COX-2-Hemmer

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Das Wichtigste

COX-2-Hemmer (COX-2-Inhibitoren) sind Medikamente, die zur Schmerzstillung, Fiebersenkung und Entzündungshemmung verwendet werden. Sie hemmen die Bildung von Entzündungsvermittlern im Körper und zudem auch das Wachstum einiger Tumore. Die Verträglichkeit ist im Allgemeinen gut. Nebenwirkungen betreffen gelegentlich eine Schleimhautschädigung des Magendarmkanals mit der Bildung von Magengeschwüren und eine Verschlechterung der Nierenfunktion. Bei Patienten mit Gefäßsklerose ist das Risiko von Herzinfarkt und Schlaganfall gering erhöht. 


Erwünschte Wirkungen

Folgende COX-2-Funktionen, die für Krankheitsprozesse von besonderer Bedeutung sind, können durch COX-2-Inhibitoren unterdrückt werden:

  • COX-2 wird in Entzündungen vermehrt gebildet; seine Stoffwechselprodukte führen zu akuten Entzündungsreaktionen (Schwellung, gesteigerte Durchblutung), vermehrter Schmerzempfindung und Fieber.
  • COX-2 findet sich in aussprossenden Gefäßen, wie sie u. a. auch in chronischen Entzündungsprozessen oder in Tumoren vorkommen, und fördert über seine Produkte die Gefäßneubildung (Angiogenese).
  • COX-2-Produkte spielen in Gehirn und Rückenmark eine Rolle bei der Schmerzverarbeitung.

Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen

Wenn durch eine COX-2-Hemmung das Gleichgewicht von Gerinnungshemmung und -förderung zugunsten einer Förderung gestört wird, so bedeutet dies eine Steigerung des Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall. Dies ist vor allem bedeutsam für Patienten, die sowieso bereits ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben. Wegen solcher Komplikationen erreichten einige COX-2-Hemmer nicht die Marktreife oder wurden vom Markt genommen.

Substanzen

Medikamente, die eine Hemmung von Cyclooxigenasen bewirken, lassen sich in COX-1-Hemmer und COX-2-Hemmer unterteilen. Die klassischen NSAID sind unselektive Hemmer beider Enzyme. Auch wenn ihre erwünschte Hauptwirkung die Hemmung von COX 2 betrifft, so wird COX 1 immer mitgehemmt, was Nebenwirkungen bedingt. Selektive COX-2-Inhibitoren sollen vor allem die Nebenwirkungen auf den Magendarmkanal (erhöhtes Risiko von Magenblutungen) nicht aufweisen.

Nicht selektive COX-2-Hemmer sind herkömmliche nichtsteroidale antientzündliche Medikamente (non steroidal antiinflammatory drugs, NSAID) (= nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR) wie Ibuprofen, Indometacin oder Diclofenac, die auch COX 1 hemmen (dessen Aktivität die Blutgerinnung über die Blutplättchen fördert und die Magenschleimhaut schützt, s. o.).

Selektive COX-2-Inhibitoren, die auch als Coxibe bezeichnet werden, entwickeln weniger gastrale Nebenwirkungen als die unselektiven COX-2-Hemmer. Celecoxib ist ein Beispiel eines in der medizinischen Praxis bedeutsamen selektiven COX-2-Hemmers. Andere sind Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib und Lumiracoxib. Von ihnen haben die meisten inakzeptable Nebenwirkungen entfaltet und keine klinische Bedeutung erlangt. Es hat sich herausgestellt, dass auch Paracetamol (Acetaminophen) Wirkungen entfaltet, die auf eine selektive COX-2-Hemmung zurückzuführen sind 1.

