Seltene genetisch bedingte Krankheiten / Stoffwechselkrankheiten

Morbus Fabry

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Inhaltsverzeichnis
1 Das Wichtigste
2 Häufigkeit
3 Genetik und Entwicklung
4 Erscheinungs- und Verlaufsformen
5 Geschlechtsunterschiede
6 Manifestationen und Symptome
7 Erscheinungsbild
8 Symptomatik
9 Haut
10 Herz
11 Nieren
12 Nervensystem und Gehirn
13 Augen
14 Diagnostik
15 Therapie
16 Fallbericht
17 Verweise
18 Referenzen

Das Wichtigste

Zusammenfassung: Der Morbus Fabry (auch als Anderson-Fabry-Erkrankung bezeichnet) ist eine Glycosphingolipid-Speicherkrankheit mit vielfältiger und variabler Symptomatik. Die Erkrankung wurde ursprünglich 1898 von den Dermatologen Johannes Fabry und  William Anderson als Angiokeratoma corporis diffusum beschrieben. Heute weiß man, dass sie auf einem genetisch bedingten Enzymdefekt beruht. Durch ihn kommt es vor allem an der Haut, dem Herzen, den Nieren, dem Nervensystem (mit Schmerzsymptomatik) und dem Gehirn zu Veränderungen und Funktionsstörungen. 1 Inzwischen steht eine Enzymersatztherapie zur Verfügung, die sehr erfolgreich ist.

Ursache und Entwicklung: Ursache ist ein Mangel am Enzym Alpha-Galaktosidase. Je nachdem, in welchen Organen und Zellen und in welcher Menge die Fettstoffe akkumulieren, kommen unterschiedliche Symptome zustande. Es dominieren Symptome am Herzen, der Niere, dem Auge sowie dem Gehirn und Nervensystem. Bei männlichen Betroffenen können die Beschwerden und Funktionsstörungen bereits im Kindes- und Adoleszentenalter, bei weiblichen etwa 10 Jahre später auftreten.

Hinweise auf die Erkrankung: An die Diagnose sollte gedacht werden bei folgenden Symptomen und Befunden:

  • einer unerklärten Eiweißausscheidung über den Urin (Mikroalbuminurie, Proteinurie),
  • einem ungewöhnlichen Bau des Gesichtsschädels mit vorquellenden Augen, fliehender Stirn, buschigen Augenbrauen,
  • Trübwerden der Cornea des Auges mit Sehverschlechterung,
  • kleinen rötlichen Punkten der Haut, die als Angiokeratome diagnostiziert werden,
  • unerklärter Verdickung der Muskulatur der Herzkammern (hypertrophe Kardiomyopathie) und Herzrhythmusstörungen.

Diagnostik: Steht die Diagnose des Morbus Fabry im Raum, wird über Nachweis des Stoffwechselprodukts Globotriaosylceramide (Gb-3) die Diagnose wahrscheinlich. Bei männlichen Genträgern lässt sich die Aktivität der Alpha-Galaktosidase im Blut bestimmen; ihr Mangel unterstützt die Diagnose. Bei weiblichen Genträgern ist ein Enzymmangel im Blut nicht immer nachweisbar; hier bedarf es meistens einer Genanalyse aus einer Gewebeprobe eines betroffenen Organs. Der Nachweis von Gb-3 kann auch bei einer schwer erkennbaren Spätmanifestation auf die Ursache der Organstörung, vor allem einer nicht-obstruktiven hypertrophen Herzerkrankung hinweisen.

Therapie: Die Behandlung sollte so früh wie möglich beginnen und erfolgt durch Enzymsubstitution (alle 14 Tage intravenös). Einige Symptome können sich bessern, andere bleiben oft unverändert, aber verschlechtern sich nicht weiter. Neue Therapieformen sind in Entwicklung. Eine Gentherapie zur Behandlung der hauptsächlich betroffenen Organe wird erwartet.

