes gefunden

als bei Europäischen Kindern. Sie wiesen auch einen erheblichen Anteil an

  • Bakterien der Genus Prevotella und Xylanibacter auf, die Zellulose und Xylan hydrolysieren können,

die bei Europäischen Kindern völlig fehlen. Im Stuhl der Kinder aus Burkina Faso fand sich zudem eine höhere Konzentration an Schleimhaut-schützenden kurzkettigen Fettsäuren als bei EU-Kindern. Das Mikrobiom von Kindern aus afrikanischer ländlicher Bevölkerung wird in der Veröffentlichung als „Schatz“ bezeichnet, der erhalten werden muss. (17)Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Aug 17;107(33):14691-6

Mikrobiom und Gallensäurestoffwechsel

Zwischen Mikrobiota des Darms und Gallensäuren gibt es ein differenziertes Wechselspiel mit Auswirkungen auf die Schleimhautbarriere des Darms, den Gallensäurestoffwechsel und auf die “Hormonfunktion” der Gallensäuren. Über diesen Weg beeinflussen sie Organfunktionen inklusive denen des Herzkreislaufsystems und des Gehirns.

Mikrobiom des Darms und Vitamine

Einige mit der Ernährung zugeführte Vitamine (Vitamine A, B2, D, E, K und Beta-Carotin) beeinflussen das Darmmikrobiom vorteilhaft, indem sie die “gesunde” Bakterienstämme fördern und die mikrobielle Vielfalt erhöhen. Sie führen damit indirekt zu einer Erhöhung der Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (Vitamin C) oder zu einer Erhöhung der Bildung von kurzkettigen Fettsäuren (Vitamine B2, E). Die Vitamine A und D modulieren das Immunsystem sowie die Barrierefunktion des Darms. (18)Nutr Res. 2021 Nov;95:35-53. DOI: 10.1016/j.nutres.2021.09.001

Funktionen des Mikrobioms

Darmbakterien schützen einerseits vor Krankheiten, unterdrücken pathogene Keime und bilden Vitamin B12; sie sind jedoch andererseits auch Quelle für Toxine und Entzündungsmediatoren und lösen Krankheiten aus. Es kommt darauf an, in welcher Weise der Körper mit seinem Mikrobiom kommuniziert. Toleranz gegenüber „guten“ Bakterien einerseits und Abwehr gegen „schlechte“ andererseits müssen im Gleichgewicht bleiben. Dieses Gleichgewicht kann durch verschiedene Faktoren gestört sein. Zu solchen Faktoren gehören genetische Prädispositionen, Umweltfaktoren, spezielle Ernährungsformen und Medikamente (z. B. Antibiotika).

Bakterienflora, Defensine und NOD2-Gen

Die Darmflora ist wesentlich an der Entwicklung des körpereigenen Abwehrsystems beteiligt und beeinflusst es ständig. Darmbakterien nicht nur (wie früher gedacht) als Kommensalen, die vom Überschuss und von den Abfällen leben, sondern vielmehr als Symbionten aufzufassen, die dem Körper auch nützlich sind.

Der Körper beeinflusst die Zusammensetzung des Mikrobioms seines Darms, beispielsweise durch die Bildung von Defensinen. Dafür verantwortlich ist die Aktivität des NOD2-Gens. Ein Defekt dieses Gens führt zu einer Krankheitsdisposition (z. B. für den Morbus Crohn). Umgekehrt induziert das Mikrobiom je nach seiner Zusammensetzung die Bildung der Defensine und hilft dem Körper bei der Abwehr invasiver Keime. Bakterienflora und Nod2-Gen-Aktivität kontrollieren sich damit gegenseitig. (19)Front Immunol. 2016 Sep 20;7:367. DOI: 10.3389/fimmu.2016.00367.

Nach heutiger Kenntnis beeinflusst eine „ungesunde“ Zusammensetzung des Mikrobioms das Immunsystem des Körpers, die Alterung des Gefäßsystems und die Gehirnfunktion nachteilig. Es wird angenommen, dass das Mikrobiom eine entscheidende Rolle bei der Evolution des adaptiven Immunsystems gespielt hat. (20)Science. 2010 Dec 24;330(6012):1768-73

