Leberkrankheiten / Therapie

Therapie der PBC

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Die Therapie der PBC (primär biliäre Cholangitis, früher primär biliäre Zirrhose) ist abhängig von Stadium und Geschwindigkeit des Fortschreitens der Erkrankung. Sie muss individuell angepasst werden.

Inhaltsverzeichnis
1 Das Wichtigste verständlich
2 Therapeutische Ziele
3 Einzelne Behandlungsmaßnahmen
4 Therapie des PBC-AIH-Overlap-Syndroms
5 Neue Entwicklungen
6 Die PBC reagiert nicht auf Immunsuppressiva
7 Verweise
8 Referenzen

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Ziel ist eine Linderung der Beschwerden, speziell der Abgeschlagenheit und des Juckreizes (Pruritus) und eine Vorbeugung von Folgezuständen und Komplikationen der PBC, wie der Leberzirrhose oder der Osteoporose. Neue Medikamente, wie Elafibrinor, verbessern die Prognose 1.

UDCA: Die Behandlung der PBC hängt von ihrer Ausprägung ab. Leichte Fälle lassen sich meist mit UDCA (Urso) behandeln. UDCA gilt als Erstlinientherapeutikum.

Obeticholsäure: Für schwerere Verlaufsformen bietet sich Obeticholsäure an, die bei Versagen von UDCA eingesetzt werden kann und in etwa 50 % eine Besserung der Laborwerte (Cholestaseparameter) zu bewirken vermag.

Bezafibrat: Im Fall eines Nichtansprechens von Urso kommt es unter einer zusätzlichen Gabe von Bezafibrat in etwa 30 % zu einer Normalisierung der Laborparameter. Neue PPAR-Agonisten sind in Entwicklung.

Neuere Entwicklungen: Der spezifische PPAR-Delta-Agonist Elafibrinor und Seladelpar sowie Saroglitazar (PPAR-Agonisten mit breiterem Spektrum) haben eine Wirksamkeit bei unzureichender UDCA-Therapie gezeigt.

Juckreiz ist schwierig zu behandeln. Versuche mit Cholestyramin, Ondansetron und Naltrexon sind manchmal, gelegentlich aber nicht ausreichend wirksam.

Müdigkeit ist ebenfalls schwer zu behandeln. Ein Versuch mit Modafinil kann zu einer Milderung führen.

Lebertransplantation: Sind die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten erschöpft, kommt als letzte Wahl eine Lebertransplantation in Betracht. Sie weist relativ gute Sofortergebnisse auf, aber auch eine erhöhte Rezidivgefahr. Die Rezidivrate lässt sich mit einer UDCA-Prophylaxe deutlich senken.

→ Primär biliäre Cholangitis
→ Primär biliäre Zirrhose

Therapeutische Ziele

  • Verminderung des Juckreizes: Juckreiz ist sehr therapieresistent. Manchmal – leider längst nicht immer – hilft bereits die Behandlung mit Urso, die als Basistherapie der PBC gilt. Versucht werden sollten Cholestyramin, Antihistaminika, Ondansetron, Opioidantagonisten wie Naltrexon (z. B. Nemexin) 2. Ein transdermales Buprenorphin-Pflaster soll manchmal helfen 3 In besonderes schweren Fällen kann eine rasche Besserung durch eine Plasmapherese erzielt werden. 4
    → Juckreiz
  • Verminderung der Abgeschlagenheit und Müdigkeit: Modafinil (Tagesdosis von 100 – 200 mg) hat sich in einer Studie als erfolgversprechend herausgestellt. Von 42 Patienten hatten 31 ein gutes Ansprechen. 5
  • Senkung des Cholesterinspiegels: Atorvastatin hat in einer Studie einen sehr guten Effekt auf das Serum-Gesamtcholesterin (Absenkung um 35%) und das LDL-Cholesterin (Absenkung um 49%) gezeigt. Es beeinflusst nicht die Cholestase. 6 Allerdings gibt es nicht ausreichende Hinweise darauf, dass Patienten mit PBC ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben, außer wenn ein metabolisches Syndrom zusätzlich vorliegt. 7 Obeticholsäure ist eine weitere Option zur Senkung des Cholesterinspiegels bei PBC-Patienten. Gegenüber Placebo senkte es laut einer Studien-Metaanalyse den Cholesterinspiegel um 13%. 8
  • Verbesserung der Gallebildung (Cholerese) durch Urso (UDCA) oder Obeticholsäure.
  • Vitamin-Substitution: Bedarfsgerechte Zufuhr der fettlöslichen Vitamine A,D,E,K und von Fettsäuren, die alle bei chronischer Cholestase mangeln.

