Magendarmkrankheiten / Tumorkrankheiten

Magenkarzinom

Veröffentlicht von

Das Wichtigste verständlich

Das Magenkarzinom (Magenkrebs) ist der zweithäufigste bösartige Tumor des Magendarmtrakts. Es wird meist erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und ist dann kaum noch zu heilen. Weil er anfangs keine oder nur geringfügige unspezifische Symptome verursacht, wird er oft zu spät entdeckt. Die Erkrankungshäufigkeit nimmt mit dem Alter zu.

Auslöser: Zu den Auslösern zählt besonders die chronische Helicobacter-Gastritis. Aber auch andere Faktoren, wie Rauchen, eine EBV-Infektion, Nitrite in der Nahrung und eine genetische Belastung spielen eine Rolle. Menschen mit einer bekannten Veranlagung (Prädisposition: eine familiäre Belastung oder eine chronische Helicobacter-Gastritis) sollten sich regelmäßig untersuchen lassen.

Symptome: Der Magenkrebs bleibt lange symptomlos. wenn Übelkeit, Völlegefühl, Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme auftreten, ist eine operative Heilung meist schon nicht mehr möglich.

Die Diagnostik stützt sich auf die Magenspiegelung und die Histologie (Untersuchung unter dem Mikroskop). Fortgeschrittene Stadien können durch Computertomographie und PET-CT genauer erfasst werden.

Die Behandlung stützt sich auf Operation, Chemotherapie und Bestrahlung. Eine Heilung ist jedoch nur im Anfangsstadium durch eine operative Resektion möglich. Wenn der Tumor durch Zufall so früh entdeckt wird, dass er auf die Schleimhaut (Mukosa) beschränkt ist und noch keine Tochtergeschwülste (Metastasen) gesetzt hat, kann er evtl. auch durch eine endoskopische lokale Schleimhautresektion (Mukosektomie) entfernt und damit geheilt werden. Tumore, welche die Schleimhaut überschritten haben, sind selten völlig heilbar und bedürfen einer Chemotherapie. Neue Therapieformen beziehen Biologika in die Behandlungsschemata ein.

Die Prognose hängt vom Stadium und von der Ausdehnung des Tumors ab. Das Gesamtüberleben liegt für nicht operativ heilbare Tumore heute bei etwas über 12 Monaten.

→ Der Magen
Fortgeschrittenes Magenkarzinom, Sickerblutung. Magenspiegelung.

Häufigkeit

In den letzten Jahrzehnten nimmt die Inzidenz und die Mortalität des Magenkarzinoms weltweit allmählich ab und liegt jetzt an der 5. Stelle der Tumorstatistik. Allerdings ist es die dritthäufigste Todesursache durch Krebs (1)CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108, was an der späten Erkennung und dem schlechten Heilerfolg liegt. Heute macht das Magenkarzinom etwa 8% aller malignen Tumoren aus.

Die Häufigkeit des Magenkarzinoms ist altersabhängig; Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. Das Erkrankungsalter liegt typischerweise über 60 Jahre; in ca. 10% findet es sich aber auch schon im Altersbereich ab 30-40 Jahren.

Entstehung

Von Bedeutung für die Entstehung eins Magenkarzinoms sind vielfältig (2)J Clin Oncol. 2013 Mar 1; 31(7):838-9:

  • genetische Disposition, gehäuft bei Blutgruppe A, eine Mutation des Gens PALB2 scheint eine familiäre Häufung hervorzurufen.
  • Umweltfaktoren wie Nikotin, Alkohol,
  • in der Nahrung vorkommende Krebs erregende Substanzen (Karzinogene), Nitrite und Nitrosamine,
  • atrophe Fundusgastritis (Typ-A-Gastritis)
  • EBV-assoziiert (9% der Magenkarzinome (3)Gastroenterology. 2009 Sep; 137(3):824-33 ),
  • Chronische Typ-B-Gastritis bei Helicobacter-pylori-Infektion
  • Magenteilresektion (BII-Resektion (Bilroth-II))
  • Morbus Menetrier
  • Polypen der Magenschleimhaut

Das Magenkarzinom wird wegen der Vielfalt der Ursachen als eine heterogene Gruppe angesehen (4)Clin Cancer Res. 2007 Jul 15; 13(14):4154-63. Die Heterogenität bedingt inzwischen eine neue molekulare Klassifizierung des Magenkarzinoms (5)Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9 (s. u.).

