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Langlebigkeit

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Unter Langlebigkeit (engl. longevity) versteht man eine verlängerte Lebensspanne. Zum Vergleich wird die durchschnittliche Lebenszeit der meisten Menschen bei gesunder Lebensführung herangezogen. Die Forschung ist daran interessiert, welche Faktoren zur Langlebigkeit führen. (1)J Intern Med. 2024 Apr;295(4):508-531. doi: 10.1111/joim.13728.

→ Alterungsprozesse

Biologische Aspekte

Voraussetzung für ein Leben ohne Verkürzung der individuell möglichen Lebensspanne ist eine gesunde Lebensführung und die Vermeidung schädlicher Einflüsse.

Im Folgenden werden einige Aspekte des Alterns und der Langlebigkeit aufgeführt. Sofern Tierexperimente zitiert werden, so ist zu beachten, dass eine Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen nicht immer möglich ist.

  • Eine Reihe von veränderbaren Faktoren tragen zu einer verlängerten Lebensaussicht bei. (2)Arch Intern Med. 2008 Feb 11;168(3):284-90 Die Langlebigkeitsprognose von Männern mittleren Alters wird in einer Studie mit Faktoren der Lebensführung in Zusammenhang gebracht: 37,2 % der Nichtraucher, aber nur 22,8 % der Raucher lebten länger als 85 Jahre. 48,8 % der Nichtraucher mit hoher körperlicher Fitness erreichten das Alter von 85 Jahren, aber nur 27,9 % von Nichtrauchern mit geringer körperlicher Fitness. Übergewicht und körperliche Fitness standen nach Anpassung an Alter, Blutdruck und Cholesterinspiegel nur bei Nichtrauchern in signifikantem und unabhängigem Zusammenhang mit der Lebenserwartung, nicht jedoch bei Rauchern. (3)BMC Public Health. 2013 Sep 11;13:831. doi: 10.1186/1471-2458-13-831
  • Eine Gewichtsabnahme allein bringt übergewichtigen oder adipösen Menschen keine Lebensverlängerung; sie scheint begleitet werden zu müssen von vermehrter körperlicher Bewegung (4)Nutr Res Rev. 2009 Jun;22(1):93-108
    • Fettleibigkeit bewirkt eine drastische Transformation von Immunzellen (CD4-T-Zellen) im viszeralen Bauchfett. Sie bleibt nach Gewichtsverlust bestehen und führt zu einer Behandlungsresistenz von Erkrankungen, die mit Adipositas assoziiert sind. (5)Front Immunol. 2023 Jan 4;13:1044737. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1044737
  • Sport und Fitness sind beeinflussbare Faktoren für Longevity.
    • Menschen, die sich durch Sport fit halten, haben wahrscheinlich eine höhere Lebenserwartung als die normale Bevölkerung wegen eines geringeren kardiovaskulären Risikos (geringeres Risiko, einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt zu erleiden). (6)Adv Cardiol. 1976;18(0):243-8. doi: 10.1159/000399528. (7)J Sci Med Sport. 2010 Jul;13(4):410-6. DOI: 10.1016/j.jsams.2009.04.010. Körperliche Fitness wiegt auch den negativen Effekt einer genetischen Veranlagung zu einer Herzerkrankung auf. (8)Nat Rev Cardiol. 2018 Jul;15(7):380. doi: 10.1038/s41569-018-0019-7
    • Regelmäßige körperliche Aktivität erhöht zwar die Lebenserwartung. Eine Analyse der einschlägigen Studien ergibt jedoch keine klare Aussage darüber, ob hochintensive sportliche Aktivitäten die Lebenserwartung zusätzlich erhöhen. (9)J Aging Res. 2012;2012:243958. doi: 10.1155/2012/243958.
    • Longevity und Lebensstil: Eine Metaanalyse von Studien, in denen insgesamt 2.800.000 Menschen einbezogen waren, zeigte Zusammenhänge von Longevity und Lebensstil auf. Regelmäßige körperliche Aktivität, gesunde Ernährung, 7–8 Stunden Schlaf am Tag und Gewichtskontrolle (Beibehaltung eines Körpergewicht innerhalb eines normalen BMI) sind mit Langlebigkeit assoziiert. (10)Front Psychol. 2022 Feb 4;12:786491. DOI: 10.3389/fpsyg.2021.786491
    • Freizeitaktivitäten: Eine Sammelanalyse von Untersuchungen stellte fest, dass Menschen, die regemäßig Freizeitaktivitäten ausübten, ein um 19 % geringeres Sterblichkeitsrisiko hatten als diejenigen, die diese Aktivitäten selten oder nie ausübten. (11)Front Psychol. (2021) 12:786491. doi: 10.3389/fpsyg.2021.786491 Eine chinesische Studie bestätigt dies: Die längste Überlebenszeit hatten diejenigen älteren Menschen, die an körperlichen Freizeitaktivitäten und an kognitiven Trainingsaktivitäten (geistiges Training) in ihrer Freizeit teilnahmen (Mittelwert = 50,31 Monate), während diejenigen, die an keiner von beiden teilnahmen, die niedrigste aufwiesen (Mittelwert = 29,60 Monate). (12)Front Public Health. 2023 Oct 3;11:1273074. DOI: 10.3389/fpubh.2023.1273074
  • Gesunde Ernährung gehört zu den beeinflussbaren Faktoren. Einige traditionelle Diäten (z. B. die mediterrane oder die nordische Diät), eine gesunde pflanzliche Ernährung sowie die DASH-Diät (Dietary Approaches to Stop Hypertension) fördern eine gesunde Langlebigkeit. Die Kombination solch einer gesunden Ernährung mit anderen günstigen Faktoren des Lebensstils soll die krankheitsfreie Lebenserwartung um 8–10 Jahre verlängern können. (13)J Intern Med. 2024 Apr;295(4):508-531. doi: 10.1111/joim.13728 Dazu siehe unten.
  • Der Muskelabbau im Alter ist multifaktoriell bedingt. Beteiligt sind eine verminderte Reizung durch alpha-Motoneurone, eine Abnahme anaboler Hormone (z. B. Testosteronspiegel und Wachstumsfaktoren), eine verminderte Aufnahme von Eiweiß mit der Nahrung und nachlassende körperliche Aktivität. (14)Aging Cell. 2015 Aug;14(4):511-23. doi: 10.1111/acel.12342
  • Das Risiko einer Lebensverkürzung erhöht sich durch ungesunde Lebensweise. Die entsprechednden Faktoren wirken meist indirekt durch Erhöhung von Krankheitsrisiken.
    • Auch der Feinstaub ist kein direkt wirkender Risikofaktor für kürzeres Leben. Feinstaub mit der Partikelgröße PM2,5 wirkt sich indirekt negativ auf die Langlebigkeit aus, nämlich über eine Erhöhung des Bluthochdrucks, Hypercholesterinämie, eine koronare Herzkrankheit und eine Alzheimer-Krankheit. (15)NPJ Aging. 2023 Dec 19;9(1):29. doi: 10.1038/s41514-023-00126-0

