Veröffentlicht von Elafibranor ist ein neues Therapieprinzip zur Behandlung der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis und der PBC. Es scheint auch bei Blasenkrebs wirksam zu sein.
Wirkprinzipien
Elafibrinor (ELA) ist ein PPAR-Agonist. Es stimuliert die „Peroxisomenproliferator−aktivierten-Rezeptoren“ (PPAR) α und δ (PPAR-α- und -δ-Agonist). PPARδ-Agonisten haben eine vielfältige Wirkung; sie erhöhen den HDL-Spiegel, den Fettsäuretransport und die ß-Oxidation der Fettsäuren, verbessern die Glukose-Homöostase durch Erhöhung der Insulinempfindlichkeit und wirken antientzündlich. Die Wirkmechanismen beinhalten einen hypoglykämischen und einen hypolipidämischen Effekt.
PPARα-Agonisten (z. B. Fibrate)
- modulieren den Fettsäuretransport und die ß-Oxidation in der Leber, senken den Fettspiegel im Blut und
- hemmen die Wirkung von „nuclear factor-κB“ (NF-kappaB) auf Entzündungsgene.
Entzündungshemmung: Für Fenofibrat wurde bereits eine Hemmung einer überschießenden Entzündung nachgewiesen: Es mildert eine tubulointerstitielle Fibrose und Entzündung der Niere durch Unterdrückung des nuklearen Faktors-κB 1. Elafibranor moduliert ebenfalls eine überschießende die Makrophagenaktivität im Dünndarm zur Wiederherstellung der Darmintegrität bei der nicht-alkoholische Leberverfettung (NASH), bei der NF-κB im Lebergewebe gefunden wird 2. ELA senkt auch die Marker für die Krankheitsaktivitätsmarker einer primär biliären Cholangitis (PBC) 3.
Tumorunterdrückung: In Tiermodellen wurde festgestellt, dass ELA die Ausbreitung von Krebszellen hemmt 4.
Studienergebnisse
Die kombinierte Wirkung beider Prinzipien von Elafibranor (als PPAR-α- und -δ-Agonist) führt laut einer Phase-II-Studie 5 bei der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) zu einer Verminderung der Verfettung (Steatose), der Entzündung (Hepatitis) und der Fibrose der Leber. Sie führt zudem zu einer anhaltenden Verbesserung der Blutfette und des Blutzuckers bei prädiabetischen und diabetischen Patienten. Innerhalb 52 Wochen kam es zu einer signifikanten Reduktion der Leberenzyme, der Blutzuckerwerte und der Entzündungsmarker und zu einem Verschwinden der NASH in 20% der Fälle (vs. 11% bei Grundbehandlung und Placebo). Patienten, bei denen die NASH-Aktivität verschand, zeigten eine Reduktion des Fibrosegrads (mittlere Reduktion auf 0,65 vs. Anstieg um 0,10 bei Nichtrespondern). Wesentliche Nebenwirkungen wurden nicht berichtet, kein Gewichtsanstieg, keine kardialen Ereignisse. Lediglich ein milder und reversibler Anstieg des Kreatinins wurde beobachtet.
In Experimenten an übergewichtigen diabetischen Mäusen wurde der Mechanismus weiter untersucht und ein selektiver PPAR-δ-Agonist (Seladelpar) eingesetzt. Er besserte die entstandene NASH unabhängig von einer Gewichtsreduktion, indem er gegen Lipotoxizität (Speicherung lipotoxischer Substanzen in der Leber) wirkt. PPAR-δ-Agonisten werden als mögliche neue Option zur Therapie der NASH angesehen. 6
Bei Patienten mit primär biliärer Cholangitis (einer seltenen chronischen Lebererkrankung), die nicht auf die Standardtherapie ansprechen, besteht das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit in Richtung Zirrhose und einer Beeinträchtigung der Lebensqualität. Elafibranor ist ein Kernrezeptor-Agonist, den wir in einer randomisierten klinischen Studie über 12 Wochen getestet haben. Er senkte erfolgreich die Werte der Krankheitsaktivitätsmarker, einschließlich der alkalischen Phosphatase. Diese Studie bildet somit die Grundlage für eine größere prospektive Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Medikaments als Zweitlinientherapie untersucht werden soll.
Eine Analyse von Daten aus einer Studie mit NASH-Patienten ergab, dass Elafibranor (120 mg/d für 1 Jahr) zu einer deutlichen Verbesserung einer nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) ohne Verschlechterung der Fibrose führte 7.
Elafibranor (ELA) hat sich in Untersuchungen als sicheres Chemotherapeutikum für nicht invasiven Blasenkrebs, NMIBC (nonmuscle invasive bladder cancer), herausgestellt. Eine Dosis von 20 μM ELA hemmten die Proliferation und Migration von Blasenkrebszellen 4.
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Verweise
Referenzen
- Nat Rev Immunol. 2017 Sep;17(9):545-558. doi: 10.1038/nri.2017.52[↩]
- Am. J. Gastroenterol., 99 (2004), pp. 1708-1717[↩]
- J Hepatol. 2021 Jun;74(6):1344-1354.[↩]
- Cell Insight. 2024 Jan 29;3(1):100149. doi: 10.1016/j.cellin.2024.100149[↩][↩]
- Gastroenterology. 2016 May;150(5):1147-1159[↩]
- Hepatol Commun. 2017 Jul 31;1(7):663-674. doi: 10.1002/hep4.1072[↩]
- Gastroenterology. 2016 May;150(5):1147-1159.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2016.01.038[↩]