→ Genetisch bedingte Krankheiten
→ Hypertrophe Kardiomyopathie
→ Herzrhythmusstörungen

Häufigkeit

Die Erkrankung ist sehr selten. Es wird eine Inzidenz zwischen 1:45000 2 und 1:117000 geschätzt. 3 Nimmt man einzelne Krankheiten, so ist in ihnen der Morbus Fabry deutlich häufiger vertreten: bei männlichen Dialysepatienten in 0,25 – 3,5 %, bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie in 0,9 – 3,9 % und bei Patienten mit ungeklärtem Schlaganfall in 3 – 5 %. 4

Genetik und Entwicklung

Der Morbus Fabry wird X-chromosomal vererbt (Genort Xq22.1) und beruht auf einer Mutation des GAL-Gens. Dies hat einen Mangel an enzymatischer Aktivität der lysosomalen Alpha-Galactosidase A (AGAL) zur Folge und führt zu Ablagerungen von Fettstoffen (Glykosphingolipiden, speziell von Globotriaosylceramid und Globotriaosylsphingosin) in Zellen von Organen und Geweben. Inzwischen sind über 300 Mutationen des Gens bekannt, die die Erkrankung hervorrufen können. 5

Fälle mit vollständigem Enzymmangel und solche mit einer Restaktivität des Enzyms unterscheiden sich durch unterschiedliche Ausprägung der Symptome und durch die Zeit bis zu ihrer Manifestation. Bei Männern ist die Symptomatik meistens stärker ausgeprägt und erscheint etwa 10 Jahre früher als bei Frauen. Aber auch bei Frauen kann eine volle Ausprägung vorkommen. 4

Erscheinungs- und Verlaufsformen

Je nach betroffenem Zelltyp führen die Ablagerungen von Glykosphingilipiden zu unterschiedlichen Symptomen. 6

Wegen der unterschiedlichen Genaktivitäten werden verschiedene Erscheinungs- und Verlaufsformen unterschieden:

  • die klassische Ausprägung bei männlichen Genträgern,
  • die spätsymptomatische Form bei männlichen Genträgern und
  • die heterozygote Form bei weiblichen Genträgern. 7

Eine N215S-Mutation wurde als Ursache für einen „Late-Onset-Fabry“ mit einer sich erst später im Leben entwickelnden Fabry-Symptomatik ausgemacht, der insbesondere das Herz, aber auch andere Organe betrifft. 8

Geschlechtsunterschiede

Organbefall und Symptomatik sind bei männlichen Betroffenen i. d. R. deutlich ausgeprägter und treten früher im Leben auf, etwa schon in oder vor der Pubertät. Weibliche Genträger werden milder und erst später, etwa erst ab 20 Jahren, symptomatisch. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Frauen sind heterozygot sind: das betroffene X-Chromosom hat durch ein zweites, nicht verändertes Chromosom ein Gegengewicht. Das betroffene und das zweite, normale X-Chromosom werden zudem in einer Zelle nur wechselseitig und nicht zugleich aktiv; das jeweils andere wird unterdrückt („Lyonisation“). Die Unterdrückung kann das normale, aber auch das veränderte Gen betreffen. Je nachdem, welches der beiden X-Chromosomen gerade aktiv ist, hat dies unterschiedliche Ausprägungen in den verschiedenen Organen und Geweben zur Folge. Dieses Phänomen ist bei männlichen Genträgern, die nur ein X-Chromosom besitzen, nicht möglich. Das vorhandene mutierte Gen ist immer aktiv.

Manifestationen und Symptome

Erscheinungsbild

Männliche Betroffene entwickeln meistens das Vollbild des Morbus Fabry, weibliche Betroffene nur ein Partialbild, leiden aber an neurologischen und kardialen Symptomen. 9

Das typische Erscheinungsbild des voll ausgeprägten Morbus Fabry umfasst

  • Gesichtsveränderungen: eine volle Augenpartie mit buschigen Augenbrauen und fliehender Stirn, volle Lippen, nach hinten rotierte Ohren, Überbiss (Prognathie),
  • kurze Finger mit breiten Fingerspitzen,
  • flache Brust.

Die Veränderungen des Erscheinungsbildes können – speziell bei Frauen – gering und unvollständig ausgeprägt sein.

Symptomatik

Die Symptomatik beginnt bei männlichen Genträgern bereits in der Kindheit und Adoleszenz mit Schmerzen an Händen und Füßen (Akroparästhesie), vermehrter Schweißneigung und einer Eiweißausscheidung über die Nieren (Proteinurie). Es folgen kardiale Symptome und eine Visusverschlechterung.

Der „Late-onset-Fabry“ der männlichen Genträger, die noch eine Restaktivität der Alpha-Galaktosidase besitzen, entwickeln erst relativ spät eine fortschreitende Symptomatik, häufig erst im 4. bis 7. Lebensjahrzehnt. 10

Die Symptomatik der nicht klassischen Formen ist bunt; es können milde, aber auch schwere Verläufe mit Befall nur einzelner Organe vorkommen. Zu den Symptomen, die auftreten können, gehören Bauchschmerzen, Diarrhö,  Ohrgeräusche (Tinnitus), Schwerhörigkeit, Schlaganfälle und TIAs, Sehbeeinträchtigungen (Visusverschlechterung) durch Trübung der Cornea des Auges und Linsentrübung (Katarakt). Es gibt monosymptomatisch Verläufe, z. B. eine kardiale Variante des Verlaufs mit Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen (s. u.) 7.

