Leberkrankheiten / Stoffwechselkrankheiten

Hämochromatose

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Die Hämochromatose ist eine Eisenspeicherkrankheit. Unbehandelt führt sie zu schwerwiegenden Organstörungen, wie einer Leberzirrhose, einer Zuckerkrankheit, Gelenkschäden und einer Herzkrankheit mit lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen. (1)Nat Rev Dis Primers. 2018 Apr 5;4:18016. doi: 10.1038/nrdp.2018.16. (2)Transl Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr 5;5:25. doi: 10.21037/tgh.2019.11.15. (3)Am Fam Physician. 2021 Sep 1;104(3):263-270.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die Hämochromatose ist eine Erkrankung, bei der der Körper Eisen unkontrolliert aufnimmt und im Übermaß in verschiedenen Organen und Geweben speichert. Die Eisenspeicherung im Herzen, in der Leber, in der Bauchspeicheldrüse oder in den Gelenken führt zu einer bunten Symptomatik. Wird die Erkrankung frühzeitig erkannt, kann eine wirkungsvolle Therapie eingeleitet und diesen Komplikationen vorgebeugt werden.

Befallene Organe

  • Herz: Besonders gefährlich sind die Herzrhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen können.
  • Leber: Die Eisenspeicherung in der Leber verursacht eine Leberzirrhose und ein erhöhtes Risiko für Leberkrebs.
  • Bauchspeicheldrüse: Dort bewirkt eine Eisenüberladung eine Zuckerkrankheit.
  • Hormondrüsen: In den verschiedenen Organen des Hormonsystems führt eine Eisenspeicherung zu einer Insuffizienz (mangelhaften Hormonbildung).
  • Gelenke: Hier kommt es zu chronisch-entzündlichen Veränderungen und Gelenkschmerzen.
  • Haut: Es treten häufig bräunliche Verfärbung, dunkle Handlinien und braune Mamillen auf.

Diagnosestellung: Die Erkrankung wird meist im Alter von 40-50 Jahren diagnostiziert, bei Frauen wegen der Monatsblutungen etwas später als bei Männern. Hohe Erythrozytenzahlen (viele rote Blutkörperchen), ein erhöhtes Serum-Ferritin und eine hohe Transferrinsättigung weisen auf die Diagnose. Eine Genanalyse kann sie bestätigen und dient auch der vorbeugenden Familienuntersuchung.

Die wirksamste Therapie besteht in Aderlässen unter ständigen Kontrollen des Blutbilds und des Eisenspiegels im Blut. Wenn Aderlässe wegen einer zu ausgeprägten Blutarmut (Anämie) nicht durchgeführt werden können, kommen Medikamente in Betracht, die Eisen binden und ausscheidungsfähig machen. Das gebräuchlichste ist Desferrioxamin. Im Endstadium einer Leberzirrhose und bei frühzeitig erkanntem Leberkrebs kommt eine Lebertransplantation in Betracht. Sie führt jedoch nicht zu einer Heilung, da der eigentliche Grund für die Eisenüberladung in einer unkontrollierten Eisenaufnahme im Darm liegt.

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Definition

Die Hämochromatose ist eine Speicherkrankheit, die zu ausgeprägten Eisenablagerungen in verschiedenen Organen, besonders in der Leber, führt (>0,5 µg/100 g Feuchtgewicht, > 700 µg/g Trockengewicht). Bei Eisenablagerungen unterhalb dieses Wertes spricht man von Hämosiderose.

Als Hämochromatose wird in der Regel die idiopathische, genetisch bedingte Form einer vermehrten Eisenablagerung im Körper verstanden und nicht diejenige, die z. B. durch multiple Transfusionen zustande kommt.

Einteilung

  • Idiopathische (genetische, primäre) Hämochromatose
  • Erworbene (sekundäre) Hämochromatose (siehe unten)

Häufigkeit

Es handelt sich um eine der häufigsten Erbkrankheiten. Die Häufigkeit einer C282Y-Mutation liegt bei etwa 4-9% der Bevölkerung. Das Verhältnis manifest Erkrankter zu Gesunden liegt bei 1:500 bis 1:4000, das Verhältnis der Geschlechter m:f = 5 bis 10:1. Im Süden Europas kommt die familiäre Eisenspeicherkranheit weniger häufig vor als im Norden.