Mukosabarriere

Entscheidend für die Entwicklung von Krankheiten scheint eine Dysfunktion der Schleimhautbarriere (Mukosabarriere) im Darm und ihre Beeinflussung durch die verschiedenen Bakterienspezies zu sein. (21)Cell Mol Immunol. 2011 Mar;8(2):110-20 Eine Undichtigkeit der Mukosabarriere erleichtert das Eindringen von Krankheitserregern. Die ständige Auseinandersetzung des körpereigenen Immunsystems mit den in Mikrowunden eindringenden Mikroorganismen stärkt das Immunsystem, aber sie darf nicht zu einer Überreaktion führen, die schließlich eine ständig überschießende Entzündungsreaktion hervorruft, wie es bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten der Fall ist. Die Schleimhaut des Darms ist in der Lage, über ihre Sekrete die mikrobielle Zusammensetzung der Darmflora zu beeinflussen, so dass das Mikrobiom individuell einigermaßen konstant und individuell bleibt. Eine zentrale Bedeutung dabei haben offenbar die bereits kurz nach der Geburt sich direkt auf der Mukosa ansiedelnden Clostridien. (22)Gut Pathog. 2013 Aug 13;5(1):23. doi: 10.1186/1757-4749-5-23

Mikrobiome und Krankheiten

Ein “gesundes Mikrobiom” fördert die Abwehr von Krankheiten. (23)Gastroenterology. 2021 Jan;160(2):483-494. DOI: 10.1053/j.gastro.2020.09.057

Eine ungünstige Zusammensetzung des Mikrobioms fördert

  • eine Gewichtszunahme und die Adipositas: es wurden Assoziationen gefunden beispielsweise mit Firmicutes (Clostridien, Bacilli), Bacteroides und Bifidobacterium, (24)Future Microbiol. 2012 Jan;7(1):91-109
  • die Bereitschaft des Körpers für Entzündungen,
    • Beispiel: AIEC (adhärent-invasive E. coli) sind eine erst jüngst entdeckte neue pathogene E.-coli-Gruppe, die sich dadurch auszeichnen, dass sie die Schleimhaut des Darmkanals penetrieren in die Mukosa und Submukosa einwandern können. Sie werden in Makrophagen gefunden, wo sie nicht zerstört werden sondern sich vermehren. Sie veranlassen dort die Bildung von Entzündungsmediatoren wie TNF-alpha und IL-1ß (Interleukin 1ß). Sie werden gehäuft beim Morbus Crohn gefunden. (25)J Clin Invest. 2011 Mar 1;121(3):966-75 (26)Gastroenterology 2004; 127: 412-421
  • die Entstehung von Autoimmunkrankheiten (27)Front Immunol. 2022 Jun 27;13:946248. DOI: 10.3389/fimmu.2022.946248 und
  • die Entstehung von Krebs. (28)Gastroenterology 2004; 127: 412-421 Das Risiko für Darmkrebs beispielsweise lässt sich durch Veränderung der Darmkeimzusammensetzung senken: Pien-Tze-Huang (PZH) ist eine bewährte traditionelle Medizin gegen Entzündungen und Krebs. In einem Maus-Modell hemmte PZH die Darmkrebsbildung in dosisabhängiger Weise. Zurückzuführen war dies auf eine Veränderung des Mikrobioms und über sie von Stoffwechselprodukten (wie Taurin, Gallensäuren und ungesättigten Fettsäuren) im Darm, was letztlich zu einer Abdichtung der Darmbarriere führte. Eine Transplantation der Darmkeime PZH-behandelter Mäuse schützte auch spezielle Kontrolltiere. (29)Gastroenterology (2023), doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2023.08.052.
  • altersbedingtes Vorhofflimmern: Beim Menschen wurden verschiedene Bakterienstämme identifiziert, die mit AF assoziiert waren. (30)Cardiovasc Diabetol. 2023 Nov 8;22(1):306. doi: 10.1186/s12933-023-02045-6 Bei Ratten konnte die hohe AF-Anfälligkeit älterer Ratten durch Stuhltransplantation auf junge Ratten übertragen werden. Umgekehrt konnte durch Stuhltransplantation von jungen Ratten bei alten die AF-Anfälligkeit gesenkt werden. (31)Cardiovasc Res. 2022 Feb 21;118(3):785-797
    → Vorhofflimmern

Bei folgenden Krankheiten wird eine Assoziation mit einem veränderten Mikrobiom (Dysbiose) gefunden (Beispiele):

