Lungenkrankheiten / Seltene genetisch bedingte Krankheiten

Mukoviszidose

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Allgemeines

Die Mukoviszidose, auch als zystische Fibrose (engl. cystic fibrosis, CF) bezeichnet, ist eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der zäher Schleim („visköser Mukus“, daher der Name) Ursache für eine Vielfalt von Organbeteiligungen und Symptomen ist. (1)Front Pharmacol. 2021 Apr 15;12:601438. DOI: 10.3389/fphar.2021.601438. PMID: 33935699; PMCID: … Continue reading In Westeuropa ist etwa eins von 2000 Neugeborenen betroffen.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die Mukoviszidose (zystische Fibrose, CF) ist eine genetisch bedingte Erkrankung. Charakteristisch ist der zähe, nicht abfließende Schleim, der zu vielen Symptomen und Komplikationen führt. Hauptsächlich betroffen sind

Klinisches Bild: Die Symptomatik kann sehr unterschiedlich ausfallen. Bei Neugeborenen ist ein Mekoniumileus diagnoseweisend. Bei Kindern und jungen Erwachsenen sind häufige Lungenentzündungen und Leberwerterhöhungen unklarer Ursache Anlass zu Diagnostik. Zurückbleibender Schleim verursacht schwere Funktionsstörungen und Entzündungen (Folgen: Bronchiektasen, Lungenentzündungen), der Leber (Folgen: Gallestau, Cholestase), der Bauchspeicheldrüse (Folgen: Verdauungsinsuffizienz, Diabetes mellitus, Entwicklungsverzögerung) und der Geschlechtsorgane (Folge Infertilität). Häufige Nasennebenhölenentzündungen (Sinusitiden) und schwere Lungenentzündungen (Pneumonien) werden durch antibiotikaresistente Keime kompliziert und oft lebensbedrohlich.

Diagnostik: Die Diagnostik wird durch den hinweisenden klinischen Befund angestoßen, oft unterstützt durch eine positive Familienanamnese. Sie beinhaltet einen pathologischen Schweißtest und/oder eine genetische Analyse (CF-Gen).

Therapie: Die Behandlung ist schwierig und multimodal: sie muss viele Aspekte berücksichtigen.

Symptomatische Behandlung: Vorrangig ist meist eine möglichst gute Pflege des Bronchialsystems durch Inhalationen. Aufflammende Infektionen werden aggressiv antibiotisch behandelt. Die Inhalation von Antibiotika (Makrolide, Ciprofloxacin) ist meist sehr wirksam. Allerdings droht die Entwicklung einer Antibiotikaresistenz. Werden Organe funktionsschwach (insuffizient), kommen Organtransplantationen (Lungen-, Leber-, Pankreastransplantation) in Betracht.

Neue Therapieperspektiven: Eine neu entwickelte inhalative Gen-Therapie lässt eine deutliche Verbesserung der Prognose erwarten.

Medikamente, die den Chloridkanal verstärken, haben in Studien zu einer Verbesserung der Atemfunktion geführt.

Prognose: Die mittlere Lebenserwartung war früher sehr gering. Sie liegt heute durch konsequente Behandlung bei etwa 40 Jahren.

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Inzidenz

Die Mukoviszidose ist weltweit verbreitet. Die Inzidenz ist bei Menschen kaukasischer (europäischer) Abstammung besonders hoch. Sie lag zwischen 1968 und 1995 in Großbritannien bei etwa 1 von 2500 Neugeborenen; die jährliche Kindersterblichkeit lag bei 20 pro 1000 (2)Arch Dis Child. 1997 Dec; 77(6): 493–496. In Deutschland kommen bei 700.000 Geburten jährlich 2-300 Kinder mit Mukoviszidose zur Welt. In der Schweiz wurden 83198 Neugeborene auf Mukoviszidose untersucht (Screening-Programm mit Guthry-Test). Von ihnen wurde bei 30 (0,1%) durch genetische Analyse eine Mukoviszidose bestätigt (3)Dtsch Arztebl Int. 2013 May;110(20):356-63.