Nitrit als Präkarzinogen

Eine weitgehend anerkannte Hypothese besagt, dass Nahrungsbestandteile zu Krebs erregenden Substanzen umgewandelt werden können, wenn sich im Magen Bakterien ansiedeln. Voraussetzung für das Wachstum von Bakterien im Magen ist der Wegfall des Säureschutzes. Eine herabgesetzte Azidität kommt bei atrophischer Gastritis und nach Magenteilresektion vor. Zu den Karzinogenen (Krebs erzeugende Stoffe), die sich durch Bakterien im Magen aus Nahrungsbestandteilen (Nitriten) bilden können, gehören vor allem Nitrosamine (6)Cancer Detect Prev. 1998;22(3):204-12. Nitrite erhöhen das Risiko eines Magenkarzinoms 1,31-fach (7)Nutrients. 2015 Dec 1;7(12):9872-95 (8)J Natl Cancer Inst. 2006 Aug 2; 98(15):1078-87. Das Risiko ist wahrscheinlich besonders erhöht, wenn sie auf Umbauvorgänge der Schleimhaut treffen.

Familiäres Magenkarzinom

Etwa 10% der Magenkarzinome treten familiär auf. Inzwischen werden eine Reihe von Genen dafür verantwortlich gemacht (9)J Gastroenterol. 2000;35 Suppl 12:111-5 (10)IARC Sci Publ. 2004;(157):327-49 (11)Surg Oncol Clin N Am. 2015 Oct;24(4):765-77. Hauptsächlich scheinen Mutationen in PALB2 (12)Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Dec;3(12):874-883. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30237-1. und im E-Cadherin-Gen (CDH1) dafür verantwortlich zu sein. Da E-Cadherin für Zell-Zell-Kontakt verantwortlich ist, befördert eine Funktionsstörung die Ablösung von Zellen und bei Malignität ein frühzeitig invasives und metastasierendes Wachstum. (13)Genes Dis. 2016 Nov 5;4(1):16-18. doi: 10.1016/j.gendis.2016.10.001.

Formen

Einteilungen

Frühere Einteilungen (nach Borrmann, damalige WHO-Einteilung) sind heute immer noch zur histologischen Beschreibung praktisch:

  • papillär,
  • tubulär,
  • muzinös und
  • Siegelring-Untertyp.

Eine andere Einteilung berücksichtigte vor allem, ob ein glanduläres Erscheinungsbild vorliegt oder nicht (nach Laurén). Histologisch wurde die Anfärbbarkeit mit PAS als Zeichen einer exokrinen Drüse genommen und PAS-positive und PAS-negative Tumore unterschieden. PAS-positive Tumore sind Adenokarzinome.

Neuere Klassifikation: Je nach Gesichtspunkt lassen sich heute verschiedene Einteilungen vornehmen.

  • Nach ihrer Herkunft lassen sich 2 Typen unterscheiden,
    • ein diffuser Typ, der sich von den ECL-Zellen (enterochromaffine Zellen) herleitet,  und
    • ein intestinaler Typ, der sich von den Stammzellen herleitet. (14)Int J Mol Sci. 2018 Dec 18;19(12):4109. doi: 10.3390/ijms19124109. PMID: 30567376; PMCID: … Continue reading
  • Aufgrund einer molekularen Analyse lassen sich 4 Untertypen differenzieren. (15)Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9. doi: 10.1038/nature13480. Epub 2014 Jul 23. PMID: 25079317; … Continue reading

Histologische Formen

  • 95% Adenokarzinome (papillär, tubulär oder muzinös): intestinaler Typ (kohärente Zellstränge, die tubulusähnliche Strukturen bilden) und diffuser Typ (seltener, diffus die Magenwand infiltrierend),
  • 4% seltene Formen: Siegelringkarzinom, adenosquamöses Karzinom, Plattenepithelkarzinom, undifferenziertes Karzinom