Medizinische Wirkungen

  • antientzündlich
  • schmerzlindernd
  • fiebersenkend
  • tumorhemmend

Tumorhemmung

Coxibe sind als mögliche Begleitmedikamente zur Behandlung von Tumoren ins Gespräch gekommen, denn sie hemmen Entzündungsfaktoren, aktivieren über Beeinflussung von Makrophagen das antitumorale Immunmikromilieu, hemmen die Bildung von Tumorgefäßen (Angiogenese) sowie die VEGF- und MMP-2 mRNA-Expression und fördern die Tumorzell-Apoptose von COX-2-exprimierenden Tumorzellen 2 3. Dies wurde beispielsweise nachgewiesen beim kolorektalen Karzinom 4, beim Meningiom 5 und beim hepatozellulären Karzinom (HCC) 6. Wegen ihrer möglichen Nebenwirkungen kommen sie für eine Tumorbehandlung jedoch nur adjunktiv in besonderen Einzelfällen in Betracht. Ein dimethyliertes Derivat von Celecoxib (DM-Celecoxib), das die Eigenschaft als COX-2-Hemmer verloren, aber die antitumoröse Fähigkeit erhalten hat, zeigt eine Möglichkeit für eine Medikamentenentwicklung auf 7. COC-2-Hemmer können bei einer Strahlentherapie von Tumoren synergistisch wirken 8.

Nebenwirkungen

COX-2-Inhibitoren sind zwar relativ gut verträglich. Sie weisen individuell jedoch eine Reihe von Nebenwirkungen auf 9. Eine individuelle Risikoabwägung ist daher, wie auch bei anderen NSAID’s, erforderlich 10.

  • Magendarmkanal: Bei Älteren und Menschen mit gastrointestinalen Geschwüren müssen ernsthafte Komplikationen wie ein Magengeschwür (auch mit Blutung und Perforation) bedacht werden. Coxibe (wie Celecoxib) haben in dieser Beziehung weniger Nebenwirkungen als NSAR. Sie erhöhen nicht das Risiko einer unteren gastrointestinalen Blutung. Bei chronisch entzündlichen Darmkrankheiten wird das Risiko einer Verschlimmerung (Exazerbation) nicht eindeutig erhöht 11.
  • Herz: Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ist das Risiko eines Herzinfarkts erhöht 9. Besonders bei Gefährdeten (z.B. durch Rauchen, metabolisches Syndrom) sollte eine therapeutische Alternative gewählt werden.
  • Leber: Toxische Leberschäden sind beschrieben. Bei vorbestehendem toxischen Leberschaden können COX-2-Inhibitoren zu einer akuten Verschlechterung führen 12.
  • Gehirn: Ungeklärt ist die Vermutung, dass COX-2-Inhibitoren das Risiko der sporadischen Demenz beim Menschen erhöhen. Im Tierexperiment führen sie jedoch zum Fortschreiten einer neuronalen Schädigung bei der Streptozotocin-behandelten Ratte 14.

→ Zur Therapie mit COX-2-Hemmern bei erhöhtem Komplikations-Risiko siehe hier.

Anhang

Wirkungsweise

COX-2-Hemmer sind selektive Hemmstoffe der Cyclooxigenase-2 (COX-2) und greifen über dieses Enzym in den Prostaglandinstoffwechsel ein. Sie werden auch als Coxibe oder als selektive nicht-steroidale antientzündliche Medikamente (selective non steroidal antiinflammarory drugs, selektive NSAID) bezeichnet.

COX-2-Hemmer unterdrücken die Bildung von Prostaglandinen und ihren Derivaten aus Arachidonsäure in den Zellen, Geweben und Organen, in denen COX 2 besonders exprimiert wird. Da COX 2 im Gegensatz zu dem ständig aktiven COX 1 induzierbar ist und speziell bei Entzündungsvorgängen exprimiert wird, ist es in andere Funktionszusammenhänge eingebunden als COX 1, so dass COX-2-Hemmer auch andere Funktionen unterdrücken als COX-1-Hemmer. Viele herkömmliche nicht-steroidale antientzündliche Medikamente (non steroidal antiinflammatory drugs, NSAID) sind unselektive Hemmer beider Enzyme. Selektive COX-2-Hemmer dagegen wirken sich hauptsächlich auf COX 2 und weniger bis gar nicht auf COX 1 aus. Da COX 1 und COX 2 in unterschiedliche Funktionszusammenhänge eingebettet sind, führen die jeweiligen Hemmer zu unterschiedlichen Effekten.