Gewebeelastizität: ein pathogenetischer Faktor

Die Elastizität von „elastischen Fasern“ in den Geweben des Körpers beeinflusst entscheidend die Funktion der Blutgefäße und eine Reihe von Organen und Geweben. Sie besitzen einen Elastin-Kern und eine äußere Lage von Fibrillin-Mikrofibrillen. Die letzteren spielen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebseigenschaften. Ein Nachlassen der Regulation und Homöostase des elastischen Bindegewebes trägt im Alter erheblich zu Erkrankungen, so auch zur Arteriosklerose und zu schlaffer Haut, bei. (16)Atherosclerosis. 1990 Jan;80(3):199-208. doi: 10.1016/0021-9150(90)90027-g (17)Biochem J. 1999 May 15;340 ( Pt 1)(Pt 1):171-81. (18)Aging Cell. 2022 Feb;21(2):e13550. DOI: 10.1111/acel.13550.

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Molekulare Aspekte

Beim Altern geht es auf molekularer Ebene um das Gleichgewicht zwischen destruktiven und reaktiv homöostatischen Prozessen in den Zellen.

  • Heat-Shock-Proteine (HSP) sind für die Aufrechterhaltung einer Homöostase von auf- und abbauenden Prozessen entscheidend. Sie gehören zu den Chaperonen und wirken einer intrazellulären Aggregation unnützer Proteine entgegen, indem sie denaturierte Proteine falten und dadurch ihrem Abbau zuführen. Auf molekularer Ebene fördern sie damit die Gesunderhaltung im Alterungsprozess. (19)Ageing Res Rev. 2016 Dec;32:13-21. DOI: 10.1016/j.arr.2016.07.001.. Eine Perspektive aus den Erkenntnissen ist die Hoffnung auf die Entwicklung von Pharmaka, die die Bildung von Chaperonen anregen.
  • Oxidativer Stress: Bisher stand außer Zweifel, dass oxidativer Stress negativ wirkt, da er zu einer Schädigung der mitochondrialen DNA führt, die wiederum in eine Reihe von pathogenetischen Abläufen involviert zu sein scheint. Damit wurde oxidativem Stress eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Krankheiten und der Krebsentstehung zugesprochen. Die bislang favorisierte Hypothese, dass oxidativer Stress zu Zellschädigungen und darüber zu einem beschleunigten Altern führt, wird jedoch in Frage gestellt (20)Age (Dordr). 2008 Sep;30(2-3):99-109 (21)Exp Gerontol. 2012 Mar;47(3):211-22. DOI: 10.1016/j.exger.2011.11.014. Oxidativer Stress, der durch vermehrte körperliche Aktivität ausgelöst wird, vermindert die periphere Insulinresistenz und fördert die körpereigene Abwehrkraft gegen oxidativen Stress. Es wird angenommen, dass eine Zufuhr von Antioxidanzien durch Nahrungssupplemente (wie Vitamin E und Vitamin C) dem Körper die Entwicklung dieser körpereigenen Abwehr abnimmt und dem positiven Effekt körperlicher Bewegung entgegenwirkt. (22)Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 26;106(21):8665-70
  • Angiotensin II, ein Blutdruck steigernder Effektor im RAAS, kann zu DNA-Schäden und Alterungsprozessen beitragen (durch Erhöhung des endogen entstehenden oxidativen Stresses). (23)Molecules. 2021 Jul 31;26(15):4666. DOI: 10.3390/molecules26154666 Eine erhöhte Angiotensin-II-Aktivität verhindert (über eine chronische NF-κB-Aktivierung und herunterregulierte Sirtuine) eine zelleigene Bekämpfung der toxischen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS).
    • Es scheint sehr viel effektiver zu sein, die zelleigene Reaktion auf ROS zu stärken als exogen Antioxidanzien zuzuführen. (24)Free Radic Biol Med. 2013 Dec;65:380-401. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.07.003.