Haut

An der Haut finden sich typischerweise Angiokeratome und Teleangiektasien, beides Anomalien mit Wucherung kleinster Blutgefäße. Die Hautveränderungen treten bereits im Kindesalter auf und sind häufig am unteren Rücken, Gesäß, Hüften, bei Männern auch an Skrotum und Penis lokalisiert.

Bis zu einem Viertel der Fälle weisen Anomalien der Schweißdrüsen mit Hyperrhidosis  (Schweißneigung) oder Anhydrosis (Unfähigkeit, Schweiß zu erzeugen) auf.

Herz

Eine Herzbeteiligung erleiden die meisten Betroffenen, Frauen etwa 10 Jahre später als Männer. Am häufigsten findet sich eine Verdickung (Hypertrophie) des Herzmuskels mit einem hohen Kammerkomplex im EKG. Oft kommt es zu Herzrhythmusstörungen mit einer kurzen PQ-Zeit 11 und einem hohen Ersatzrhythmus, einem Sick-Sinus-Syndrom oder ein av-Block (mit Schrittmacherpflichtigkeit). Ursache sind Lipidablagerungen im Reizleitungssystem. 12 13 Die kardiale Beteiligung beim Morbus Fabry ähnelt oft einer nicht-obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie. Die Herzerkrankung wird oft lange nicht richtig zugeordnet, was die Einleitung einer adäquaten Therapie stark verzögert. 14

Nieren

Proteinurie und Niereninsuffizienz: Es kommt schon früh zu einer Eiweißausscheidung (Proteinurie), die jedoch oft übersehen wird. Ursache ist eine Ablagerung von GL3 in den kapillären Endothelien. Durch Progredienz der Ablagerungen, die auch andere Zelltypen der Niere betreffen, kommt es meist schon in der dritten Lebensdekade zu einer Niereninsuffizienz im Endstadium. Wird die Mikroalbuminurie nicht entdeckt, kann bei einer verzögert einsetzenden Enzymersatztherapie bereits eine Niereninsuffizienz eingetreten und nicht mehr reversibel sein. 15 16

Nervensystem und Gehirn

Lipideinlagerungen finden sich in Schwann’schen Zellen, Nervenzellen und Endothelzellen der kleinen Hirngefäße. Je nach Auprägung und Hauptlikalisationen sind die Symptome sehr unterschiedlich.

Schmerzen: Typisch für den Morbus Fabry sind neuropathische Schmerzen, die mir einer Einlagerung von Glykosphingolipiden in Hinterhornzellen des Rückenmarks erklärt werden. 17 Assoziiert ist ein Mangel im Temperaturempfinden. Die Schmerzen entstehen meistens erst in der Adoleszenz und können dauerhaft oder episodisch verlaufen. 18

Hirninfarkte: Kleine Infarktareale im Gehirn entstehen durch Verengung der kleinsten Blutgefäße durch Lipideinlagerungen; es entstehen Läsionen der weißen Substanz, transitorisch ischämische Attacken (TIA) und ein erhöhtes Risiko für einen Schlaganfall. 19

Demenz und kognitive Abnahme: Je nach Lokalisation und Menge der Ablagerungen können sich funktionelle und psychischen Veränderungen verschiedenster Art ergeben, so auch ein dementielles Syndrom. 20

Augen

Am Auge kommt es beim Morbus Fabry zu einer Sehtrübung (Visusverschlechterung) durch Lipid-Einlagerungen unter die Epithelschicht der Kornea (Cornea verticillata), seltener auch in die Linsen (Fabry-Katarakt). Eine Cornea verticillata gilt als stark hinweisend auf einen Morbus Fabry. 1

Diagnostik

Die Erkennung eines Morbus Fabry ist schwierig, da die Symptomatik stark variiert und wegen der Seltenheit der Genanomalie. Unerklärte Symptome, wie eine Herzmuskelverdickung oder Mikroalbuminurie, können durch eine Gewebeprobe (Herzmuskelbiopsie, Nierenbiopsie) jedoch geklärt werden. Auch können Angiokeratome, eine klassische Ausprägung von Gesichtsveränderungen (s. o.) oder eine Trübung der Cornea der Augen (Cornea verticillata) bereits auf die Diagnose hinweisen.