In Einer Studie an 50493 Blutspendern in Schweden wiesen 1,9 % eine Eisenüberladung auf. Von 840 mit Eisenüberladung waren 117 homozygot für C282Y und 97 zusammengesetzt heterozygot. (4)Ann Hematol. 2020 Oct;99(10):2295-2301. DOI: 10.1007/s00277-020-04146-8

Eine weitere Studien besagt, dass etwa 1 von 10 männlichen HFE C282Y-Homozygoten  im Laufe seines Lebens eine schwere Lebererkrankung entwickelt, wenn die Eisenüberladung nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird. (5)Genet Med. 2018 Apr;20(4):383-389. DOI: 10.1038/gim.2017.121

Entstehung

Idiopathische Hämochromatose

Die Ursache der Eisenüberladung des Körpers ist eine Erhöhung der Eisenresorption im Dünndarm.

  • Eine Mutation des HFE-Gens auf Chromosom 6 (C282Y-Mutation) ist die häufigste Ursache.
  • Seltene Ursachen betreffen
    • einen Verlust von Transferrin Rezeptor 2,
    • HAMP (hepcidin antimicrobial peptide),
    • Hemojuvelin (das Genprodukt des HFE2-Gens) oder
    • Mutationen von Ferroportin.

Die C282Y-Mutation im HFE-Gen ist bei Hämochromatose-Patienten keltischer Abstammung häufig zu finden. (6)Nat Genet 1996; 13: 399-408; Blood Cells Mol Dis 1996; 22: 187-194 Sie findet sich nicht oder selten bei Hämochromatose-Patienten nicht-keltischer Abstammung; dort ist von anderen Mutationen auszugehen. Die Mutationen H63D und S65C sind mit einer milderen Verlaufsform assoziiert.

→ Eisenstoffwechsel
→ Mehr zur Ätiologie und Pathogenese

Erworbene Hämochromatosen

Erworbene Hämochromatosen beruhen auf einer sekundären Eisenüberladung des Körpers infolge

  • gehäufter Transfusionen, z. B. bei der
  • vermehrte Eisenzufuhr (z. B. durch in Eisenbehältern gebraute Getränke) (7)Liver Cancer. 2014 Mar;3(1):31-40.

Juvenile Hämochromatose

Die Hämochromatose Jugendlicher manifestiert sich meist zwischen dem 15. und 30. Lebensjahr und zeigt keine Assoziation mit dem HFE-Gen. Es besteht eine Assoziation mit homozygoten Genvarianten von HJV (Hämojuvelin) und anderen, wie HAMP. (8)Blood Cells Mol Dis. 2019 Feb;74:30-33. doi: 10.1016/j.bcmd.2018.10.006. Die Erkrankung ähnelt der HFE-Hämochromatose, verläuft aber schwerer.

Schon frühzeitig kommt es zu hypogonadotropischem Hypogonadismus (Unterfunktion der Geschlechtsdrüsen), Kardiomyopathie (Herzmuskelerkrankung) mit lebensgefährlichen Rhythmusstörungen, Glukoseintoleranz (Störung der Blutzuckerregulation) und Diabetes, Arthropathie (Gelenkbeteiligung), Osteoporose, sowie einer Vernarbung der Leber (Leberfibrose und Leberzirrhose). (9)Eur J Hum Genet 1997; 5: 371-375 (10)Juvenile Hemochromatosis. 2005 Feb 17 [updated 2020 Jan 9]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, … Continue reading

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Symptomatik

Patient mit Hämochromatose und bereits vorliegender Leberzirrhose mit Aszites. Die dunklen Mamillen lenken den Verdacht auf die Diagnose.

Die genetische HFE-Hämochromatose manifestiert sich bei Männern meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, bei Frauen wegen der Monatsblutungen, über die Eisen verloren geht, meist erst in der Menopause.