Genetik

Die Mukoviszidose wird autosomal rezessiv vererbt. Das verantwortliche CFTR-Gen liegt auf Chromosom 7 und kodiert für den „Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator“ (CFTR), der in den Zellmembranen sekretorischer Zellen als Chloridkanal (apikaler  Cl–/HCO3– -Kanal in Drüsenzellen) fungiert. Sein Defekt führt zu einer Sekretionsstörung aller exokrinen Drüsen (Haut, Lunge, Darm, Pankreas etc.). Die in Westeuropa häufigste Mutation ist die Deletion eines Basentripletts an Position 508 (Delta-F508). Etwa 800 Genmutanten sind bekannt, die häufigste ist F508del (4)Nat Rev Genet. 2015 Jan;16(1):45-56.

Entstehung

Durch Mutationen des CTRF-Gens kommt es zu einem Funktionsverlust der Chloridkanäle mit der Folge einer verminderten Flüssigkeitssekretion und einer Eindickung der Sekrete. Die dadurch bedingte Verstopfung der Ausführgänge führt zu Entzündungen und Gewebe- und Organschädigungen. Betroffen sind das Bronchialsystem der Lungen, das Gallenwegssystem der Leber, der Magendarmtrakt, die Schweißdrüsen der Haut und der Genitaltrakt.

Die verminderte Bikarbonatsekretion in den Schleim der Atemwege führt zu einer verringerten Neutralisation saurer Valenzen. Eine zusätzliche Säuerung durch Entzündungsprozesse führt zur Abnahme des pH-Werts, was das Wachstum von Keimen wie Pseudomonas aeroginosa begünstigt. Eine Adaptation dieses Keims an die lokalen Wirtsbedingungen führt zu einer Dauerbesiedlung, die wiederum zu einer fortdauernden lokalen Entzündung mit Bildung einer Schleimhautmetaplasie und verringerten Befeuchtung führt, was wiederum eine Stase des Schleims und vermehrte Keimbesiedlung fördert (siehe hier).

Mikro-RNA (miR), die als regulatorische Biomoleküle fungieren, spielen bei der Entwicklung von Organmanifestationen, besonders von Entzündungen, eine bedeutende Rolle (5)Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul;52:108-12 (6)Mediators Inflamm. 2015;2015:529642. doi: 10.1155/2015/529642. Sie vermögen die Bereitschaft zu entzündlichen Reaktionen über Induktion von Immunzellen zu beeinflussen. Von Bedeutung sind vor allem miRs-155, -146 und -21 (7)Int Immunol. 2011 Jul;23(7):421-5. Eine Veränderung der Abwehrlage führt zu einer Veränderung der Mikrobiota und beeinflusst das Infektionsrisiko, wie es für das Bronchialsystem diskutiert wird (8)Int Immunol. 2011 Jul;23(7):421-5 (9)Mediators Inflamm. 2015;2015:529642. DOI: 10.1155/2015/529642. Eine Untersuchung weist darauf hin, dass miR-125b zur Bewältigung von oxidativem Stress bei Infektionen der Atemwege eine Rolle spielt. Eine therapeutische Verbesserung der Atemfunktion (gemessen an der Einsekungenkapazität FEV1) ist mit einer Induktion von miR-125b korreliert. (10)Exp Ther Med. 2021 Jun;21(6):585. DOI: 10.3892/etm.2021.10017.

Mikro-RNA regeln die Aktivität des Mukoviszidose-Gens

Die Expression des CFTR-Gens wird durch hemmende Mikro-RNA kontrolliert. Normalerweise nimmt ihre Hemmwirkung nach der Geburt deutlich ab und die CFTR-Aktivität damit zu (11)Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):116-28. Bei einem Mukoviszidose-Patienten wurde eine Mutation des CFTR-Gens an der Bindungsstelle einer Mikro-RNA gefunden, wodurch seine Affinität für miR-509-3p erhöht wurde. Seine dadurch gesteigerte Hemmwirkung auf die CFTR-Gen-Aktivität verursachte eine zu geringe Expression der Chloridkanäle und bewirkte eine Mukoviszidose-ähnliche Symptomatik. Die klinischen Auswirkungen betrafen in diesem Fall ein beidseitiges Fehlen des Vas deferens und multiple Bronchiektasen. Die Chloridausscheidung im Schweißtest war gering vermindert (12)PLoS One. 2013;8(3):e60448. doi: 10.1371/journal.pone.0060448..

