Leberkrankheiten / Stoffwechselkrankheiten

NAFLD

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NAFLD ist das Akronym von nonalcoholic fatty liver disease. Der Begriff bedeutet nichtalkoholische Fettlebererkrankung. In ihm sind die Fettleber und die Fettleberhepatitis zusammengefasst. Heute wird eine neuere Nomenklatur vorgeschlagen, die auf Alkohol im Begriff verzichtet.

Änderungen der Nomenklatur

Die nichtalkoholische Fettleberkrankheit (NAFLD) wird zunehmend als eine eigene Stoffwechselkrankheit verstanden. Für sie wurde eine neue Bezeichnung vorgeschlagen:

„metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD)“.

Sie soll die Überbetonung von „non alcoholic“ vermeiden, eine Nähe zum „metabolischen Syndrom“ aufzeigen und eine holistische (ganzheitliche) Betrachtung der Krankheit fördern. Den Betroffenen und den Behandelnden soll sie das Verständnis der Krankheit und der Notwendigkeit einer umfassenden Behandlung erleichtern. (1)World J Hepatol. 2021 Oct 27;13(10):1203-1207. DOI: 10.4254/wjh.v13.i10.1203. PMID: 34786161; … Continue reading

Eine spätere Konsensuskonferenz erarbeitete nach dem Delphi-Prinzip neue Nomenklaturen, in denen aus MAFLD auch noch das „Fett“ herausgestrichen und durch „metabolische Dysfunktion“ ersetzt wurde. (2)Ann Hepatol. 2024 Jan-Feb;29(1):101133. doi: 10.1016/j.aohep.2023.101133

NAFLD und NASH

Die geänderte Nomenklatur vermeidet sowohl die Fett- wie die Alkohol-Erwähnung im NASH- bzw. NAFLD-Begriff. Für die übergeordnete Bezeichnung „Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)“ wird nun vorgeschlagen, den folgenden Begriff zu verwenden:

„metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung“
(engl.: metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease)

In die Definition soll das Vorhandensein von mindestens einem von fünf kardiometabolischen Risikofaktoren aufgenommen werden. (Siehe auch unter Metabolisches Syndrom.)

ASH

Für die durch Alkohol bedingte steatotische Leberkrankheit (ASH) wird nun

„Stoffwechsel- und alkoholbedingte/assoziierte Lebererkrankung“
(engl.: metabolic and alcohol related/associated liver disease, MetALD)

vorgeschlagen. In diese Kategorie fallen Personen mit „metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung“, die größere Mengen Alkohol pro Woche konsumieren, nämlich 140–350 g/Woche für Frauen bzw. 210–420 g/Woche für Männer.

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Ursachen

Fettleber (Bauchspiegelung)

Die wesentlichsten Ursachen einer NAFLD sind:

Drug induced steatohepatitis (DISH)

Medikamente sind eine bedeutende Ursache einer Leberverfettung. Die Mechanismen, die zu einer Leberverfettung führen, sind dabei hauptsächlich folgende 1) erhöhte Fettsäuresynthese; 2) verringerte Fettsäure-β-Oxidation; 3) verringerter Lipoproteinexport und 4) erhöhte Mobilisierung und Aufnahme von Fettsäuren. Ein Fortschreiten zur Fettleberhepatitis beinhaltet zudem Mechanismen einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der Induktion von oxidativem Stress. (3)Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Feb;13(2):193-204

Medikamente, die als Ursachen infrage kommen (Auswahl): (4)Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Feb;13(2):193-204

  •  über Steigerung der Fettsynthese: Glukokortikoide durch Aktivierung des Glukokortikoidrezeptors, Nifedipin des PXR-Aktivators und Troglitazon des PPARγ-Aktivators
  • über Stoffwechseleffekte: Valproinsäure, Salicylsäure,
  • über Hemmung der mitochondrialen Atmungskette: Amiodaron, Methotrexat, Perhexilin, Tamoxifen, Tetracyclin
  • über Störung der mitochondrialen DNA: Tamoxifen, Troglitazon),
  • über Hemmung der VLDL-Bildung: Amiodaron und Tetracyclin

