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Long-COVID

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Kurzgefasst
Long-COVID (Post-COVID-19-Syndrom; engl.: post-acute sequelae of COVID-19, PASC) ist eine nicht klar definierte Krankheit, die in der Folge einer SARS-CoV-2-Infektion entstanden ist (1)J Microbiol Immunol Infect. 2023 Feb;56(1):1-9. doi: 10.1016/j.jmii.2022.10.003. Es ist durch über 3 Monate anhaltende, durch das SARS-CoV-2-Virus ausgelöste Symptome und Beschwerden gekennzeichnet und tritt bei mindestens 10 % der Infektionen auf.

Symptome und Beschwerden: Inzwischen sind mehr als 200 Symptome beschrieben worden, die in unterschiedlicher Zusammensetzung und Ausprägung vorkommen können. Zu ihnen gehören

  • chronische Müdigkeit,
  • anhaltende Lungensymptome (Husten, Hüsteln, Schleimbildung),
  • verschiedenste Nervenstörungen (inkl. neurologische Probleme beim Wasserlassen),
  • psychiatrischen Symptome (inkl. Depression) und
  • ein Orthostasesyndrom (Blutdruckabfall im Stehen) mit Herzklopfen (Tachykardie). (2)Nat Rev Microbiol. 2023 Mar;21(3):133-146. DOI: 10.1038/s41579-022-00846-2

Behandlung: Derzeit gibt es keine in verlässlichen Studien gesicherte wirksame Behandlung. Die Behandlung richtet sich nach der jeweiligen Symptomatik. Einzelbeobachtungen und kleine Studien können u. U. besondere Behandlungen nahelegen. Dazu siehe unten.

Impfung schützt vor schwerem Verlauf: Das Risiko für Geimpfte, durch einen schweren Long-Covid-Verlauf zu sterben, lag in Studien deutlich niedriger als bei Nichtgeimpften.

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Definition

Long-Covid (Post-Acute Sequalae of COVID-19, PASC)) ist ein neues Syndrom, welches durch lange anhaltende Symptome gekennzeichnet ist. Von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurde PASC (nach einem Delphic-Consensus) als anhaltende Symptome definiert, die länger als drei Monate nach einer bestätigten oder vermuteten SARS-CoV-2-Infektion anhalten und nicht durch andere Krankheiten erklärt werden können. (3)Lancet Infect Dis. 2022; 22: e102-e107 ((World Health Organization. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Post_COVID-19_condition-Clinical_case_definition-2021.1)) Siehe auch Definition der WHO.

Häufigkeit und Prädispositionen

Die Häufigkeit liegt bei 10 – 30 % der nicht hospitalisierten COVID-19-Fälle, 50–70 % der hospitalisierten Fälle und 10 – 12 % der geimpften Fälle. In Deutschland wurden 2021 Prävalenzen zwischen 35% und 77% angegeben. (4)Lancet Reg Health Eur  2021;6:100122  (5)Clin Infect Dis  2021. doi: 10.1093/cid/ciab611

Betroffen sind alle Altersgruppen, am häufigsten diejenige zwischen 36 und 50 Jahren, die nicht hospitalisiert waren und eine leichten Krankheitsverlauf hatten. Diese Gruppe stellt auch die Mehrheit aller COVID-19-Fälle dar.

Die Long-COVID-Prävalenz war mit der ursprünglichen Variante am höchsten (50%) und ist mit der Omicron-Variante am geringsten. Das bei allen SARS-CoV-2-Varianten am weitesten verbreitete Symptom war Müdigkeit. (6)Viruses. 2022 Nov 25;14(12):2629. DOI: 10.3390/v14122629

Risiko für Long-COVID

Die Schwere der akuten COVID-Erkrankung wurde nicht als Risiko für PASC identifiziert. (7)Clin Microbiol Infect. 2022 Apr;28(4):611.e9-611.e16. DOI: 10.1016/j.cmi.2021.11.002. 