Einzelne Behandlungsmaßnahmen

  • Ursodesoxycholsäure (UDCA):
    • Experimentelle Effekte: Positive Effekte von UDCA (Ursodesoxycholsäure) wurden auf den Kalzium- und Knochenstoffwechsel 9 und das elektronenmikroskopische Bild der PBC gefunden. UDCA verhindert die Vernarbung (perisinusoidale Kollagenbildung) sowie die Selbstzerstörung von Zellen (Apoptose). 10  UDCA verhindert die Bildung von Interleukin 2 (IL2, ein Zytokin, das die Immunreaktion des Körpers unterdrückt), was einen Teil seiner Wirkung erklären kann. 11.
    • Klinische Effekte: UDCA bewirkt eine Reduktion der Cholestaseenzyme und des Pruritus und eine Verbesserung des Mayo-Score. Ob ein Langzeittherapie die Progression der PBC verzögern kann 12, wird in einer großen Metaanalyse nicht bestätigt 13. Prospektive, randomisierte und kontrollierte Studien erbrachten keinen offensichtlichen Effekt von UDCA auf den Verlauf der PBC, insbesondere nicht auf das Überleben. 14 Auch die Cochrane-Hepatobiliary-Group kommt zum Schluss eines nur marginalen Effekts von UDCA. 15 Allerdings verlangsamt eine frühzeitige Behandlung mit UDCA das histologische Fortschreiten der Erkrankung 16 in den Stadien 1 und 2. 17 Auch zeigen neuere Studien deutlichere Effekte bezüglich Verlängerung der Lebenserwartung. 18 In einer Studie war UDCA signifikant mit einer Reduzierung der Risikos zu sterben oder einer Lebertransplatation verbunden (HR 0,46). 19
    • Transplantationshäufigkeit: In einer Studie, die durchgeführt wurde, um den Effekt von Urso auf die Transplantationsrate in den USA zu bestimmen, fand sich ein Abfall der Häufigkeit, obwohl die Transplantionsraten insgesamt und auch bei der PSC zwischen 1995 und 2006 stiegen. 23
      → Lebertransplantation
    • Beschränkte Wirksamkeit: In etwa 30 – 40% der behandelten Patienten wirkt Ursodesoxycholsäure nicht ausreichend. 24
  • Glukokortikoide: Bei der PBC gibt es derzeit keine ausreichende Datenlage, die für oder gegen Glukokortikoide in der Therapie sprechen. 26
  • Kombination von UDCA und Budesonid: Sie wird in frühen Stadien der PBC für therapeutisch aussichtsreich gehalten. Das PBC-Stadium und der Fibrosegrad verbesserten sich. 27 (Budesonid ist ein wirksames Glukokortikoid , das von der Leber sehr effektiv aufgenommen wird. Nach Resorption im Darm wird es durch die Leber aus dem Pfortaderblut weitgehend herausgefiltert, so dass es in nur geringen Mengen in den großen Kreislauf gelangt. Bei Umwegskreisläufen jedoch, wie sie bei einer Leberzirrhose eintreten können, kann Budesonid erhebliche systemische Nebenwirkungen hervorrufen. Daher ist eine Anwendung nur vertretbar, wenn eine Leberzirrhose sicher ausgeschlossen ist.
    → Budesonid
  • Kombination von UDCA mit Fibraten: Eine doppelblinde Studie an 100 Patienten über 24 Monate zeigt, dass zusätzlich zu einer Basismedikation von Urso täglich 400 mg Bezafibrat (senkt erhöhte Triglyceride) in 31 % der Fälle vs. 0 % bei Placebo(!) zu einer völligen Normalisierung der Kontrollparameter Bilirubin, alkalische Phosphatase, Amitotransferasen, Albumin und Prothrombinzeit führte. Die alkalische Phosphatase normalisierte sich in 67 %. In 20 % entwickelten sich Muskelschmerzen (Myalgie) vs. 10 % in der Placebogruppe 28. Auch Fenofibrat senkt die Leberwerte. Allerdings veränderte es in einer Langzeitbeobachtung nicht den Verlauf (gemessen am UK-PBC-Risc-Score) 29. Fibrate können den Juckreiz mindern 30.
  • Infliximab: Der TNF-alpha-Antagonist Infliximab vermag in Einzelbeobachtungen die Gelenkbeschwerden  und die Leberwerte bei einer PBC zu bessern. 32
  • Etanercept: Das Anti-TNF-alpha-Agens Etanercept  hatte (laut einer Fallbeobachtung) i. G. zu Infliximab einen günstigen Einfluss auf Gelenkbeschwerden und den Verlauf der Laborparameter 33. Dies wird in einer anderen Publikation bestätigt. 34 Studien fehlen.
    → Etanercept
  • Lebertransplantation (LTX): Eine Lebertransplantation weist bei der dekompensierten PBC im Endstadium sehr gute Ergebnisse au. Eine Heilung ist jedoch fraglich, da die autimmunologischen Bedingungen weiter bestehen. Die Indikation wird häufig dann gestellt, wenn ein Bilirubinanstieg über das 3,5-fache und eine Abnahme der Galaktose-Eliminationskapazität eintreten. Nach wie vor besteht ein hoher Bedarf an Lebertransplantationen, was an der hohen Sterblichkeit von 17,9% während der Wartezeit ablesbar ist. 35
    • Das Überleben 2 Jahre nach Transplantation wäre nach den Erfahrungen eines Zentrums ohne LTX vorausgesagt 55 %, mit LTX ist es 79 %; das Überleben 7 Jahre nach Transplantation wäre ohne LTX vorausgesagt 22 %, mit LTX ist es 68 %. 36 UDCA beeinflusste laut einer Arbeit nicht das Patienten- und Transplantatüberleben 37. Eine andere Arbeit jedoch wies einen positiven Effekt nach 38.
    • Die Rezidivrate nach Lebertransplantation wegen autoimmuner Leberkrankheit (inkl. der PBC) lag bei einer Zusammenstellung bei 10 – 50 % 39. Bei speziell der PBC trat laut Statistiken 10 Jahre nach LTx ein Rezidiv bei 21 – 37 % der Patienten und 15 Jahre nach LTx bei 43 % der Patienten auf. Die mittlere Zeit bis zum Wiederauftreten betrug 3 – 5,5 Jahre 40.
      • Die Rezidivrate der PBC 5, 10 und 15 Jahre nach LTX lag ohne UDCA-Prophylaxe bei 32, 53 und 70%, unter UDCA-Schutz bei 11, 21 und 40% 38.