Patienten mit einer p.Phe508del-CFTR-Mutation weisen ebenso eine Mukoviszidose-ähnliche Symptomatik und einen pathologischen Schweißtest auf. Durch einen speziell entworfenen Hemmstoff (MBBO) der miR-Bindung konnte eine Erhöhung der Chloridausscheidung bewirkt werden. Dies könnte eine therapeutische Perspektive für die Formen einer Mukoviszidose darstellen, die durch eine gesteigerte Wirkung von Mikro-RNA zustande kommen (s. u.) (13)Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):116-28.

Klinisches Erscheinungsbild

Die Symptome und Komplikationen sind wesentlich durch die Zähigkeit des Schleims bestimmt, die durch den Chloridkanal-Defekt zustande kommt. Da sein Abtransport durch Ausführgänge und über Schleimhäute stark erschwert ist, sammelt er sich am Ort seiner Bildung an; er verstopft Ausführgange und bietet einen Nährboden für Infektionen.

Die Symptomatik einer Mukoviszidose kann sehr vielfältig sein. Sie richtet sich nach der Schwere, mit der die einzelnen Organe und Gewebe betroffen sind. Eine Lungen- und Pankreasbeteiligung findet sich beispielsweise in 80-90%, eine Leberbeteiligung in 18-37%. Erste Symptome können bereits gleich nach der Geburt offenbar werden.

  • Magendarmtrakt: Typisch ist ein Mekoniumileus beim Neugeborenen und eine später weiter bestehende Neigung zu schwerer Verstopfung.
  • Leber: Zäher Schleim in den Gallenwegen führt zur Gelbsucht (Ikterus) bei Gallestau (Cholestase). Sie mündet rasch in eine Vernarbung der Leber (Leberzirrhose). Dazu siehe hier. Ein bei einer Mukoviszidose häufiger Vitamin-A-Mangel kann zu einer schleichenden Fibrosierung bis hin zur Leberzirrhose führen (siehe hier).
  • Genitaltrakt: Infertilität tritt bei 95% der Männer und 20 % der Frauen auf. Daran beteiligt ist wahrscheinlich ein Mangel an Vitamin E.

Es gibt eine erst im Erwachsenenalter manifest werdende CF-Form, an die bei Azoospermie und rezidivierenden Pseudomonas-Bronchopneumonien gedacht werden muss (Sicherung durch Schweißtest und molekulargenetische Diagnostik).

Die Mukoviszidose wird durch immer wiederkehrende Infektionen der Lungen und des Bronchialsystems kompliziert. Eines der großen Probleme besteht in der Antibiotikaresistenz der Erreger, insbesondere von Pseudomonas aeroginosa.

Diagnostik

Anlass für eine Diagnostik sind klinisch hinweisende Symptome bei Neugeborenen wie ein Mekonium-Ileus oder ein prolongierter, sonst nicht erklärlicher Ikterus oder Lungensymptome, so auch bei Kindern und Jugendlichen wiederholte bronchopulmonale Infekte und eine Wachstumsverzögerung.

Der Schweißtest sichert die Diagnose. Er gilt als Goldstandard (14)J Pediatr. 2015 Jun;166(6):1337-41. Nach Stimulation mit Pilocarpin werden mindestens 75 Mikroliter durch Mikropipetten für die Chloridanalyse gewonnen. Der Normalwert für NaCl liegt zwischen 5 und 55 mmol/l. Gefordert werden drei Tests mit Werten über 60 mmol/l. Ein Wert über 80 mmol/l gilt als beweisend. Im Grenzbereich zwischen 40-60 mmol/l sollte bei klinischem Hinweis eine DNA-Analyse erfolgen.