Ein genetische Analyse sowie der Nachweis eines Mangels an enzymatischer Aktivität der Alpha-Galactosidase A im Blut und in betroffenen Organen beweisen die Erkrankung. Ein normaler Wert im Blut bei Frauen schließt die Erkrankung nicht aus (wegen der Möglichkeit einer „Lyonisation“ (s. o.) ). 7 21

Ein relativ einfacher Test ist der Nachweis von Globotriaosylceramide (Gb-3) in Blutplasma und Urin. 22 Der Nachweis von Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3 höher als 2,7 nM) kann als Biomarker für eine N215S-Mutation dienen, die häufig als Ursache des klassischen Morbus Fabry sowie auch einer sich spät manifestierenden Form der Fabry-Herzerkrankung gefunden wird 23 24

Therapie

Die übliche Behandlung ist seit Anfang der 2000er Jahre eine Enzymersatztherapie, wofür Replagal® (Agalsidase alfa) oder Fabrazyme® (Agalsidase beta) zur Verfügung stehen. Seit einigen Jahren ist eine Chaperontherapie mit Migalastat (Galafold®) hinzugekommen 25.

Die Enzymersatzbehandlung (ERT) ist heute zum Standard geworden. Eine regelmäßige Zufuhr des mangelnden Enzyms Alpha-Galaktosidase führt zur Besserung einiger Symptome und vermag, ein Fortschreiten in den meisten Organen und Geweben zu verhindern; Ausnahme ist das Gehirn. 26

Es gibt zwei Formen des gentechnisch hergestellten rekombinanten Enzyms: die Agalsidase alpha und die Agalsidase beta. Beide Enzymformen führen (durch intravenöse Verabreichung alle 2 Wochen) zu einer etwa gleichen deutlichen Verbesserung der Symptomatik an Herz (betr. Rhythmusstörungen), Nieren (betr. Proteinurie) und Nervensystem (betr. Schmerz). 27

Wirkung einer Enzymersatztherapie: Zugeführtes funktionsfähiges Enzym führt speziell bei vaskulären Prozessen und in den Anfangsstadien von Funktionsstörungen durch Rückgang der Lipideinlagerungen zur einer Besserung bis Normalisierung. Später jedoch können bleibende Organveränderungen nicht rückgängig gemacht werden. Insbesondere wenn Vernarbungen (Fibrosierungen) eingetreten sind, können Organschäden, z. B. eine Herzinsuffizienz, bestehen bleiben. 7 Auch Rhythmusstörungen sind offenbar weitgehend therapierefraktär. 28 Die Behandlung sollte daher so früh wie möglich beginnen. Entsprechend wichtig ist eine rechtzeitige Diagnose.

In bioptischen Kontrollen der Haut und der Nieren hat eine Studie nach 24 Wochen Therapie in 95 % keine Ablagerungen mehr gefunden. 29

Eine Beeinflussung von Veränderungen durch Lipidablagerungen im Gehirn durch die Enzymersatztherapie ist – wegen der Bluthirnschranke – nicht wahrscheinlich und nicht nachgewiesen. 20

Ob die Alpha- oder Beta-Form des Enzyms einen besseren Effekt bewirkt, ist ungeklärt; beide Formen sind in etwa gleich wirksam. 30

Während einer Schwangerschaft kann die Enzymersatztherapie laut einigen Publikationen meist erfolgreich fortgesetzt werden. 22

Therapiekontrolle: Der Nachweis von Globotriaosylceramide (Gb-3) in Plasma und Urin kann zur Therapiekontrolle dienen. 31

In Entwicklung sind neue Therapieformen, wie eine Stammzelltherapie, pharmakologische Chaperone (wie Migalastat) und vor allem eine virale Gentherapie. Speziell die virale Gentherapie verspricht nach Tierversuchen eine deutliche Besserung der Symptome, die von hauptsächlich betroffenen Organen ausgehen. 6

Eine orale Chaperontherapie stellt inzwischen eine therapeutische Alternative bei Patienten mit solchen behandelbaren Mutationen dar, die eine Fehlfaltung des Enzyms α-Galactosidase A hervorrufen. Lyso-Gb3 kann zur Überwachung der Therapie während einer Chaperontherapie verwendet werden. 32.