Endoskopisch makroskopische Formen

Typ I (vorgewölbt), Typ II (flach), Typ III (exkaviert)

Lokalisation

  • 30% im Antrum
  • 20% im Corpus
  • 40% im Fundus (die Typ-A-Gastritis ist eine Präkanzerose)
  • 10% diffus im gesamten Magen (szirrhöses Karzinom, Linitis plastica)

Molekulare Klassifikation

Das Magenkarzinom wird heute durch umfassende Genanalyse als heterogene Gruppe verschiedener Typen aufgefasst. Durch molekulare Marker können 4 verschiedene Subtypen zusammengefasst werden (16)Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9:

EBV-positiver Typ des Magenkarzinoms: charakterisiert durch wiederholte PIK3CA-Mutationen, extreme DNA-Hypermethylierung und Amplifikation von JAK2, CD274 und PDCD1LG2. Dieser TYp kommt am häufigsten vor. Sie machen 9% aus.

Tumore mit Mikrosatellit-Instabilität, charakterisiert durch eine erhöhte Mutationsrate inkl. der Onkogene. Sie machen etwa 22% aus.

Tumore mit RHOA-Dysregulation (diffusen histologischen Varianten und Mutationen von RHOA), die aber genomisch stabil sind.

Tumore mit Chromosomeninstabilität (Aneuploidie, fokale Amplifikationen der Rezeptor-Tyrosinkinasen. Sie machen 50% aus. Sie kommen überwiegend am cardioösophagealen Übergang vor und machen dort 65% der Tumore aus.

Ausbreitung

Magenkarzinome entwickeln sich in der Schleimhaut, wachsen polypös ins Magenlumen hinein oder bleiben flach, erscheinen lediglich als kleines Ulkus und wachsen in die Tiefe. Tumoren, die gleich diffus in die Tiefe wachsen und die Magenschleimhaut nicht exulzerieren, führen zur Linitis plastica.

Das Magenkarzinom infiltriert die Magenwand und das perigastrische Gewebe und metastasiert in regionale und entfernte Lymphknoten (ein klinisch wichtiger Lymphknoten liegt links supraklavikulär, der Virchow´sche Lymphknoten). Leber und Pankreas können per continuitatem direkt infiltriert werden.

Eine Aussaat maligner Zellen in der Leibeshöhle kann zu einer Peritonealkarzinose und zu malignem Aszites führen. Der Krukenberg-Tumor stellt eine Ovarialmetastase durch peritoneale Aussaat (Verteilung in der Leibeshöhle) dar.

Erste hämatogene Fernmetastasen (Aussaat über das Blut) finden sich meist zuerst in der Leber und in den Lungen. Häufig befallen werden zudem das Knochensystem, die Nebennieren und das Gehirn.

Grading und Staging

Das Grading besagt, wie differenziert oder entdifferenziert, und damit wie bösartig der Tumor ist; Staging besagt, wie weit fortgeschritten der Tumor ist, wie weit sich der Tumor lokal oder durch Metastasen bereits ausgebreitet hat.

Grading nach WHO

  • G1 hoch differenziert
  • G2 mäßig differenziert
  • G3 schlecht differenziert

TNM-Klassifikation (Grundlage für das Staging)

  • TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden
  • T0 Primärtumor nicht erkennbar
  • Tis Carcinoma in situ (keine Infiltration der Lamina propria)
  • T1 Infiltration der Lamina propria oder der Submukosa (Frühkarzinom, kann schon Lymphknotenmetastasen aufweisen)
  • T2 Infiltration der Muscularis propria oder der Subserosa
  • T3 Penetration der Serosa, noch keine Infiltration benachbarter Strukturen
  • T4 Überschreiten der Organgrenzen und Infiltration benachbarter Strukturen
  • NX Beurteilung über lokoregionäre Lymphknoten nicht möglich
  • N0 keine lokoregionären Lymphknotenvergrößerungen
  • N1 lokoregionärer (perigastrischer) Befall von 1-6 Lymphknoten
  • N2 lokoregionärer (perigastrischer) Befall von 7-15 Lymphknoten
  • N3 lokoregionärer (perigastrischer) Befall von >15 Lymphknoten
  • MX Fernmetastasen nicht beurteilbar
  • M0 keine Fernmetastasen
  • M1 Fernmetastasen