  • rheumatoide Arthritis, (32)Rheumatology (Oxford). 2010 Jul;49(7):1311-6
  • Allergie und Asthma, (33)J Allergy Clin Immunol. 2011 May;127(5):1097-107
  • Diabetes Typ I: erhöhter Anteil an Bacteroides ovatus, (34)ISME J. 2011 Jan;5(1):82-91
  • Morbus Crohn: Defekt bei der Bildung von Defensinen, damit veränderte Reaktion auf pathogene Keime. (35)Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 13;102(50):18129-34
  • Autismus: Dysbiose führt zu erhöhter Schleimhautpermeabilität und veränderter “Gut-Brain-Axis”. (36)Behav Sci (Basel). 2023 Jun 30;13(7):548. DOI: 10.3390/bs13070548
  • Cystische Fibrose: Vermehrt kommen vor z. B. Propionibakterien und Clostridien, vermindert sind z. B. Faecalibacterium prausnitzii, Eggerthella und Eubacterium. (37)PLoS One. 2018 Dec 6;13(12):e0208171. doi: 10.1371/journal.pone.0208171

Mikrobiota als Schutz vor Krankheiten

Es wurden Bakterienstämme gefunden, die die Körperabwehr stärken. Beispiele sind:

  • Faecalibacterium prausnitzii bewirkt eine antiinflammatorische Reaktion der Darmschleimhaut beim Morbus Crohn. (38)Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:16731–16736 (39)J Crohns Colitis. 2013 Dec 1;7(11):e558-68
  • Lactobazillen und Bifidobakterien erhöhen die Immunität gegen Rotaviren (tierexperimentelle Studien an Schweinen). (40)PLoS One. 2013 Oct 2;8(10):e76962. doi: 10.1371/journal.pone.0076962
  • Der Coli-Stamm Nissle ist seit Jahren eine therapeutische Option zur Behandlung einer Colitis ulcerosa mit ähnlich günstiger Wirkung wie 5-ASA. Er erhöht den Schutz durch die Mukosabarriere. (41)Mucosal Immunol. 2014 Mar;7(2):369-78. doi: 10.1038/mi.2013.55 (42)BMC Microbiol. 2019 Jul 17;19(1):166. DOI: 10.1186/s12866-019-1534-3. Es werden rekombinante E.-coli-Nissle 1917-Stämme konstruiert, die die Bildung von Defensinen in der Mukosa des Darms steigern und damit vor Krankheiten schützen sollen. (43)Int J Med Microbiol. 2012 Nov;302(6):276-87 (44)Trends Pharmacol Sci. 2022 Sep;43(9):772-786. doi: 10.1016/j.tips.2022.02.002.
  • Auch in anderen Schleimhäuten, z. B. im Bronchialsystem, bewirken bestimmte Bakterien eine Erhöhung der Immunität, so z. B. gegen eine Influenza-Infektion. (45)Nat Commun. 2013 Jul 3;4:2106. doi: 10.1038/ncomms3106. (46)J Thorac Dis. 2013 Aug;5(Suppl 2):S127-31. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.07.41

Therapeutische Perspektiven

Wegen der potentiell günstigen Wirkung einiger Bakterienstämme auf die Heilung von Krankheiten werden systematische Untersuchungen zu ihrem klinischen Einsatz durchgeführt.

Die „Stuhltransplantation“, die an einigen Zentren durchgeführt wird, wird als eine Perspektive bei der Behandlung chronisch entzündlicher Darmkrankheiten und auch chronisch infektiöser Darmkrankheiten (wie einer Clostridioides difficile-Infektion) angesehen. Sowohl das Mikrobiom, das Virome, Candida-Spezies als auch Bakteriophagen spielen dabei zusammen. (47)Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May;7(5):472-484. DOI: 10.1016/S2468-1253(21)00303-4 Die weitere Entwicklung läuft in die Richtung, die positiv wirkenden Bakterienstämme zu identifizieren und sie (z. B. in Kapseln verpackt) im Fall bestimmter Krankheiten, wie dem Morbus Crohn oder einer Clostridien-Infektion, selektiv dem Dickdarm zuzuführen. (48)Front Cell Infect Microbiol. 2022 Mar 17;12:826114. DOI: 10.3389/fcimb.2022.826114

Da die Ernährung einen erheblichen Einfluss auf die Zusammensetzung des Mikrobioms ausübt, kommt ihr eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsvorsorge zu (siehe auch unter “Gesunde Ernährung” und “Vegetarische Ernährung“. Vor allem pflanzliche Nahrungsmittel mit hohem Anteil an Ballaststoffen beeinflussen das Mikrobiom eines Menschen günstig (s. o.).

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Verweise

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