Fallbericht

Es wurde der Fall eines 37-jährigen Mannes mit Beschwerden über wiederkehrende Proteinurie und ventrikuläre Septumverdickung veröffentlicht 33. „Eine Nierenbiopsie ergab Vakuolisierung und schaumige Veränderungen in den Podozyten sowie das Vorhandensein von myelinähnlichen Körpern und Zebrakörpern. Die α-Gal-A-Aktivität der weißen Blutkörperchen war sehr niedrig, während der Lyso-GL-3-Spiegel hoch war. Darüber hinaus ergab die genetische Analyse eine Genvariante c.902G A p. Arg301Gln.“ Der Patient erhielt zunächst  wegen der Proteinurie eine Behandlung mit einem Angiotensin-Rezeptorblocker. Nach Diagnosestellung „erhielt er eine intravenöse ERT mit einer Dosis Agalsidase alfa (0,2 mg/kg, 17,5 mg alle 2 Wochen). Während der Nachbeobachtungszeit traten keine unerwünschten Ereignisse auf, wie z. B. infusionsbedingte Reaktionen, Kopfschmerzen, Übelkeit oder Hautausschlag. Während der 6-monatigen Nachuntersuchung blieb der Patient bei guter Gesundheit und zeigte keine klinischen Symptome. Die Werte für Proteinurie und Ventrikelseptumdicke bleiben stabil.“

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Verweise

Referenzen

  1. Skin Therapy Lett. 2018 Mar;23(2):4-6.[↩][↩]
  2. Lancet 2008;372:1427–35[↩]
  3. JAMA. 1999 Jan 20;281(3):249-54[↩]
  4. Biophys Rev. 2018 Aug; 10(4): 1107–1119.  doi:  [10.1007/s12551-018-0432-5][↩][↩]
  5. J Gen Fam Med. 2017;18:225–229. DOI: 10.1002/jgf2.76[↩]
  6. Curr Gene Ther. 2018;18(2):96-106. doi: 10.2174/1566523218666180404161315.[↩][↩]
  7. J Gen Fam Med. 2017;18:225–229 DOI: 10.1002/jgf2.76[↩][↩][↩][↩]
  8. PLoS One. 2018 Apr 5;13(4):e0193550. doi: 10.1371/journal.pone.0193550.[↩]
  9. J Med Genet 2006;43:347–52[↩]
  10. Trends Cardiovasc Med. 2018 May;28(4):274-281. doi: 10.1016/j.tcm.2017.10.001[↩]
  11. Europace. 2006 Dec;8(12):1045-7.[↩]
  12. Am Heart J 1997;93:699–705.[↩]
  13. J Gen Fam Med. 2017 May 8;18(5):225-229. doi: 10.1002/jgf2.76. eCollection 2017 Oct.[↩]
  14. PLoS One. 2018; 13(4):e0193550.[↩]
  15. Curr Pharm Des. 2013;19(33):5974-96.[↩]
  16. Kidney Blood Press Res. 2018;43(2):406-421. doi: 10.1159/000488121.[↩]
  17. Front Mol Neurosci. 2018 Jan 25;10:449. doi: 10.3389/fnmol.2017.00449.[↩]
  18. Acta Paediatr Suppl. 2002 91(439):48-52[↩]
  19. Mol Genet Metab. 2018 Sep 5. pii: S1096-7192(18)30473-6. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.08.014.[↩]
  20. Neurology. 2018 Oct 9;91(15):e1413-e1422. doi: 10.1212/WNL.0000000000006316.[↩][↩]
  21. Curr Pharm Des. 2013;19(33):5974-96.[↩]
  22. JIMD Rep. 2018 Aug 17. doi: 10.1007/8904_2018_129.[↩][↩]
  23. Mol Genet Genomic Med. 2018 Apr 12. doi: 10.1002/mgg3.389.[↩]
  24. J Inherit Metab Dis. 2018 Mar;41(2):239-247. doi: 10.1007/s10545-017-0127-2.[↩]
  25. Drugs. 2019;79:543–554. doi: 10.1007/s40265-019-01090-4[↩]
  26. N Engl J Med. 2001 Jul 5;345(1):9-16[↩]
  27. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jul 25;7:CD006663[↩]
  28. J Cardiol Cases. 2018 Feb 9;17(5):178-181. doi: 10.1016/j.jccase.2018.01.004.[↩]
  29. Genet Med. 2009 Apr;11(4):256-64[↩]
  30. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jul 25;7:CD006663. doi: 10.1002/14651858.CD006663.pub4.[↩]
  31. Clin J Am Soc Nephrol. 2017 Sep 7;12(9):1470-1479. doi: 10.2215/CJN.01820217.[↩]
  32. Int J Mol Sci. 2022 Feb 8;23(3):1887. doi: 10.3390/ijms23031887[↩]
  33. BMC Nephrol. 2024 Feb 21;25(1):61. doi: 10.1186/s12882-024-03499-w[↩]