Besonders häufig waren PASC-Patienten übergewichtig (68 % der Männer, 60 % der Frauen); das gilt auch für Kinder. (8)Eur Heart J. 2022 Mar 14;43(11):1157-1172. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac031 Übergewicht erhöht das Risiko um 25 %. (9)medRxiv. doi: 10.1101/2021.06.24.21259277

Nach einer Norwegischen Studie war das PASC-Risiko bei denen höher,  bei denen vor der Infektion eine psychische (OR = 2,12), eine respiratorische (OR = 2,03) oder eine sonstige, aber unklare Erkrankung (OR = 1.78) diagnostiziert worden war. Solche vorbestehenden Gesundheitsprobleme stellen damit  ein etwa 2-fach erhöhtes Risiko für Post-COVID. dar. (10)Nat Commun. 2023 Sep 20;14(1):5839. doi: 10.1038/s41467-023-41541-x

Entstehung

Für viele der Symptome steht eine autonome Dysfunktion ursächlich im Zentrum. (11)J Clin Med. 2022 Dec 22;12(1):73. DOI: 10.3390/jcm12010073 Sie macht sich vor allem im Herzkreislaufsystem durch orthostatische Hypotonie mit Schwindel und unangemessenes schnelles Herzklopfen (Tachykardie) (12)JACC Case Rep. 2021; 3: 573-580  (13)HeartRhythm Case Rep. 2022; 8: 143-146 sowie durch kognitive Defizite und ungewöhnliche Erschöpfung bemerkbar.

Entzündungsmediatoren: Die Pathogenese ist nicht völlig geklärt. Beteiligt ist eine Fehlfunktion des Immunsystems und eine erhöhte Bildung von Interleukin-6 (IL-6). Von IL-6 ist bekannt, dass es auch bei ME/CFS (myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS) und SM (systemische Mastozytose) erhöht ist und die Mastzellen aktiviert. (14)Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(6):639–56. Unter den verschiedenen Markern, die getestet wurden, sind bei Long-Covid-Betroffenen nur die Entzündungsparameter etwas höher als bei Kontrollpersonen gewesen. (15)Rev Med Virol. 2023 Mar;33(2):e2424. doi: 10.1002/rmv.2424

Anhaltende Schädigung von Blutgefäßen: Ausgelöst werden die zerebralen Fehlfunktionen am ehesten über eine direkte Schädigung der Blutgefäße durch das Virus (Anheftung der Spike-Proteine an die Rezeptoren der Gefäßwand). Durch Exponierung von antigenem Material dort reizt es das Immunsystem, welches (möglicherweise genetisch bedingt) atypisch reagiert. So wird eine perivaskuläre Entzündung ausgelöst, die autoimmune Züge aufweist. Eine Hypothese sieht dort einen Ansatz für eine Behandlung mit Luteolin (s. u.) und Quercetin (s. u.). (16)Mol Neurobiol. 2022 Mar;59(3):1850-1861. DOI: 10.1007/s12035-021-02696-0

Serotoninsenkung bei Long-Covid: Auffällig ist in praktisch jedem Fall eine Senkung der Serotoninaktivität. Sie wird durch Virusinfektionen und Typ-I-Interferon-bedingte Entzündungen hervorgerufen. Die periphere Reduktion von Serotonin senkt die Aktivität des Vagusnervs, was zentral negativ auf Gedächtnis und die Aktivität des Hippocampus auswirkt. Dies wird als eine mögliche Erklärung für neurokognitive Symptome angesehen. (17)Cell. 2023 Oct 9:S0092-8674(23)01034-6. doi: 10.1016/j.cell.2023.09.013

Multiorgankrankheit

Long-Covid betrifft verschiedene Organe und Funktionssysteme des Körpers. Zu ihnen gehören vor allem

  • kardiovaskuläre, thrombotische und zerebrovaskuläre Erkrankungen,
  • eine myalgische Enzephalomyelitis (Entzündung des Gehirns)  mit einem chronischen Erschöpfungssyndrom (chronic fatigue syndrome, ME/CFS), Schlafprobleme, Muskelbeschwerden und Schwäche (Myalgie, Differenzialdiagnose: myalgische Enzephalomyelitis),
  • eine Fehlfunktion des autonomen Nervensystems (Dysautonomie), inklusive einem orthostatischen Tachykardie-Syndrom (POTS) und
  • der Typ-2-Diabetes.

Die Symptome können monate- und jahrelang, in Einzelfällen möglicherweise lebenslang anhalten. (18)J Microbiol Immunol Infect. 2023 Feb;56(1):1-9. doi: 10.1016/j.jmii.2022.10.003 (19)J Adv Res. 2022 Sep;40:179-196. doi: 10.1016/j.jare.2021.11.013

Symptomatik

Wegen der Vielfalt der betroffenen Organsysteme ist auch die Symptomatik vielfältig. Zu den Symptomen gehören laut systematischer Zusammenstellungen folgende: (20)Nat Rev Microbiol. 2023 Mar;21(3):133-146. DOI: 10.1038/s41579-022-00846-2  (21)Eur Heart J. 2022 Mar 14;43(11):1157-1172. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac031