    • Eine Blockade des Ang-II-Typ-1-Rezeptors (AT1R) kann zu einer Lebensverlängerung führen. (25)Circ Res. 2018 Aug 31;123(6):651-653. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313477
  • Klotho (genauer: α-Klotho-Protein) ist ein Molekül in Zellmembranen, das die Lebensspanne beeinflusst. Es hilft den Zellen dabei zu erkennen, wenn ein Fibroblasten-Wachstumsfaktor (von dem es verschiedene Typen gibt) ankommt, und stellt damit eine Voraussetzung dar für die Übertragung von ankommenden Informationen, also für eine “Signalübertragung”: Mit Hilfe von Klotho wird eine intrazelluläre Signalkaskade gestartet, die dem Zellkern und seinem Genom mitteilt, welche Gene aktiviert werden sollen. Der extrazelluläre Anteil von Klotho wird ins Blut abgegeben und beeinflusst hormonartig verschiedene Körper- und Organfunktionen.
    • Klotho beeinflusst damit auf komplexe  Weise den Stoffwechsel von Gallensäuren-, Phosphat und über Insulin auch den der Kohlenhydrate sowie die Eigenschaften und Fähigkeiten von Bindegewebe, Knochen, Leber und Nieren. (26)Pflugers Arch. 2010 Jan;459(2):333-43. doi: 10.1007/s00424-009-0722-7
    • Der Name Klotho wurde gewählt, weil dieses Polypeptid ein Faktor ist, der bei Mäusen mit der Lebensspanne assoziiert ist. (Klotho ist in der griechischen Mytologie neben Lachesis und Atropos eine der drei Moiren; sie spinnt den Lebensfaden.)
    • Ein Defekt führt zu beschleunigter Degeneration, eine Überexpression zu verlängertem Leben der Tiere. (27)Science. 2005 Sep 16;309(5742):1829-33. DOI: 10.1126/science.1112766
    • Beim Menschen schützt eine Klotho-VS-Heterozygotie (KL-VSHET+-Status) vor altersassoziiertem kognitivem Verfall und Alzheimer-Demenz bei Trägern der ApoE4-Anlage (ApoE4 ist ein starker Risikofaktor für Demenz). (28)JAMA Neurol. 2020 Jul 1;77(7):849-862. doi: 10.1001/jamaneurol.2020.0414 (29)Front Aging. 2022 Jul 12;3:931331. doi: 10.3389/fragi.2022.931331
    • Eine erhöhte Klotho-Aktivität wird nach Medikamenten beobachtet, so nach RAS-Inhibitoren (wie Losartan, Valsartan), Fluvastatin, mTOR-Inhibitoren (Rapamycin, Everolimus), Vitamin D und Pentoxifyllin, sowie nach einigen Antidiabetika (Metformin, GLP-1-basierte, GABA, PPAR-γ-Agonisten). (30)Front Aging. 2022 Jul 12;3:931331. doi: 10.3389/fragi.2022.931331
  • Medikamenten- und Drogenmissbrauch können zelluläre Abbauvorgänge fördern. Ecstasy beispielsweise beschleunigt den Abbau von mitochondrialer DNA im Gehirn. Verschiedene Opiate und Psychostimulantien können Selbsterneuerungsvorgänge im Hippocampus schädigen (durch Verminderung der Proliferationsrate von neuralen Progenitorzellen). (31)Adicciones. 2009;21(2):99-104
  • Hyperinsulinismus: Zu viel Insulin behindert in den Gehirnzellen den Abbau von Amyloid-beta, was den Alterungsprozess im Gehirn beschleunigt. Gefährdet hinsichtlich einer beschleunigten Alzheimer-Demenz sind daher Menschen mit einer peripheren Insulinresistenz und konsekutiv ständig erhöhter Insulinproduktion. (32)Biochim Biophys Acta. 2009 May;1792(5):432-43 (33)Curr Alzheimer Res. 2008 Oct;5(5):438-47

Kalorienreduktion und verzögertes Altern

Die meisten Untersuchungen zum Einfluss einer Begrenzung der Kalorienzufuhr auf Alterungsvorgänge wurden an kurzlebigen Tieren, wie Fruchtfliegen und Nematoden (Würmern) durchgeführt.