Leitsymptome:

  • Hepatomegalie (Lebervergrößerung),
  • Pigmentierung der Haut (bronzefarben- oder grau-bräunlich) in 50% der Fälle,
  • Diabetes mellitus (bei 20% der Erkrankten im präzirrhotischen Stadium, bei 70% der Erkrankten im Zirrhosestadium)

Weitere Symptome:

  • Verlust der Körperbehaarung,
  • Hodenatrophie, Libidoverlust,
  • Splenomegalie (Milzvergrößerung),
  • arthritische Gelenkbeschwerden,
  • kardiale Symptome (häufig als erste Manifestation) mit Tachyarrhythmien bzw. Rechts-, Linksherzinsuffizienz (die Kardiomyopathie ist häufige Todesursache),
  • Zeichen einer Leberzirrhose (häufig als erste Manifestation),
  • erhöhtes Risiko einer Peridontitis (Zahnfleischentzündung, abhängig von der Transferrinsättigung) (11)Sci Rep. 2018 Oct 19;8(1):15532. doi: 10.1038/s41598-018-33813-0..

Diagnostik

Histologisches Bild einer Hämochromatose. Eisennachweis in den Hepatozyten mit der Berliner-Blau-Färbung.

Anamnese und körperliche Befunde können erste Anhaltspunkte liefern, besonders wenn Kombinationen vorliegen: Leberzirrhose, Diabetes mellitus, pigmentierte Haut/Handlinien, Gelenkbeschwerden, Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörungen. Die anschließende weitere Diagnostik durch Laborwerte und durch MRI T2 (eine Magnetresonanztomographie in T2-Wichtung) sichert die Diagnose. In den meisten Fällen kann auf eine Leberbiopsie verzichtet werden. (12)Am J Gastroenterol. 2019 Aug;114(8):1202-1218. DOI: 10.14309/ajg.0000000000000315.

  • Sicherung der Diagnose durch erhöhte Werte für Eisen i.S., Transferrinsättigung, Ferritin,
  • die Transferrinsättigung und das Ferritin eignen sich zur Verlaufskontrolle unter Therapie,
  • die genetische Untersuchung bzgl. Hämochromatose-Gen HFE-Mutation (relativ preiswert; dadurch erübrigt sich meist eine Punktion der Leber),
  • die Bestimmung des Eisengehalts in der Leber kann durch CT oder MRT relativ sicher abgeschätzt werden. Die Magnetresonanztomographie eignet sich auch zur Verlaufskontrolle unter Therapie. (13)Magn Reson Imaging. 2005; 23: 1-25
  • Leberhistologie ist zur Diagnosestellung selten noch erforderlich, kann aber zur Stadieneinteilung sowie zur Verlaufs- und Prognosebeurteilung in Einzelfällen indiziert sein.
  • Diagnostik von Komplikationen und Folgeschäden: dabei wird geachtet auf die Leber (Leberzirrhose, hepatozelluläres Karzinom?), die Hormondrüsen (Unterfunktionen?), das Herz (Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz?), die Gelenke (Schmerzen, Arthrose?)

→ Mehr zur Diagnostik siehe hier.

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Komplikationen und Folgezustände

Die übermäßige und dauerhafte Speicherung von Eisen in den verschiedenen Organen und Geweben des Körpers hat schwerwiegende Folgen:

  • Leberzirrhose
  • hepatozelluläres Karzinom: Die Hämochromatose ist eine Präkanzerose. Es besteht ein 200-fach erhöhtes Risiko für ein HCC; Alpha-Fetoprotein ist nur in einem Teil der Fälle positiv. (14)Pathol Oncol Res. 2020 Apr;26(2):599-603. doi: 10.1007/s12253-019-00585-5
  • Herzinsuffizienz und Herzrhythmusstörung (häufige Todesursache);
  • Diabetes mellitus (zusammen mit pigmentierter Haut: Bronzediabetes)
  • Gelenkerkrankungen (Arthropathie), Differentialdiagnosen: rheumatoide Arthritis, degenerative Gelenkveränderungen (Arthrose)
  • hormonelle Dysregulation verschiedener Hormondrüsen bis hin zur polyglandulären Insuffizienz: Die Hämochromatose wird als “endokrine Lebererkrankung” aufgefasst.