ORGAN / SYSTEM SYMPTOME / BESCHWERDEN
Lungen Husten, Atemnot Einschränkung des Gasaustauschs
Herz Leistungsschwäche, Herzschwäche, Herzentzündung, posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom (POTS, ungewöhnlich starker Anstieg der Herzfrequenz beim Stehen)
Zentrales Nervensystem Kopfschmerzen, Ängstlichkeit, Depression, Müdigkeit, Abnahme der psychischen Belastbarkeit, „brain fog“ (kognitive Defizite)
Immunsystem Autoimmune Erkrankung, allergische Erscheinungen, Gelenkbeschwerden
Bauchspeicheldrüse Diabetes, Pankreasschaden
Blutgefäße Gerinnungsstörung: Koagulopathie mit Thromboseneigung, Mikroangiopathie, Schlaganfall
Magendarmtrakt Übelkeit, Appetitmangel, Veränderung der bakterielle Fehlbesiedlung (Dysbiose), Viruspersistenz
Nieren Funktionsstörung
Reproduktionssystem Beschwerden, Dysfunktionen, reduzierte Spermiogenese

Symptomspektrum 6 und 12 Monate nach Infektion

Sechs Monate nach einer SARS-CoV-2-Infektion  fanden sich laut Auswertungen großer Datenbanken erhöhte Risiken für

  • Lungenkrankheiten,
  • kardiovaskuläre Erkrankungen,
  • Gerinnungsstörungen,
  • Müdigkeit und neurologische Erkrankungen sowie
  • Durchbruchsinfektionen mit erhöhter Todesrate. (22) Med. 2022;28:583–590. doi: 10.1038/s41591-022-01689-3 (23)Dysautonomia International. What is dysautonomia? Dysautonomia Internationa … Continue reading  (24)Nat. Med. 2022 doi: 10.1038/s41591-022-01840-0

Ein Jahr danach fand sich die Wahrscheinlichkeit erhöht für (25)Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 May;10(5):311-321. DOI: 1016/S2213-8587(22)00044-4.

  • Herzstillstand, Zuckerkrankheit, Herzinsuffizienz, Lungenembolie und Schlaganfall, zu sterben, .

Das Risiko durch einen schweren Long-Covid-Verlauf zu sterben lag bei Geimpften deutlich niedriger als bei Nichtgeimpften. (26)Nat Med. 2022 Jul;28(7):1461-1467. DOI: 10.1038/s41591-022-01840-0

Neuropathologische Veränderungen

Die dem Post-COVID-Syndrom zugrunde liegende neuronale Dysfunktion wird sehr wahrscheinlich durch eine Neuroinflammation über Mastzellen getriggert, die durch Stress und verschiedene andere Auslöser stimuliert werden. Sie setzen, so die Hypothese, Mediatoren frei, welche die Mikroglia aktivieren und eine Entzündung im Hypothalamus auslösen. (27)Biofactors. 2021 Mar;47(2):232-241 DOI: 10.1002/biof.1726

Symptome: SARS-CoV-2 befällt Zellen des Gehirns. Die resultierenden Symptome umfassen Anosmie (Geruchsstörungen), Ageusie (Geschmacksstörungen), Schlafstörungen, Kopfschmerzen, kognitive Defizite (brain fog) und neuropsychiatrische Probleme, wie ein Delir und Anfälle von Bewusstlosigkeit.

Der Mechanismus beinhaltet ein Eindringen der Viren in Astrozyten. Dies erfolgt auf einem besonderen Weg, der sich von dem in Blutgefäßendothelien unterscheidet. Es kommt zu einer Störung der normalen Funktion der Neuronen und letztlich zu ihrem Zelltod. (28)mBio. 2022 Dec 20;13(6):e0230822. DOI: 10.1128/mbio.02308-22 Die Symptome einer Trübung der Wahrnehmung (cognitive decline, brain fog) sind mit Veränderungen im Cingulum und Locus coeruleus assoziiert, die im FDG-PET nachweisbar sind. Im Hirnstamm lässt sich eine Stoffwechselverminderung nachweisen. (29)J Neurol. 2022 Jan;269(1):44-46. DOI: 10.1007/s00415-021-10655-x (30)Brain Behav. 2022 Apr;12(4):e2513. DOI: 10.1002/brb3.2513.