  • Kalorienrestriktion: Sie erhöht bei bestimmten Würmern (Nematoden) die Lebensspanne. (34)Exp Gerontol. 2006 Oct;41(10):1026-31 Bei Nagetieren kann eine Kalorienrestriktion unter Vermeidung einer Unterernährung zu einer signifikanten Lebensverlängerung führen. Wahrscheinlich spielt die Erniedrigung des Risikos für Übergewicht, Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck eine entscheidende Rolle auch beim Menschen. (35)JAMA. 2007 Mar 7;297(9):986-94 Es gibt Hinweise darauf, dass bereits die vorgeburtliche Ernährungslage die Alterung und spätere Lebenserwartung beeinflusst. (36)Clin Interv Aging. 2006;1(1):11-31
  • IGF-1 (ein insulinartiger Wachstumsfaktor): Er beeinflusst die Lebenserwartung; seine Mutation führt bei vielen Versuchstieren zu einer Lebensverlängerung. Eine Restriktion der täglichen Kalorienzufuhr bei Versuchspersonen führte in Langzeitstudien nicht zu einer Verminderung des IGF-1-Spiegels im Blut. Sie wurde dagegen durch Reduktion der Eiweißzufuhr (von 1,76 auf 0,95 g/kg Körpergewicht/Tag) schon nach 3 Wochen erreicht. Eine Reduktion der Eiweißzufuhr soll daher ein Schlüsselfaktor für eine gegen Krebs und vorzeitiges Altern gerichtete diätetische Strategie sein. (37)Aging Cell. 2008 Oct;7(5):681-7
  • SOD-System: In Würmern (Nematoden, C. elegans) und der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) kann eine verminderte Aktivität (Downregulierung) des Insulin-ähnlichen Signalweges über den IGF-1-Rezeptor zu einer Lebensverlängerung führen. Dies ist mit einer erhöhten Resistenz gegenüber oxidativem Stress verbunden (über eine Erhöhung der Aktivität der Superoxiddismutase, SOD). Das SOD-System scheint einen Finetuningeffekt auf den IGF-1-Pathway zu haben und die Lebensspanne zu beeinflussen. (38)Exp Gerontol. 2008 Jun;43(6):520-9 Der Transskriptionsfaktor SKN-1 scheint eine essentielle Rolle zu spielen. (39)Free Radic Biol Med. 2015 Nov;88(Pt B):290-301. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.008

Prognose: 100 Jahre

In einer Langzeitstudie wurde festgestellt, dass sich schon frühzeitig (Studienzeitraum 65 – 100 Jahre) diejneigen statistisch hervorhoben, die 100 Jahre alt werden würden. “Höhere Werte für Gesamtcholesterin und Eisen und niedrigere Werte für Glukose, Kreatinin, Harnsäure, Aspartat-Aminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase, alkalische Phosphatase, Laktat-Dehydrogenase und Gesamteisenbindungskapazität waren mit einem Alter von 100 Jahren verbunden.” Die Autoren schließen wegen der Einheitlichkeit der Markerergebnisse auf einen genetischen Hintergrund. (40)Geroscience. 2024 Apr;46(2):1693-1702. Erratum in: Geroscience. 2024 Apr;46(2):2793-2794

Genetische Aspekte

Für eine Lebensspanne über 90 Jahre werden genetische Faktoren mitverantwortlich gemacht, für hunderjährige Frauen und  Männer zu 33% bzw. 48%. Mit dem Alter zunehmend wirkt sich die Abwesenheit schädlicher und das Vorhandensein fördernder genetischer Faktoren aus. (41)Curr Pharm Des. 2019;25(39):4133-4138. DOI: 10.2174/1381612825666191112094544. Inzwischen sind mehr als 50 Gene bekannt, die Einfluss auf die Lebensdauer ausüben. (42)Int J Mol Sci. 2022 Jan 28;23(3):1499. DOI: 10.3390/ijms23031499. (43)Cell. 2019 Mar 21;177(1):200-220. DOI: 10.1016/j.cell.2019.02.038 (44)Nat Commun. 2019 Aug 14;10(1):3669. doi: 10.1038/s41467-019-11558-2

Bekannte genetische Assoziationen: Es wurden Assoziationen zu Genen gefunden, die mit der Regulierung der Glykolyse und des Krebs-Zyklus, mit der oxidativen Phosphorylierung, dem Fettstoffwechsel, dem oxidativer Stress, DNA-Schäden und ihrer Reparatur und dem Abraum geschädigten Zellmaterials (Apoptose und Autophagie) zu tun haben. Es sind Gene beteiligt, die mit einer erhöhten zellulären Stressresistenz assoziiert sind. (45)Cell. 2022 Apr 28;185(9):1455-1470. DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.002 Zu ihnen gehören SIRT1, PRKAA, KLOTHO, NFE2L2, mTOR und NF-κB. (46)Int J Mol Sci. 2019 Apr 14;20(8). pii: E1844. doi: 10.3390/ijms20081844.