Das immunreaktive Trypsin (IRT) im Blut ist bei Neugeborenen mit Mukoviszidose erhöht. Allerdings ist es nicht sehr spezifisch, so dass eine Reihe falsch positiver Befunde zu Kontrolluntersuchungen veranlassen (15)JIMD Rep. 2012;4:17-23 (16)J Pediatr. 2015 Jun;166(6):1337-41.

Genetische Untersuchungen: sie prüfen auf eine abnorme Ausprägung des Chloridkanals der Drüsenzellen. Die Mutation des CFTR-Gens Phe508del führt zu einem völligen Verlust der Fähigkeit zum Cl-Transport; andere Mutationen zu einer verminderten Funktion (so z. B. G551D) (17)Int J Biochem Cell Biol. 2014 Jul; 52():26-38.

CRMS bei nicht eindeutigen Befunden

Wenn die Ergebnisse der Tests nicht übereinstimmen oder Graubereich liegen, werden der Term „CRMS“ für „CFTR-related metabolic syndrome“ (18)J Pediatr. 2009 Dec;155(6 Suppl):S106-16 (19)J Pediatr. 2015 Jun;166(6):1337-41 und auch „CFSPID“ für „Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis“ vorgeschlagen (20)J Cyst Fibros. 2015 Jan 24. pii: S1569-1993(15)00003-X. doi: 10.1016/j.jcf.2015.01.001..

Diagnostik der Komplikationen

Die Hauptsymptomatik der zystischen Fibrose ist die Einschränkung der Lungenfunktion und die Entwicklung einer chronische n Bronchitis und von Bronchiektasen. Eine genaue Lungendiagnostik ist obligat. Sie gehört auch zu den notwendigen Kontrolluntersuchungen.

Schwerwiegende extrapulmonale Komplikationen betreffen verschieden Organe und Organsysteme, die in die Diagnostik einbezogen werden müssen. Dazu gehören vor allem:

  • das Herz; es kann sich eine schwere pulmonale Hypertonie mit Rechtsherzbelastung und ein Cor pulmonale entwickeln. (21)Semin Respir Crit Care Med. 2003 Jun;24(3):323-30. doi: 10.1055/s-2003-41093. PMID: 16088553. (22)Medicine (Baltimore). 2018 Feb;97(7):e9708. doi: 10.1097/MD.0000000000009708. PMID: 29443734; … Continue reading
  • die Bauchspeicheldrüse: es kann sich eine exokrine Insuffizienz mit Verdauungsstörungen sowie eine endokrine Insuffizient mit einem Diabetes mellitus entwickeln. (23)Doan LV, Madison LD. Cystic Fibrosis Related Diabetes. 2020 Sep 3. In: StatPearls [Internet]. … Continue reading

Pränatale Diagnostik

Eine pränatale Diagnostik der Mukoviszidose erfolgt durch Chorionbiopsie (10. – 14. Schwangerschaftswoche) oder Amniozentese (12. – 16. Schwangerschaftswoche). Sie wird indiziert, wenn ein Geschwister an Mukoviszidose leidet und ein Schwangerschaftsabbruch zur Diskussion steht. Voraussetzung ist die Analyse der in Frage stehenden Mutation (Mutation CFTR Phe508del) durch Untersuchung des erkrankten Geschwisters und der Eltern.