Unterschiede bei SARS-CoV-2-Varianten: Verschiedenen Virusvarianten unterscheiden sich in ihrer Neuropathogenität. Bei Infektionen mit Omicron-Varianten treten Anosmie (Riechverlust) und Long-COVID weniger häufig auf als bei Infektionen durch D614G-, Alpha- oder Delta-Varianten. Unterschiede beim Risiko neurologischer und psychiatrischer Folgen zwischen Delta- und Omikron-Wellen wurden nicht festgestellt. (31)mBio. 2023 Feb 28;14(1):e0292022. DOI: 10.1128/mbio.02920-22

Affektionen des Herzkreislaufsystems und der Muskulatur

Das kardiovaskuläre System ist (neben Lungen und zentralem Nervensystem) ein Hauptmanifestationsort von COVID-19. Ein anhaltender Endothelschaden kleiner und kleinster Blutgefäße bedingt lokale Minderdurchblutungen in den verschiedensten Organen und der Muskulatur.

Eine Herzbeteiligung ist in der akuten Phase Ursache für erhöhte Troponinspiegel im Serum und die akuten Symptome einer Myokarditis und Perikarditis mit Herzinsuffizienz, akutem Koronarsyndrom und Arrhythmien. Sie kann anhalten und bei Long-COVID eine Ursache für eine Reihe von Symptomen sein. Studien belegen ein erhöhtes Risiko für

über einen Zeitraum von 12 Monaten. Das Risiko einer kardiovaskulären Symptomatik von Long-COVID-19 korrelierte mit der Schwere der akuten Erkrankung, war jedoch auch nach einer leichten Erkrankung signifikant erhöht. (32)Nat. Med. 2022;28:583–590. doi: 10.1038/s41591-022-01689-3

Muskelschwäche: Die Herzschwäche ist zusammen mit der Lungenaffektion und einer direkten Schwächung der peripheren Muskulatur an der Abnahme der muskulären Leistungsfähigkeit beteiligt. Ein Pathomechanismus der peripheren Muskelschwäche ist eine Störung der Sauerstoffnutzbarmachung in der Muskulatur und ein einsetzender Muskelabbau (Sarkopenie). (33)J Cachexia Sarcopenia Muscle  2020;11:863–865  (34)Chest  2021. doi: 10.1016/j.chest.2021.08.010

Long-Covid bei Kindern und Jugendlichen

Eine Studie an Kindern und Jugendlichen zeigt auf, dass bei ihnen unter den bekannten Symptomen besondere Kombinationen hervorstechen. Laut einem PASC-Forschungsindex, der für jede Altersgruppe gebildet wurde, stach bei schulpflichtigen Kindern ein Cluster aus neurokognitiven Symptomen, Schmerzen und gastrointestinalen Symptomen hervor, bei Jugendlichen dagegen ein Cluster aus einer Beeinträchtigung des Geruchs- oder Geschmackssinns, Schmerzen und Müdigkeit/Unwohlsein (35)JAMA. 2024 Aug 21:e2412747. doi: 10.1001/jama.2024.12747.

Differenzialdiagnosen

Das Long-COVID-Syndrom kann mit

  • verschiedenen neurodegenerativen Krankheiten und
  • einem chronischen Müdigkeitssyndrom (chronic fatigue syndrome, CFS)

verwechselt werden. Wenn eine solche Krankheit undiagnostiziert vorbestanden hat, kann sie durch die SARS-CoV-2-Infektion apparent (erkennbar) werden und als Long-COVID weiterbestehen. Auch können verschiedene Viruskrankheiten interferieren, wie EBV und CMV, und differenzialdiagnostische Probleme bereiten. Eine entsprechende Diagnostik ist daher erforderlich, die i.d.R. auch eine Liquoranalyse (Analyse des Nervenwassers) beinhaltet.

Effekt einer Impfung

Die Erfahrungen aus bisher vorliegenden Statistiken besagen, dass eine Impfung die Wahrscheinlichkeit von Long-COVID senkt. COVID-19-Impfstoffe verringern das Risiko bei Personen, die vor oder nach einer SARS-CoV-2-Infektion/COVID-19 geimpft wurden. (36)BMJ. 2022 May 18;377:e069676. DOI: 10.1136/bmj-2021-069676.  (37)Int J Environ Res Public Health. 2022 Sep 29;19(19):12422. DOI: 10.3390/ijerph191912422

Therapie

Eine ursächliche Behandlung von Long-COVID ist derzeit nicht bekannt. Die Behandlungsmaßnahmen betreffen vorwiegend die einzelnen Symptome:  (38)Nat Rev Microbiol. 2023 Mar;21(3):133-146. DOI: 10.1038/s41579-022-00846-2.