Varianten von FOXO3 (Forkhead box O3) sind beim Menschen mit Langlebigkeit assoziiert. (47)Gerontology. 2015;61(6):515-25. DOI: 10.1159/000375235. FoxOs sind Hauptregulatoren von Genprogrammen, welche verschiedenste schädigende Reize inkl. oxidativen Stress bekämpfen. Diese genetischen Programme zielen auf Stressresistenz, verschiedene Stoffwechselwege, einen Zellzyklusarrest und auf die Fähigkeit zur Apoptose (programmierter Zelltod). (48)Gerontology. 2015;61(6):515-25. DOI: 10.1159/000375235. Frauen, die diese Variante und gleichzeitig eine Disposition für Diabetes mellitus besitzen, haben geringere Blutzuckerwerte als die, welche die FOXO3-Variante nicht besitzen. (49)Med Sci Monit. 2019 Apr 22;25:2966-2975. doi: 10.12659/MSM.913788.

ApoE ε4 ist ein Beispiel einer genetischen Prädisposition, die einer Lebensverlängerung im Wege steht. Sie ist mit einer Lebensverkürzung assoziiert. (50)Nat Commun. 2019 Aug 14;10(1):3669. DOI: 10.1038/s41467-019-11558-2.

Das INDY-Gen der Fruchtfliege (Akronym für „I´m not dead yet“) kodiert für Krebs-Zyklus-Intermediate. Die Indy-mRNA-Expression wird durch eine Kalorienrestriktion herunter reguliert. Eine optimale Verlängerung der Lebenszeit wird bei einer Herunterregulierung auf 25-75% des Normalen beobachtet. (51)Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 9;106(23):9262-7 Mutationen des Indy-Gens gehen mit einer Lebensverlängerung einher. (52)Genetika. 2004 Apr;40(4):482-9 (53)Aging (Albany NY). 2014 Jan;6(1):58-69. DOI: 10.18632/aging.100634. Es schützt vor altersbedingten Stoffwechselstörungen. Sein Mechanismus beruht auf einer Hemmung des Zitrattransports in Leberzellen und der Fettakkumulation in ihnen sowie auf einer Erhöhung der Insulinempfindlichkeit. Es übt daher günstige metabolische Einflüsse aus, die sich in einer Lebensverlängerung niederschlagen. INDY wird als ein vielversprechender Kandidat für einen Therapieansatz zur Verbesserung sowohl von Stoffwechselerkrankungen als auch der Blutdruckkontrolle angesehen. (54)Metabolites. 2022 Mar 14;12(3):244. DOI: 10.3390/metabo12030244.

Einfluss auf die genetische Expression: Interessanterweise führt die kombinierte Behandlung mit Fluvastatin und Valsartan zu einer signifikanten Erhöhung der Expression von SIRT1 (1,8-fach), PRKAA (1,5-fach) und KLOTHO (1,7-fach), jedoch nicht NFE2L2, mTOR und NF-κB. (55)Int J Mol Sci. 2019 Apr 14;20(8). pii: E1844. doi: 10.3390/ijms20081844.