Therapie der Mukoviszidose

Sie richtet sich nach Leitfäden, die im Internet abrufbar sind (24)Dtsch Arztebl Int. 2013 May;110(20):356-63). Sie umfasst folgende Maßnahmen:

  • Ernährung: Sie sollte hochkalorisch und fettreich sein und fettlösliche Vitamine, Antioxidantien (Selen und Vitamin E) enthalten. Pankreasfermente sollten ausreichend substituiert werden (10-15000 E Lipase/kg KG).
  • Antimikrobielle Therapie (besonders gegen das Lungenmikrobiom: Pseudomonas aeroginosa, Staphylokokken und Hämophilus influencae): Eine aggressive antibiotische Therapie hat zur erheblichen Reduktion der Sterberate geführt (25)Int J Antimicrob Agents. 2001 Feb;17(2):93-6. Ziel ist es, die Keime zu eradizieren oder wirksam zu vermindern. Die Akutinhaltation vermag frische Exacerbationen von Bronchopneumonien zu beherrschen. Auch die Langzeitinhalation vernebelter Antibiotika scheint die Lebensqualität erheblich verbessern zu können (26)BMJ Open Respir Res. 2016 Jan 4;3(1):e000125. doi: 10.1136/bmjresp-2015-000125.. Insbesondere Trockenpulver von Makroliden, Ciprofloxacin und Levofloxacin- oder Tobramycin-Aerosole sind wirksam. Inhalierte Anti-Pseudomonas-Antibiotika verbessern laut Studien die Lungenfunktion und vermindern das Risiko einer Exazerbation. (27)Cochrane Database Syst Rev. 2022 Nov 14;11(11):CD001021. doi: 10.1002/14651858.CD001021.pub4
  • Bakteriophagen eröffnen eine neue Therapiemöglichkeit in Fällen einer Antibiotikaresistenz, speziell von Pseudomonas aeroginosa. Der Gedanke beruht auf einem gezielten Angriff von spezifischen Bakteriophagen auf die Bakterienflora des Bronchialsystems, speziell auf resistente Pseudomonas-Arten. Größere Studien dazu fehlen noch (28)Clin Microbiol Infect. 2014 Dec;20(12):O983-90 (29)Drug Des Devel Ther. 2015 Jul 16;9:3653-63.
  • Gentherapie: Die Entdeckung des CF-Gens 1989 hat zu Überlegungen einer Gentherapie geführt. (30)J Transl Med. 2021 Oct 30;19(1):452. DOI: 10.1186/s12967-021-03099-4 Eine erste Studie an 140 zufällig zugeordneten Mukoviszidose-Patienten (78 in Verum- und 62 in Placebogrupp mit monatlicher Inhalation von nicht-viralem CFTR-Gen-Liposom-Komplex erbrachte nach 1 Jahr einen signifikanten, wenn auch nur mäßigen Behandlungseffekt von 3,7% gegenüber der Placebogruppe. Die Lungenfunktion stabilisierte sich: Während in der Placebogruppe eine Verschlechterung um -4,0% eintrat, lag sie in der Verumgruppe bei -0,4%. Eine Verbesserung des FEV1 über 5% trat bei 15 Patienten in der Verumgruppe und bei 6 Patienten in der Placebogruppe ein. Die sonstigen Therapien in beiden Gruppen entsprachen sich. Ernsthafte Nebenwirkungen, die auf das Medikament zu beziehen wären, wurden nicht festgestellt (31)Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-91. Eine Studie mit dem “ gene–liposome complex pGM169/GL67A” (5 ml vernebelte Lösung alle 4 Wochen) an Patienten über 12 Jahren erbrachte eine geringe, aber signifikante Verbesserung von 3,7% der Lungenfunktion (insbesondere der FEV1); schwerer Erkrankte profitierten mehr (6,4%) (32)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27441329 (33)Lancet Respir Med. 2015 Sep;3(9):684-691. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00245-3.
  • Eine Therapie mit der Genschere (CRISPR/Cas) ist laut einer Untersuchung an ex-vivo-Zelllinien aus Trachealepithel eine verheißungsvolle Perspektive. Mit Hilfe konstruierter Cas9/gRNA können Doppelstrangbrüche auf beiden Seiten des CTFR-Gens herbeigeführt werden, was zu einem Herausschneiden des defekten Gens mit hoher Präzision führt; der Defekt wird mit dem gesunden Donorgen repariert. In der Untersuchung wird von einer Effizienz von 25-47% der transfizierten Zellen berichtet (34)PLoS One. 2017 Sep 1;12(9):e0184009. doi: 10.1371/journal.pone.0184009.. In einer Mukoviszidose-Zelllinie (mit der zweithäufigsten Mutation: W1282X-CFTR-Variante c.3846GA) konnte mithilfe von Cas9 in 18% eine genetische Korrektur herbeigeführt werden. (35)J Cyst Fibros. 2022 Jan;21(1):181-187