  • ß-Blocker: bei Tachykardie
  • Naltrexon: Bei neuropsychiatrischen Symptomen inkl. ME/CFS (myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome), die auf eine diskrete Hirnentzündung hinweisen, z. B. niedrig dosiertes Naltrexon, ggf. auch Pyridostigmin, Fludrocortison, Midodrine
    • Bei Patienten mit anhaltenden Kopfschmerzen, Müdigkeit und Brain Fog (Hirnnebel) kann der IL-6-Hemmer Tocilizumab die PASC-Symptome lindern. (39)Front Med (Lausanne). 2022 Sep 23;9:1003103. DOI: 3389/fmed.2022.1003103
  • Geistige Anregung: Bei kognitiven Funktionsstörungen kann z. B. eine kognitive Anregung die geistigen Fähigkeiten trainieren.
  • Diäten: Bei Störungen des Magendarmtrakts können z. B. Eliminierungsdiäten (was nicht vertragen wird, wird weggelassen) zu einer Besserung führen.
  • Antihistaminika: Bei allergisch-hyperergen Reaktionen (mit Mastzellaktivierungssyndrom) können z. B. Antihistaminika oder Famotidin wirksam sein.
  • Hochdosierte Immunglobuline: Bei einer Fehlfunktion des Immunsystems kommen ggf. intravenöse Immunglobuline in Betracht: In einer kleinen Beobachtungsserie an Long-Covid-Patienten mit gestörtem Immunsystem und einer anhaltenden kardialen, pulmonalen und neurologischen Symptomatik hat eine hochdosierte Immunglobulin-Langzeittherapie die Long-COVID-Symptomatik in jedem Fall deutlich gebessert. (40)Front Immunol. 2023 Feb 2;13:1033651. DOI: 10.3389/fimmu.2022.1033651
  • Eingriffe ins Gerinnungssystem: Bei erhöhter Gerinnungsneigung und thrombotischen Komplikationen sind u.U. entsprechende Eingriffe in das Gerinnungssystem (Gerinnungshemmung) indiziert.
  • Blutwäsche: Bei besonders langem und schwerem Long-COVID-Verlauf kann eine Blutwäsche (Apherese: Entziehung von Antikörpern und toxischen Metaboliten) zu einer Besserung führen. (41)Horm Metab Res. 2022 Nov;54(11):715-720. doi: 10.1055/a-1945-9694 (42)Herz. 2023 Jun;48(3):243-246. DOI: 10.1007/s00059-023-05177-3
  • Antivirale Substanzen: Bei allgemein Gefährdeten: Nirmatrelvir hat sich in verschiedenen Einzelfällen als Therapie bei langem Verlauf wirksam erwiesen. Wenn dies der Fall ist, ist von einer Viruspersistenz auszugehen. (43)JAMA. 2022 Dec 27;328(24):2386. doi: 10.1001/jama.2022.20051 (44)medRxiv [Preprint]. 2022 Dec 16:2022.12.05.22283134. doi: 10.1101/2022.12.05.22283134 (45)Front Med (Lausanne). 2022 Sep 23;9:1003103. DOI: 3389/fmed.2022.1003103

Zusätzlich gibt es Hinweise darauf, dass Mittel der Naturheilkunde als Begleitmaßnahmen wirksam sein können. Zu ihnen gehören Quercetin und Luteolin.

  • Luteolin ist ein Flavonoid aus Reseda luteola, Salvia tomentosa und kommt in vielen Gemüsen (inkl. Broccoli) und Gewürzen vor. Es ist schlecht resorbierbar; besser resorbierbare Formulierungen (z. B. NeuroProtek®, BrainGain®) kommen in der Therapie der Autismus-Spektrum-Störung, von “Brain Fog” (kognitiver Nebel) und von Alzheimer-Demenz zum Einsatz. (46)Front Neurosci. 2015;9:225. (47)Exp Gerontol. 2017;95:39–43 Auch der Brain Fog bei Long-COVID spricht an. (48)Biofactors. 2021 Mar;47(2):232-241. DOI: 1002/biof.1726
    • Eine Studie weist nach, dass bei etwa 1/3 der Patienten mit chronischem Riechverlust und Gedächtnisstörungen eine Behandlung mit oralem PEA-LUT (Palmitoylethanolamid und Luteolin) und Riechtraining zu einer Verbesserung führte. (49)Cells. 2022 Aug 17;11(16):2552. DOI: 3390/cells11162552

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Verweise

 

Literatur[+]