Therapie des PBC-AIH-Overlap-Syndroms

  • Beim PBC-AIH-Overlap-Syndrom kann zusätzlich zur Behandlung mit UDCA eine Therapie mit Glukokortikoiden angezeigt sein. So kommt beispielsweise Prednisolon) bei Patienten mit einem hohem AIH-Score in Betracht, während bei niedrigem Score zur Vermeidung der Kortikoid-Nebenwirkungen ein erster Versuch mit UDCA alleine empfohlen wird. 41 Budesonid hat eine hohe Wirksamkeit, aber dennoch nur sehr geringe systemische Nebenwirkungen, solange ein guter first-pass-Effect in der Leber gewährleistet ist. Da bei zunehmender Zirrhose der first-pass-Effekt nachlässt und deutlich erhöhte Plasmaspiegel im systemischen Blut auftreten können, ist Budesonid in späteren Stadien zu vermeiden. 42

Neue Entwicklungen

Zur Wirkungslosigkeit imunsuppressiver Therapie: Eigenartigerweise reagiert die PBC nicht oder nicht ausreichend auf eine immunsuppressive Therapie. Nach neueren Erkenntnissen hängt dies möglicherweise damit zusammen, dass die Gallengangszellen (Cholangiozyten), deren Schädigung im Mittelpunkt der PBC-Entstehung steht, durch einen ersten autoimmunen Mechanismus in ihrer Resistenz gemindert werden, und dass daraufhin Gallensäuren, die in den Gallenwegen in besonders hoher Konzentration vorliegen, in sie eindringen und eine endgültige Schädigung verursachen. Das scheint die Ursache dafür zu sein, dass Immunsuppressiva (Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken) bei der PBC praktisch wirkungslos sind. 43

Zusatz von Fibraten zu UDCA: Fibrate wirken als PPAR-Agonisten und zeigen bei der PBC einen günstigen Effekt 44. Sie beeinflussen (als peroxisome proliferator–activated receptor-Agonisten PPAR-Agonisten) den Fett- und Cholesterinhaushalt. PPAR-alpha beeinflusst die Gallensäurebiosynthese in der Leber. Bezafibrat ist ein Pan-PPAR-Agonist und verbessert die Wirkung von UDCA bei der Behandlung der PBC sowohl, was die Symptomatik (Juckreiz) als auch das Fortschreiten der Erkrankung betrifft. Es senkt zudem signfkant das Risiko, sich einer Lebertransplantation unterziehen zu müssen. Auch andere Fibrate wirken gleicher Weise. 45. 46 47 48
→ Fibrate

PPAR-Agonisten:  Neue Substanzen dieser Gruppe, die gute Effekte zeigen, sind Elafibrinor und Seladelpar.