Therapie

Folgende Punkte werden bei der Behandlung berücksichtigt:

  • Die Therapie der Wahl zur Reduzierung der Eisenüberladung sind Aderlässe (z. B. wöchentlich 300 ml, bis die Eisenspeicher leer sind und der Hb-Wert zu sinken beginnt (Anämiebeginn). Der Erfolg wird über den Ferritinspiegel und eine Abnahme der Dichte im Computertomogramm kontrolliert.
  • Unter der Aderlass-Therapie ist eine Besserung der Gelenksymptome nicht unbedingt zu erwarten.
  • In besonderen Fällen kommt eine Behandlung mit Desferrioxamin (Eisenchelatbildner) in Betracht, die sehr viel weniger wirksam ist (Indikation z.B. bei der Thalassämie).
  • Die orale Eisenaufnahme muss minimiert werden (u.a. kein Alkohol).
  • In Endstadien der Leberzirrhose kommt eine Lebertransplantation in Betracht, die allerdings nicht zu einer Heilung führt, da das eigentliche Problem in einer unkontrollierten Eisenaufnahme im Darm liegt.
  • Ansonsten bleiben symptomatische Maßnahmen.
  • Ein Leberkrebs (hepatozelluläres Karzinom, HCC), der im Rahmen einer Hämochromatose gehäuft auftritt, wird je nach Größe und Ausbreitung sowie dem Stadium der Leberkrankheit (in zirrhotischer oder nicht zirrhotischer Leber) interventionell behandelt. Infrage kommen vor allem eine Resektion des Tumors, eine Radiofrequenzablation, eine lokale katheterbasierte Therapie (“Verödung”) und eine Lebertransplantation. (15)Am J Clin Oncol. 2019 Dec;42(12):918-923. doi: 10.1097/COC.0000000000000583.

→ Mehr zur Therapie siehe hier.

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Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate ohne Therapie beträgt 18%. Bei Therapiebeginn (Aderlässe) im präzirrhotischen Stadium resultiert eine praktisch normale Lebenserwartung. Bei Therapiebeginn erst im Zirrhosestadium ist die 5-Jahres-Überlebensrate 75-92%, die 20-Jahres-Überlebensrate 46-49%. Alkoholabusus und Leberentzündungen (Hepatitiden) verschlechtern die Prognose. (16)Gastroenterology 1996; 110: 1107-1119

Vorbeugung

Die Vorbeugung von Langzeitfolgen einer Hämochromatose beruht im Wesentlichen auf einer frühen Erkennung.

  • Screening: Wenn Blutuntersuchungen aus anderen Gründen anstehen, sollten mindestens einmal Eisen, Ferritin und ggf. die Transferrinsättigung bestimmt werden.
  • Gezielte Untersuchung von Verwandten 1. Grades (Geschwister, Kinder).
  • Bei bekannter Diagnose: absolute Alkoholkarenz, keine mit Eisen angereicherten Nahrungsmittel (z. B. manche Müsli), keine eisenhaltigen Präparate (“Aufbaupräparate”, Präparate zur Blutbildung etc).

Heute gehört die genetische Analyse (Bestimmung des HFE-Gens) zur Vorsorge hinzu. Wird eine Misch-Heterozygotie (C282Y/H63D) gefunden, so ist eine Eisenüberladung zwar nicht sehr wahrscheinlich, aber möglich (in einer Studie 5,3% in 10 Jahren), so dass diese Genträger in Kontrolle bleiben sollten.

Vorbeugende Aderlasstherapie: Bei Bestätigung einer genetischen Veranlagung zur hereditären Hämochromatose (Homozygotie des HFE-Gens) sollte vorbeugend schon vor einer klinischen Manifestationeine Aderlasstherapie in reduziertem Maße begonnen werden. Das gilt auch für die Erkennung einer Hämochromatose-Veranlagung bei Kindern und Jugendlichen. (17)Juvenile Hemochromatosis. 2005 Feb 17 [updated 2020 Jan 9]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, … Continue reading

→ Behandlung einer Hämochromatose

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Verweise

 

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Literatur[+]