  • Behandlung der Atemwege: Die schwere Bronchialobstruktion mit globaler Ateminsuffizienz gehört zu den häufigsten Problemen. Es entwickeln sich multiple Bronchiektasen. Regelmäßige Bronchialtoilette, Mukolytika, Inhalationen mit hypertoner Kochsalzlösung (36)N Engl J Med. 2006 Jan 19;354(3):229-40 (37)J Cyst Fibros. 2015 Jul 16. pii: S1569-1993(15)00162-9. doi: 10.1016/j.jcf.2015.06.009., antientzündliche Behandlung und meist auch inhalative Antibiotika (s. o.) gehören zur Therapiegrundlage (38)J Cyst Fibros. 2015 Jul;14(4):419-30. Die Dauertherapie muss individuell eingestellt werden.
    • Inhalative Antibiotika: sie verkürzen akute Exacerbationen wieder aufflammende Entzündungen und Bronchopneumonien. In Betracht kommen Makrolide, Ciprofloxacin, Levofloxacin und Aztreonam als Pulver oder Aerosol. Auch als Langzeit-Behandlung scheinen Antibiotika Vorteile zu haben, sie sollen die Lebensqualität deutlich verbessern (39)Pediatr Pulmonol 2010;45:1121–1134 (40)Am J Respir Crit Care Med 2013;187:680–9 (41)J Cyst Fibros. 2015 Sep; 14(5):551-60.
    • Lungentransplantation: Hilfe im Spätstadium ist heute am ehesten von der Lungentransplantation zu erwarten (5-Jahresüberleben ca. 40-75%). Bei der Organallokation ist zu berücksichtigen, dass Hochrisikogruppen mit einem Allocationscore von über 56 dabei eine deutlich schlechtere Prognose haben als die einer mittleren Scoregruppe von 36 – 42; ihr Sterberisiko (Mortalität) lag in eine Zusammenstellung von Studien bei 16% im Vergleich zu 12% nach 1 Jahr (42)J Heart Lung Transplant. 2015 Jun 11. pii: S1053-2498(15)01294-2.
  • Behandlung von Leberkomplikationen: Das Risiko einer Cholestase kann mit Ursodesoxycholsäure gesenkt werden.
    • Lebertransplantation: Schwere Leberfunktionsstörungen können eine Lebertransplantation erforderlich machen. Eine Zusammenstellung der Transplantationsergebnisse von 55 Erwachsenen und 148 Kindern ergab eine 30-Tage-Überlebensrate von 92,7 und 94,6% und eine 5-Jahresüberlebensrate von 72,7 und 85,8% (43)Liver Transpl. 2011 Mar;17(3):243-50. Komplikationen betreffen häufig Infektionen des Bronchialsystems mit multiresistenten Pseudomonas aeroginosa, so dass die Langzeitprognose schlechter ist als bei Lebertransplantationen aus anderen Ursachen.
  • Die exokrine Pankreasinsuffizienz wird mit hoch dosierten Pankreasenzymen behandelt; sie können jedoch auf Dauer zu einer fibrosierenden Kolonopathie führen. Da diese Folge dosisabhängig ist, wird empfohlen, nicht mehr als 10 kU Lipase/kg KG/d zuzuführen.
    • Pankreastransplantation: zusammen mit einer Lebertransplantation wird gelegentlich eine Pankreastransplantation durchgeführt (En-bloc-Leber-Pankreas-Transplantation) (44)Transplant Proc. 2005 Oct;37(8):3567-9 (45)Eur J Pediatr Surg. 2012 Feb;22(1):60-6 (46)Pediatr Transplant. 2014 Feb;18(1):E6-9. In einer Zusammenstellung der Transplantationsergebnisse von 8 Patienten, alle mit einer exokrinen und endokriner Pankreasinsuffizienz, wurde gezeigt, dass bei einer mittleren Beobachtungszeit von 38 Monaten sowohl die Verdauungsinsuffizienz als auch der Diabetes initial behoben werden konnten. Damit wird nahegelegt, dass bei anstehender Lebertransplantation auch eine Pankreastransplantation miterwogen werden sollte (47)J Cyst Fibros. 2014 Jul;13(4):471-7.
    • Endokrine Pankreasinsuffizienz: Der Diabetes mellitus ist die häufigste Komplikation der zystischen Fibrose, die vor allem in späteren Lebensjahren eintritt und bei zunehmender Lebenserwartung weiter zunimmt. Eine Studie weist nach, dass Repaglinid zur glykämischen Kontrolle ebenso wirksam ist wie Insulin. (48)The Lancet Diabetes & Endocrinology, 30 November 2017, DOI: … Continue reading
  • Hemmstoffe für CFTR-spezifische Mikro-RNA: Eine Perspektive für die Behandlung der Mukoviszidose, deren Genmutation im Bindungsbereich bestimmter hemmender Mikro-RNA liegt, kann in der Anwendung spezifischer Hemmstoffe dieser Mikro-RNA liegen, die die CFTR-Genaktivität herunter regulieren (s. o.) (49)Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):116-28. (50)Int J Mol Sci. 2020 Jan 28;21(3):836. doi: 10.3390/ijms21030836.