Verschiedene Zusammenhänge

  • HFE-Gen: Eine Heterozygotie für die HFE-Genmutationen (siehe auch unter Hämochromatose) scheint mit einer Prädisposition für Langlebigkeit assoziiert zu sein. (56)Mech Ageing Def 2003: 124: 529-532
  • Autophagie: Der zelleigene Mechanismus zur Beseitigung von Zellmaterial ist ein lysosomaler Prozess der zellulären Selbstreinigung ist die Autophagie. Bei bestimmten Würmern (Nematoden) und Fliegen sind Autophagie-Gene an der Lebensverlängerung einiger langlebigen Mutanten beteiligt. (57)Cell Death Differ. 2009 Jan;16(1):94-102 Bei der Fruchtfliege bedeutet die Expression des Autophagie-Gens Atg8 im Nervensystem eine Lebensverlängerung um 50% (58)Autophagy. 2008 Feb 16;4(2):176-84. In der Maus wird die Mutation des p53-Gens (p53(+/m)) verantwortlich gemacht für eine eingeschränkte Beseitigung schädigender Substanzen in den Zellen durch Autophagie, was zu beschleunigtem Altern führt. (59)Mech Ageing Dev. 2009 Apr;130(4):262-71 (60)Trends Mol Med. 2009 May;15(5):217-24 Mehr zur Autophagie siehe hier.
  • Telomere sind sich wiederholende Nukleotidsequenzen, die als “Kappe” an den Chromosomenenden zu finden sind. Sie verkürzen sich bei Zellteilungen, was zu einer Genom-Instabilität führt und eine Rolle bei der Zellalterung spielt. Altern führt zu einer progressiven Verkürzung der Telomere, was eine Abnahme der Schutzfunktion für das Erbgut bedeutet. Manche Zelltypen können die Telomere nachbilden, wozu das Enzym Telomerase von Bedeutung ist. Die Erforschung der Telomerenbiologie ist ein zentraler Betsandteil der Altersforschung geworden. (61)Biomedicines. 2021 Sep 27;9(10):1335. DOI: 10.3390/biomedicines9101335
    • Krebszellen aktivieren Mechanismen zur Verlängerung der Telomere (TMM, telomere maintenance mechanism). Auch beim Werner-Syndrom (s.u.), bei dem ein stark beschleunigter Alterungsprozess stattfindet, scheint eine Veränderung im Telomer-Stoffwechsel eine Rolle zu spielen. (62)Biochem Soc Trans. 2009 Jun;37(Pt 3):589-95
    • Bei der rheumatoiden Arthritis altert das Immunsystem vorzeitig, was nach neueren Erkenntnissen nicht, wie früher angenommen, auf die chronische Entzündung zurückzuführen ist. Vielmehr scheint eine mangelhafte Regeneration der Telomere durch die Telomerase und damit eine mangelhafte Aufrechterhaltung der DNA-Stabilität die entscheidende Rolle zu spielen. Die T-Zellen bei rheumatoider Arthritis werden für eine Apoptose anfällig und das T-Zell-System wird insuffizient (63)Nat Rev Rheumatol. 2009 Oct;5(10):583-8 (64)Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 17;106(11):4360-5. Einer Alterung des Immunsystems durch Stabilisierung der Chromosomen entgegenzuwirken, gilt als möglicher therapeutischer Ansatz bei den Bemühungen um eine Lebensverlängerung.</li
    • Die gesundheitsfördernde Wirkung körperlicher Betätigung soll zumindest teilweise durch ihre Auswirkungen auf die Telomere zustande kommen. Aerobe Übungen fördern den Erhalt der Telomere durch Aktivierung der Telomerase, einem Enzym, das Nukleotide an die Telomerenden anfügt. (65)Aging (Albany NY). 2020 Jun 23;12(13):13803-13823. DOI: 10.18632/aging.103504
  • Das Werner-Syndrom ist durch eine pathologische Progerie (verfrühtes Altwerden) etwa ab dem 30sten Lebensjahr gekennzeichnet. Es wird autosomal-rezessive vererbt und auf eine Genmutation (WRN-Gen) zurückgeführt. Das Genprodukt spielt eine Rolle in der Genom-Stabilität. Es besitzt eine Helicase- und Exonuklease-Aktivität. Eine Mutation führt zu einer Telomer- und damit einer Genom-Instabilität und führt zu frühem Altern und einer erhöhten Krebsneigung. Die Alterung betrifft beispielsweise eine frühzeitige Neigung zu Arteriosklerose, Diabetes mellitus und Osteoporose. (66)J Cell Sci. 2007 Mar 1;120(Pt 5):713-21 (67)Genome Dyn. 2006;1:206-17
  • Kalorienrestriktion: Eine moderate Einschränkung der Nahrungszufuhr (ohne Mangel an wesentlichen Nahrungsbestandteilen) verzögert bei Versuchstieren inkl. Nagetieren und Primaten das Altern. Bezüglich der Ernährung mit Eiweiß hat sich in den letzten Jahren das Verständnis geändert: Früher wurde aufgrund der sättigungsfördernden und muskelaufbauenden Wirkung von Eiweiß eine proteinreiche Ernährung als gesund angesehen. Klinische Studien zeigten jedoch, dass eine proteinreiche Ernährung mit einem erhöhten Risiko für Diabetes und seinen Folgen verbunden ist. Eine Proteinbeschränkung dagegen fördert (im Tierversuch) die Stoffwechselgesundheit (z. B. durch Vermeidung einer Insulinresistenz) und die Lebensdauer. (68)Transl Med Aging. 2021;5:17-30. DOI: 10.1016/j.tma.2021.05.001 (69)Annu Rev Biochem. 2016 Jun 2;85:5-34. DOI: 10.1146/annurev-biochem-060815-014422.
  • Krebsrisiko: Altern ist eng verbunden mit einem sich stetig erhöhenden Krebsrisiko. Eine Rolle dabei spielt wahrscheinlich, dass sich molekulare Läsionen in Vorläuferzellen ansammeln, die dann für die geordnete Gewebshomöostase funktionell ausfallen. Solche intrazelluläre Läsionen können genetisch oder epigenetisch (z. B. durch eine Methylierungsanomalie an mitochondrialer DNA) bedingt sein. (70)Ann N Y Acad Sci. 2007 Apr;1100:60-74
  • Curcumin soll den Alterungsprozess verlangsamen (Anti-Aging-Wirkung einer Curcumin-Supplementierung), indem es den Gehalt der an am Alterungsprozess beteiligten Proteinen (wie Sirtuinen und AMPK) verändert und alterungsfördernde Proteine (​​wie NF-κB und mTOR) hemmt. (71)Geroscience. 2024 Jun;46(3):2933-2950. doi: 10.1007/s11357-024-01092-5