Genetische Prädisposition

Für die Bereitschaft, auf Auslöser (s. o.) mit einer deutlich vermehrten Verfettung der Leber zu reagieren, sind genetische Faktoren als verantwortlich identifiziert worden: Varianten der Gene PNPLA3 p.I148M, TM6SF2 p.E167K und MBOAT7 rs641738 prädisponieren für eine NAFLD. Der TM6SF2-Polymorphismus moduliert vor allem die Fetteinlagerung; der MBOAT7-Polymorphismus dagegen ist für eine vermehrte Fibrosierung (Narbenbildung) verantwortlich (5)J Lipid Res. 2017 Jan;58(1):247-255. doi: 10.1194/jlr.P067454. Die genetischen Varianten PNPLA3 und TM6SF2 verhindern jedoch nicht den Erfolg einer Reduktionsdiät (6)Digestion. 2016;93(2):139-48. doi: 10.1159/000441185.

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Spektrum und Prognose

Jede Fettleber birgt die Tendenz einer mehr oder weniger ausgeprägten Leberentzündung (Hepatitis) in sich. In etwa 10 % entwickelt sich eine nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NASH: nonalcoholic steatohepatitis]), aus der sich in 8 – 26 % über sie eine Leberfibrose (Narbenleber) eine Leberzirrhose entwickelt.

Die NAFLD wird abgegrenzt von der relativ häufigen alkoholischen Fettleber, die durch erhöhten Alkoholkonsum zustande kommt und ebenfalls über eine Fettleberhepatitis, der alkoholischen Fettleberhepatitis (ASH: alcoholic steatohepatitis) in eine Leberzirrhose münden kann.

Die NAFLD ist einem metabolisches Syndrom assoziiert; sie wird als seine Manifestation an der Leber aufgefasst. Entsprechend finden sich bei der NAFLD gehäuft kardiovaskuläre Komplikationen, wie eine koronare Herzkrankheit und eine Arteriosklerose.

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Entwicklung, Pathogenese

Die NAFLD (MAFLD) beginnt als Leberverfettung und entwickelt sich langsam – individuell mit unterschiedlicher Geschwindigkeit – weiter zu einer Narbenleber (Leberzirrhose).

Es wird von einer 2-Hit-Hypothese ausgegangen (7)Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(5):741-4:

  • Der erste Hit führt zu einer Fettleber. Er besteht in einer Insulinresistenz, die eine vermehrten Fettspeicherung in der Leber bedingt. Dabei gelangen vermehrt freie Fettsäuren in die Hepatozyten (Leberzellen), die zur Bildung von Mediatoren führen, die den zweiten Hit auslösen. (Siehe Fettleber)
    Anm.: Eine zentrale Rolle in dieser Signallinie kommt dem Tripartite Motiv (TRIM)-Protein zu. Es ist eine Art Protein mit E3-Ubiquitin-Ligase-Aktivität, das an vielen Zellaktivitäten beteiligt ist und auch an Lebersteatose und Insulinresistenz beteiligt ist. TRIM-Proteine ​​könnten als Ziele für die Behandlung der metabolischen Fettlebererkrankung infrage kommen. (8)Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Oct 5;14:1210330. doi: 10.3389/fendo.2023.1210330
  • Der zweite Hit führt zu einer Entzündung in der Fettleber. Er besteht in einer Fehlfunktion der Mitochondrien der Leberzellen verbunden mit oxidativen Stress, der Bildung von Entzündungsmediatoren sowie einer Anregung der Apoptose (programmierter Zelltod) der Leberzellen und Anregung einer Kollagenbildung, die schließlich über eine Leberfibrose zur Leberzirrhose führt. (Siehe Fettleberhepatitis.)

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Therapie

Grundlagen der Behandlung der NAFLD sowie der Vorbeugung ihres Fortschreitens sind fettarme gesunde Kost, Gewichtsabnahme und vermehrte körperliche Bewegung. Auch Medikamente, wie Pioglitazon, können in ausgewählten Fällen in Betracht kommen. Im Wesentlichen gelten die gleichen Maßnahmen wie beim metabolischen Syndrom (siehe hier) (9)BMC Endocr Disord. 2022 Mar 14;22(1):63. doi: 10.1186/s12902-022-00980-1. Eine gute Diabetes-Einstellung fördert die Reduktion von Leberfett. (10)Metabolites. 2023 Apr 4;13(4):517. doi: 10.3390/metabo13040517

In jedem Fall sollten Substanzen vermieden werden, die selbst eine Leberverfettung fördern können, wie bestimmte Medikamente (s. o.) und Alkohol.

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Verweise

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Literatur[+]