  • CTFR-Modulation durch Tezacaftor: Die Kombinationstherapie mit Tezacaftor und Ivacaftor, die beide die CFTR-Funktion verstärken (51)Sci Rep. 2017; 7: 7375. Published online 2017 Aug 7. doi:  10.1038/s41598-017-07504-1, wurde in einer Studie an 509 Patienten über 12 Jahren mit zystischer Fibrose (homozygot für die Mutation CFTR Phe508del) getestet. Die Probanden hatten eine eingeschränkte Lungenfunktion mit einer FEV1 von 60.0%. Unter der Behandlung verbesserte sie sich im Zeitraum von 24 Wochen um 6,8% mehr als unter Placebo; und die Zahl der bronchopulmonalen Exacerbationen (erneutes Aufflammen von Atemwegs- und Lungenentzündungen) war um 35% niedriger. Schwere Komplikationen lagen in der Verum-Gruppe bei 12,4%, in der Placebogruppe bei 18,2%. (52)N Engl J Med 2017; 377:2013-2023 November 23, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1709846 Ein ähnlich gutes Ergebnis zeigt eine Studie an heterozygot erkrankten Patienten (53)N Engl J Med. 2017 Nov 23;377(21):2024-2035. doi: 10.1056/NEJMoa1709847. Weitere kleine Moleküle, die CTFR stabilisieren können und therapeutisch in Frage kommen, sind Ivacaftor, Lumacaftor, Elexacaftor, Posenacaftor und Cavosonstat. (54) J Transl Med. 2021 Oct 30;19(1):452. DOI: 10.1186/s12967-021-03099-4.

  • Substitution von Vitaminen und Spurenelementen: ihre Spiegel (vor allem der fettlöslichen Vitamine A, D, E, K) können im Plasma erniedrigt sein.

Prognose

Die Lebenserwartung lag früher bei etwa 20 Jahren; heute ist sie bei verbesserter Therapie deutlich höher. Eine Auswertung von USA-Daten ergab eine jährliche Sterberate von 1,8%. Männliche Kranke haben ein 19% geringeres Sterberisiko als weibliche. Die mittlere Lebenserwartung liegt nach diesen Daten für Kinder, die 2010 geboren wurden, bei 37 Jahren. Sie wird bei weiter abnehmendem Sterberisiko hochgerechnet für Patienten, die nach 2010 geboren sind, über 50 Jahre betragen können (55)Ann Intern Med. 2014 Aug 19;161(4):233-41.

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Verweise

Literatur[+]