Stadieneinteilung

  • Stadium 0 Tis N0 M0
  • Stadium Ia T1 N0 M0
  • Stadium Ib T2 N0 M0 oder T1 N1 M0
  • Stadium II T1 N2 M0 oder T2 N1 M0 oder T3 N0 M0
  • Stadium III schlechterer Lokalbefund, M0
  • Stadium IV schlechterer Lokalbefund, M1

Symptomatik

Zu Beginn bleibt der Tumor lange Zeit symptomlos. Wenn Beschwerden auftreten, ist er meist nicht mehr kurativ operierbar. Die wichtigsten Symptome sind

Klinischer Befund

Auf folgende klinische Zeichen sollte geachtet werden :

  • Anämie (durch akute oder chronische Blutung oder durch Knochenmarksbefall),
  • Gewichtsverlust,
  • Virchow´scher Lymphknoten links supraklavikulär (als Zeichen einer lymphogenen Aussaat),
  • Knochenschmerzen (bei ossärer Filialisierung),
  • Lebervergrößerung (bei hepatischer Filialisierung),
  • Aszites (durch peritoneale Aussaat, Peritonealkarzinose),
  • Ikterus (durch Tumorverschluss der Gallenwege oder tumoröse Durchsetzung der Leber, Lebermetastasen).

Diagnostik des Magenkarzinoms

CT-Querschnitt durch den Oberbauch. Der Magen ist zuvor mit Flüssigkeit gefüllt worden (auf dem rechten Bild blau umrahmt). So lässt sich eine ins Magenlumen vorwachsende Raumforderung erkennen (Pfeile). Es muss bereits zu einer Aussaat von Tochtergeschwülsten gekommen sein, denn es besteht Aszites.

Die Diagnostik wird meist erst durch eine unspezifische Oberbauchsymptomatik, eine ungeklärte Eisenmangelanämie oder einen Routinetest (FOBT) auf okkultes Blut im Stuhl eingeleitet. Seltener kommt es zu Bluterbrechen und Blutstuhl (Differentialdiagnosen siehe unter Gastrointestinale Blutung).

Gastroskopie und Biopsie

Meist sind Magenkarzinome als polypöse derbe Erhabenheiten, oder exulzerierende, blutende Prozesse leicht erkennbar. Aufmerksam muss man werden bei einem Riesenulkus und einem nicht oder schlecht heilenden Ulkus. Bei ihnen muss multipel biopsiert und ggf. auch nachendoskopiert werden. Geachtet werden muss auf starre Wandbezirke, selbst wenn dort makroskopisch kein Tumor erkennbar ist. Starre Wandbezirke mit makroskopisch praktisch normaler Schleimhaut können Ausdruck eines submukös wachsenden szirrhösen Karzinoms bzw. eines Siegelringkarzinoms sein (Linitis plastica). Sie können einer oberflächlichen Schleimhautbiopsie entgehen. Die gezielte Biopsie mit einer Jumbozange an einer Stelle mit größerer Wandstarre oder mit endosonographisch verdickter Wand bietet eine größere Chance, in der Histologie das szirrhöse Karzinom zu sichern.

Röntgen-Doppelkontrast

Durch ein Doppelkontrastverfahren lassen sich polypöse Tumore und starre Wandabschnitte meist gut erkennen. Bei kleinen Ulcera kann die Dignität nicht sicher beurteilt werden.

Endosonographie

Die Endosonographie lässt auch tiefer gelegene, intramurale und organüberschreitende Prozesse sowie lokoregionäre Lymphknoten erkennen, was für die Stadieneinteilung entscheidend ist, speziell wenn Fernmetastasen im CT noch nicht erkennbar sind.