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Kontrolle von Entzündungsprozessen

Außergewöhnliche Langlebigkeit scheint mit einer besonderen Kontrolle des Gleichgewichts zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Netzwerken des körperlichen Abwehrsystems zusammenzuhängen. Bei der Abstimmung der Immunantworten spielt das Zusammenspiel von Monozyten und Makrophagen eine wichtige Rolle. Man kennt eine mit Langlebigkeit assoziierte genetische Variante eines Moleküls, das die Funktionsfähigkeit der kleinen Blutgefäße aufrecht erhält: „bactericidal/permeability-increasing fold-containing family B, member 4“ (BPIFB4). Von ihm gibt es eine Langlebigkeitsvariante (LAV- BPIFB4).

LAV-BPIFB4 verbessert die Endothelfunktion und die Revaskularisation durch die Erhöhung der von der Endothel-Stickoxidsynthase (eNOS) abhängigen Stickoxid-(NO-)produktion. (72)Int J Mol Sci. 2018 Oct 19;19(10). pii: E3229. doi: 10.3390/ijms19103229.

Nun hat man herausgefunden, dass LAV-BPIFB4 das Abwehrsystem des Körpers beeinflusst, indem sie die durch Monozyten vermittelte erworbene Immunantwort mildert. Langlebige Individuen in einer Testreihe an Mäusen zeigten im Plasma höhere Spiegel an zirkulierendem IL-10 und an neutralisierendem IL-1-Rezeptorantagonisten (IL-1RA) als die Kontrollen. Die entzündungsfördernden Zytokine TNF-α und IL-1β waren dagegen geringer nachweisbar. (73)J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019 May 10. pii: glz036. doi: 10.1093/gerona/glz036.

Ist Glück mit Langlebigkeit assoziiert?

Die immer wieder geäußerte Hypothese, dass Glück ein Faktor für ein längeres Leben darstellt, wurde in verschiedenen Studien untersucht. Ein Beweis dafür wurde nicht gefunden. Glück und Wohlbefinden scheinen laut großen Studien nach Abzug von Störgrößen keinen bzw. keinen bedeutenden Einfluss auf die Mortalität auszuüben. Allerdings bestehen geringe Geschlechtsunterschiede; bei Männern existiert eine gering positive Assoziation, anders als bei Frauen, bei denen keine Assoziation nachweisbar ist. Es wird vermutet, dass dies mit einer anderen Definition von Glück und Wohlbefinden zusammen hängt; bei Frauen hängt Glück eher mit positiven Sozialkontakten zusammen als bei Männern. (74)Lancet. 2016 Feb 27;387(10021):822-3. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01222-2. (75)Lancet. 2016 Feb 27;387(10021):874-81. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01087-9.

Was man selbst für langes Leben tun kann

In jüngeren und mittleren Lebensjahren besteht die Vorsorge im Wesentlichen in einer Vermeidung von Risikofaktoren, die das Leben verkürzen können. Zu ihnen gehören u. a. eine Vermeidung von schädlichen Drogen inkl. Marihuana etc., unnötigen Medikamenten, Alkohol und Rauchen,  sowie eine gesunde Lebensführung mit gesunder Ernährung. Ob spätere zusätzliche Maßnahmen gegen eine dann zunehmend genetisch bedingte Veranlagung, mit oxidativem Stress umzugehen und geschädigte Erbsubstanz zu reparieren tatsächlich wirksam sind, ist bisher nicht geklärt. Die Hinweise gehen jedoch dahin, dass diätetische Maßnahmen in beschränktem Maße sinnvoll sind.

Ernährung und langes Leben

Mittelmeerdiät: Mittelmeerdiät hat günstige Auswirkungen auf Adipositas, das metabolische Syndrom und das Krebsrisiko, und sie beugt einer Arteriosklerose vor. Die enthaltenen pflanzlichen Polyphenole scheinen dabei eine bedeutende Rolle zu spielen. Diese assoziierten Krankheitsbedingungen verkürzen die Lebenserwartung. In Mittelmeerländern besteht daher eine geringere Inzidenz an Krebs als in nordischen Länder. (76)Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):8947-8979. DOI: 10.18632/oncotarget.13553 Mittelmeerdiät wirkt sich auch über einen günstigen Einfluss auf chronische (nicht übertragbare) Krankheiten verlängernd  auf die Lebensspanne aus. (77)Nutrients. 2021 Jun 12;13(6):2028. DOI: 10.3390/nu13062028.