  • Elafibrinor: Dies ist ein ein oraler dualer PPAR α- und δ-Agonist. In einer Studie (PBC-Patienten mit unzureichender UDCA-Wirkung) sank der ALP wurde in der Gruppe mit 80 mg Elafibranor um -48,3 (vs. Anstieg von +3,2 in der Gruppe Placebo-Gruppe) 49. Daraufhin wurde es zur Zweitlinientherapie von der Europäischen Kommission zugelassen 50. In einer Zulassungsstudie wurde in 51 % ein biochemisches Ansprechen gefunden, versus 4 % unter Placebo. Die alkalische Phosphatase normalisierte sich bei 15 %, vs. 0 % unter Placebo. Die Nebenwirkungen umfassten Bauchbeschwerden, Durchfall, Übelkeit und Brechreiz. 51
    → Elafibranor
  • Seladelpar: Dies ist ein selektiver Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor-δ (PPAR)-Agonist. Eine Phase-3-Studie wies eine ALP-Normalisierung bei 27,3 % der Patienten unter 10 mg Seladelpar auf (vs. 0 % unter Placebo). Der Juckreiz verminderte sich im Vergleich zu Placebo signifikant. Auch die Alanin-Aminotransferase (ALA) nahm signifikant ab. Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse traten nicht auf 52. In einer Zulassungsstudie zeigten 61,7 % der Seladelpar-Gruppe vs. 20,0 % unter Placebo ein biochemisches Ansprechen. Eine Normalisierung der alkalischen Phosphatase wurde bei 25,0 % vs. 0 % unter Placebo erzielt. In über 80% kam es jedoch zu Nebenwirkungen, die in 6 – 7 % schwer waren 53.

Downregulation der Interferon-Signalwege als Therapiestrategie: JAK1/2-Inhibitoren regeln die IFN-Signalwege herunter, die bei der Krankheit überexprimiert sind. Eine Behandlung von PBC-Versuchstieren mit dem JAK-Hemmer Ruxolitinib führte zu einer bedeutenden Verminderung der Pfortaderentzündung und Gallengangsschädigung. Damit verbunden war eine Reduktion der CD4+-T-Zellen und CD8+-T-Zellen in Milz- und Leber. JAK-Hemmer können eine neue Therapieoption für die PBC werden. 54

Die allogene mesenchymale Stammzelltransplantation (allogen = nicht vom Empfänger stammendes Zellmaterial) hat sich im PBC-Tiermodell als wirkungsvoll erwiesen. 55 In einer Studie an 10 Patienten mit UDCA-resistenter PBC wurde ebenfalls ein günstiges Ergebnis erzielt: die Leberwerte und die Zahl der CD8-T-Zellen sanken, wohingegen die CD4+CD25+FoxP3-Zellen unter den peripheren Lymphozyten sowie das antientzündlich wirkende Interleukin-10 (IL-10) anstiegen. Die Verbesserung wurde innerhalb von 3-6 Monaten erreicht und hielt innerhalb des Beobachtungszeitraums von 12 Monaten an. Die Lebensqualität stieg; Nebeneffekte der Transplantation wurden nicht beobachtet. 56 Diese Ergebnisse eröffnen eine neue Therapieoption für die primär biliäre Cholangitis. 57 58
→ Stammzelltransplantation

Mesenchymale Stammzellen aus Nabelschnurblut bewirkten bei 7 PBC-Patienten mit suboptimaler Reaktion auf eine UDCA-Therapie eine Abnahme von Abgeschlagenheit und Juckreiz sowie eine Reduktion der Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase und Gamma-GT), nicht dagegen von Bilirubin und den Transaminasen. 59 Mesenchymale Stammzellen werden als eine vielversprechende Option betrachtet, die Vernarbungsprozesse einer Leberfibrose und Zirrhose zu behandeln. 60

Die PBC reagiert nicht auf Immunsuppressiva

Warum die PBC nicht auf Medikamente reagiert, die bei anderen Autoimmunkrankheiten wirksam sind, war bisher unbekannt. Nun wurde festgestellt, dass Gallensäuren, welche die Cholangiozyten (Gallengangsepithelien) schädigen, die Wirkung der Immunsuppressiva abschwächen 61.

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Verweise

Referenzen

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