Laparoskopie

Die Laparoskopie (Bauchspiegelung) wird häufig zur Metastasensuche, speziell bei Verdacht auf eine peritoneale Aussaat eingesetzt. Als Minilaparoskopie ist die Methode wenig belastend, sehr aussagekräftig und ermöglicht eine Gewinnung von Gewebeproben für mikroskopische Untersuchungen. Dennoch wird sie wegen der hohen Aussagekraft der bildgebenden Verfahren kaum noch angewendet.

Computertomographie

Mit der Computertomographie (CT) werden Ausdehnung des Tumors, Lymphknoten- und Organmetastasen erkannt.

Laborwerte

Metastasensuche

Röntgen des Thorax 2 E (Lungen- und Knochenmetastasen), Sonographie (Leber-, Ovarial-, Nebennieren-, Lymphknotenmetastasen), ggf. zerebrales CT, Oberbauch-CT, gynäkologische Untersuchung (Krukenberg-Tumor des Ovars als intraperitoneale Abtropfmetastase eines Magenkarzinoms)

Genetische Analyse

Mutationen im E-Catherin-Gen (CDH1), im PALB2-Gen und im CTNNA1-Gen sind mit familiären Formen des Magenkarzinoms assoziiert. (17) 2018 Dec;3(12):874-883. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30237-1. (18) 2015 Apr;1(1):23-32. doi: 10.1001/jamaoncol.2014.168.

Differenzialdiagnosen

  • “Übersehen” eines Karzinoms: Das Siegelringkarzinom kann endoskopisch schwer zu erkennen sein und übersehen werden, denn häufig wächst es in der Wand (intramural). Eine solche tumorbedingte Wandstarre (Linitis plastica)  kann mit einer Schleimhautfaltenschwellung (wie bei einer Gastritis ) einhergehen. Die Endosonographie und die Computertomographie können die Wandinfiltration erkennen lassen. Eine histologische Klärung kann durch eine große und tief reichende Zangenbiopsie (Knopflochbiopsie) erreicht werden.
  • Magengeschwür:
    Ulkus an der Angulusfalte des Magens mit histologisch nachweisbarem Tumorgewebe

    Ein Ulkus, das schlecht oder nicht heilt, ist malignomverdächtig (wiederholte Biopsie und ggf. Endosonographie erforderlich, bei längerem Verlauf chirurgische Exploration mit Resektion).

  • Magenlymphom: Ein Magenlymphom kann sich ganz ähnlich wie ein GIST nur durch eine submuköse Raumforderung bemerkbar machen. Eine Endosonographie kann weiter klären. Bei fortgeschrittenem Lymphom kann ein Ulkus mit Blutungsneigung entstehen. Eine definitive Klärung erfolgt durch Biopsie.
  • GIST: Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind oft als kleine submuköse Knötchen erkennbar und gelegentlich eine Differentialdiagnose zum Magenkarzinom.

Therapie des Magenkarzinoms

Die Behandlung des Magenkarzinoms richtet sich nach dem Stadium. Im auf die Mukosa beschränkten Frühstadium kann eine endoskopische Mukosektomie ausreichen. In den Stadien Ib-IV wird in der Regel operiert. Indikationen sind in frühen Stadien eine mögliche Heilung, in späteren eine Reduktion der Tumormasse, eine Reduktion eines Blutungsrisikos und in manchen Fällen eine Tumorstenose. Bei Aussicht auf Heilung sollten die perigastrischen Lymphknoten und entlang der Arteria coeliaca mitentfernt werden.

In den Stadien Ib und II wird eine adjuvante präoperative Chemotherapie empfohlen. Sie verbessert die Chance auf eine R0-Resektion (operative Heilung). Ziel ist es dabei, bereits vorhandene Mikrometastasen zu eradizieren (19)World J Gastroenterol. 2015 Nov 7; 21(41): 11609–11620.

In den Stadien III und IV verbessert eine adjuvante Radiochemotherapie das mittlere Überleben signifikant.

Neue Therapien zielen auf Signalwege, deren Störung nach neuen Erkenntnissen zur Entwicklung eines Magenkarzinoms führen. Inzwischen werden Hemmer folgender Signalwege therapeutisch geprüft oder eingesetzt:  ErbB, VEGF, PI3K/AKT/mTOR und HGF/MET. Ihnen gilt derzeit die größte Aufmerksamkeit (20)Oncotarget. 2015 Sep 22;6(28):24750-79.