Pflanzliche Kost enthält eine Reihe von biologisch aktiven und medikamentös wirksamen Polyphenolen, von denen einige antioxidativ und neuroprotektiv wirksam sind (Beispiel Resveratrol), was für eine Verlängerung der Lebensspanne günstig sein soll. (78)Ageing Res Rev. 2020 May;59:101037. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101037

Eine diätetische Einschränkung (dietary restriction, DR), z. B. durch zeitlich begrenzte Nahrungsaufnahme oder Fastentage, wird nach Erfahrungen aus Tierversuchen als die wirksamste Maßnahme zur Verlängerung des Lebens angesehen. Durch sie wird eine “survival response” im Stoffwechsel angestoßen, der zu einer Verringerung geschädigter DNA und verlängertem Leben führt. (79)Annu Rev Cancer Biol. 2021 Mar;5:161-179. DOI: 10.1146/annurev-cancerbio-060820-090737. Bei Rhesus-Affen führte eine Kalorierestriktion zu verzögertem Beginn von Erkrankungen und verlängertem Leben. (80)Science. 2009 Jul 10;325(5937):201-4. DOI: 10.1126/science.1173635.

Ketogene Diät: In die gleiche Richtung wie eine diätetische Einschränkung geht auch die Empfehlung einer ketogenen Diät, wie sich aus Tierversuchen herleiten lässt. (81)Mol Aspects Med. 2011;32:159–221 Kohlenhydratarme Kost induziert eine Verschiebung des Stoffwechsels hin zur Fettsäureoxidation und damit zu einer vermehrten Bildung von Ketonkörpern. Es wurde gezeigt, dass die ketogene Diät einen entzündungshemmenden Einfluss bei Mäusen hat. Sie erhöhte in einer Untersuchung die Proteinazetylierung und regulierte mTORC1-Signalwirkung und führte bei Mäusen zu einer Lebensverlängerung.  (82)Cell Metab. 2017 Sep 5;26(3):539-546.e5. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.08.005

Langlebigkeitsdiät: Es werden Anstrengungen unternommen, eine Langlebigkeitsdiät zu entwickeln, die an Alter und Gesundheitszustand angepasst sein soll. Solche Empfehlungen müssen jedoch in großen Studien geprüft werden, so dass dies ein langfristiges Projekt ist. (83)Cell. 2022 Apr 28;185(9):1455-1470. DOI: 10.1016/j.cell.2022.04.002

Medikamente zur Lebensverlängerung

Medikamente, welche den Signalweg von Wachstumsfaktoren beeinflussen, können perspektivisch bezüglich Verlängerung der Lebensspanne von Interesse sein. Dazu gehören Rapamycin und mTOR-Hemmer, welche immunsuppressiv und gegen Krebs wirken, sowie Metformin und SIRT-Aktivatoren. Allerdings fehlen statistische Belege aus Studien am Menschen, so dass keine Empfehlungen abgegeben werden können.

  • mTOR gilt wegen seiner Fähigkeit, den Stoffwechsel in stoffwechselaktiven Geweben wie Skelettmuskeln, Fettgewebe, Leber und Gehirn zu regulieren, als ein „metabolischer Hauptregulator“. mTOR-Hemmer bewirken eine Verlängerung der Lebensspanne durch eine Verringerung der Aktivierung der Insulin/IGF-1-Achse, was sich auf den Stoffwechsel der Aminosäuren und auf den Glukosespiegel auswirkt. Solch eine Lebensverlängerung ist bisher nur in Versuchstieren (Würmer, Fliegen, Mäuse) nachgewiesen. (84)Ageing Res Rev. 2020 May;59:101037. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101037
  • Metformin ist eine weitere Substanz, die mit einer Lebensverlängerung in Verbindung gebracht wird. Es soll altersbedingte Krankheiten verhindern helfen. Dies soll eine Studie (TAME: Targeting Aging with Metformin ) klären. Auch weitere Medikamente, die den Glukosestoffwechsel beeinflussen (wie Acarbose (85)Aging Cell. 2019 Apr;18(2):e12898. DOI: 10.1111/acel.12898.), können die Lebensspanne (von Versuchstieren) verlängern. (86)Ageing Res Rev. 2020 May;59:101037. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101037
  • Aktivatoren des Sirtuin-Signalwegs (z. B. SRT104) führen zu einer Lebensverlängerung durch Verminderung entzündlicher Reaktionen im Körper. Sirtuin hemmt zirkulierendes TNF-alpha und IL-6 und schützt Endothelzellen der Blutgefäße vor Alterung.  (87)Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 17, 679–690. (88)Ageing Res Rev. 2020 May;59:101037. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101037
  • Weitere Überlegungen betreffen eine Beeinflussung von Klotho (s.o.) und dem FGF-Signalweg und eine Reihe weiterer Angriffspunkte. Dazu siehe Review-Artikel. (89)Ageing Res Rev. 2020 May;59:101037. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101037

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Verweise

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