Biochemische Wirkungen

Selektive COX-2-Inhibitoren verändern das physiologische Gleichgewicht zwischen COX-1- und COX-2-Produkten. Dies ist einerseits in bestimmten Krankheitssituationen therapeutisch erwünscht, andererseits risikobehaftet. So hemmen selektive COX-2-Hemmer die Bildung von Prostacyklin (= Prostaglandin I2), welches gefäßerweiternd und gerinnungshemmend wirkt; damit beginnen COX-1-Produkte zu überwiegen. Eine unselektive Hemmung beider Cyclooxigenasen durch NSAID, die neben COX 2 auch COX 1 hemmen, hat neben der erwünschten Wirkung einer COX-2-Hemmung die oft unerwünschte Wirkung einer COX-1-Hemmung als Nebenwirkung zur Folge, so vor allem ein erhöhtes Risiko gastrointestinaler Komplikationen:

  • COX 2 fördert die Bildung von Thromboxan A2, Produkt des durch COX 2 vermittelten Synthesewegs in Thrombozyten, ist Gegenspieler gefäßerweiternder Prostaglandine; es fördert die Plättchenaggregation und eine Gefäßkonstriktion. Es wirkt daher gefäßabdichtend und gerinnungsfördernd. Das ist bei lokalen Entzündungen und Gefäßverletzungen sinnvoll, kann aber bei engen arteriosklerotischen Gefäßen (Herz, Gehirn) das Risiko eines Gefäßverschlusses beinhalten. Daher ist eine selektive COX-2-Hemmung (wie sie aus Gründen des Magenschutzes einer unselektiven COX-Hemmung gelegentlich vorgezogen wird) mit einer Erhöhung des Risikos für eine Gefäßverengung plus einer erhöhten Neigung zu einer Thrombozytenaggregation verbunden. Beides kann das kardiovaskuläre Risiko (so für einen Herzinfarkt) erhöhen. Dies gilt insbesondere für selektive COX-2-Hemmer (Coxibe).
  • Im Magendarmkanal wird Prostaglandin E2 (PgE2) überwiegend durch COX 1 gebildet und schützt dort die Schleimhaut. Wenn COX 1 nicht durch COX-2-Hemmer mitgehemmt wird, fällt dieser Schutz auch nicht weg. Selektive COX-2-Hemmer sind daher theoretisch nicht mit einer erhöhten Schleimhauttoxizität verbunden, wie sie bei unselektiven NSAID (wie Ibuprofen, Naproxen oder Diclofenac) vorliegt. Selektive COX-2-Hemmer entfalten weniger Komplikationen im Magendarmkanal als unselektive.

Auswirkung auf die Umwelt

COX-Hemmer können für Tiere problematisch sein. Diclofenac hilft gegen Entzündungen und Schmerzen und wird/wurde daher auch in der Rinderzucht verwendet. Nebenwirkungen können auch bei Tieren Nierenschäden sein. Indische und Nepalesische Geier sind so empfindlich, dass sie durch Rinder-Aas, das Diclofenac enthält, an Niereninsuffizienz eingehen. Ihr Bestand ist dadurch bir 2018 bereits um 90 % zurückgegangen! Selbst nach seinem Verbot bleibt das Medikament lange weiter in der Nahrungskette und tötet weiter. 15

→ Antientzündliche, antirheumatische und fiebersenkende Medikamente (NSAID)
→ Entzündung
→ Prostaglandine

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Verweise

Weiteres

  1. FASEB J. 2008 Feb;22(2):383-90[↩]
  2. Res Pharm Sci. 2013 Oct;8(4):298-303[↩]
  3. Biomed Pharmacother. 2020 Sep;129:110389. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110389[↩]
  4. Exp Oncol. 2008 Mar;30(1):42-51[↩]
  5. Cancer. 2007 Feb 1;109(3):588-97[↩]
  6. Oncotarget. 2014 Mar 30;5(6):1475-90[↩]
  7. Cancer Sci. 2017 Jan;108(1):108-115. doi: 10.1111/cas.13106[↩]
  8. Drug Discov Today. 2016 Apr;21(4):654-62. doi: 10.1016/j.drudis.2016.02.019[↩]
  9. Cardiovasc J Afr. 2008 Mar-Apr;19(2):102-7[↩][↩]
  10. BMC Med. 2015; 13: 55[↩]
  11. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 23;10:CD007744. doi: 10.1002/14651858.CD007744.[↩]
  12. Toxicol Appl Pharmacol. 2008 Apr 15;228(2):239-46[↩]
  13. CMAJ. 2000 September 5; 163(5): 604[↩]
  14. J Mol Neurosci. 2012 Jan;46(1):223-35[↩]
  15. Arch Environ Contam Toxicol. 2018 Feb;74(2):292-297. doi: 10.1007/s00244-017-0480-z. [↩]