So verbessert bei HER2-überexprimierenden Patienten die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie das Überleben (over all survival) um etwa 2,7 Monate (13,8 vs. 11,1) (21)Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97, und Ramucirumab, ein Hemmer der Aussprossung von Tumorgefäßen, um 2,2 Monate (9,6 vs. 7,4), wohingegen allerdings andere Biologika wie Cetuximab keine Verbesserung ergaben (22)Lancet Oncol. 2013 May;14(6):490-9 und wiederum andere, wie Rilotumumab eine zu hohe Letalität aufwiesen (23)World J Gastrointest Oncol. 2015 Nov 15;7(11):317-27.

Chemotherapie: Meist werden Protokolle einer sequenzielle Therapie verwendet: Start mit Platin und Fluoropyrimidin, Trastuzumab bei HER2-Positivität auch Erstlinientherapie, bei Progredienz in zweiter Linie Biologika, Ramucirumab (gegen Gefäßaussprossungen, Antiangiogenese), bei Nachlassen der Wirkung in dritter Linie Anti-PD-1 (Nivolumab oder Pembrolizumab). (24)Lancet. 2020 Aug 29;396(10251):635-648. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31288-5

→ Zur Therapie des Magenkarzinoms siehe hier.

Prognose

Das Gesamtüberleben bei einem Magenkarzinom im Stadium IV liegt nach 2 Jahren bei 30%. (25)Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):309-18. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00553-7.

Die 5-Jahres-Überlebensrate beim Stadium I ist ca. 80%, beim Stadium II ca. 60%, beim Stadium III 30% und beim Stadium IV <5%. Je nach Therapie kann die Überlebenskurve davon abweichen (siehe hier).

Prognostische Marker

  • TAP: Prognostische Marker sind Tumor-assoziierte aberrant glykosylierte Proteine (TAP). Solche Proteine definieren die Fähigkeiten der Zellen zur Adhäsion und Zell-Zell-Interaktion; ihre Veränderung führt zu einer Verringerung dieser Eigenschaften und führt zu erhöhter Metastasenbildung (26)Cancer Res. 1996 Dec 1;56(23):5309-18.). Eine Erhöhung des TAP-Spiegels bedeutet ein signifikant erhöhtes Risiko für Progredienz und Metastasenbildung. Der TAP-Nachweis bei Patienten mit Magenkarzinom war in einer Studie mit der Reduktion des mittleren Überlebens von 12,6 auf nur 4,2 Monate assoziiert (27)Mol Clin Oncol. 2016 Jul;5(1):216-220.
  • p-stat3: Ein weiterer prognostischer Marker ist p-stat3 (“phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3”). Eine Überexpression von p-stat3 zeigt einer Metaanalyse von Studien zufolge eine schlechtere Tumordifferenzierung, eine Lymphknotenmetastasierung und eine schlechteres Überleben an (28)Medicine (Baltimore). 2016 Feb;95(5):e2641. doi: 10.1097/MD.0000000000002641..
  • PrP: Das “Prionprotein” (PrP) ist ein Zelloberflächenprotein auf verschiedenen Zelltypen des Körpers, besonders im Zentralnervensystem (dort führt seine Konversion zum pathologischen PrP(Sc) mit der Selbstvermehrung des Proteins und Bildung zur spongiformen Enzephalitis). In verschiedenen Tumoren wird PrP hochreguliert gefunden, so auch im Magenkarzinom. Seine Überexpression ist mit invasivem Wachstum und Metastasenbildung assoziiert (29)FASEB J. 2006 Sep; 20(11):1886-8. Allerdings nimmt die PrP-Expression mit dem Tumorstadium ab. Die mittelere Überlebenszeit war in einer Studie bei negativer Expression signifikant geringer als bei positiver (30)J Cancer. 2016 May 20;7(8):984-90.

→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues und Interessantes.
→ Verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO – mit Lexikonfunktion.

Verweise

Literatur[+]