Alzheimer-Demenz

Die Alzheimer-Demenz (AD, Morbus Alzheimer) ist die häufigste Form einer Demenz und weltweit ein drängendes soziales und ökonomisches Problem. Sie ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die zu Gedächtnisstörungen und Persönlichkeitsveränderungen führt. Es gibt neue Therapiemöglichkeiten.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst

Kognitiver Abbau: Die Alzheimer-Demenz ist die häufigste Demenzform. Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Abbau der geistigen Leistungsfähigkeit, früh erkennbar am Nachlassen des Gedächtnisses (anders als bei der Levikörper-Demenz, bei der motorische Fähigkeiten zuerst abnehmen). Aber auch andere Fähigkeiten, wie Orientierungssinn, Aufmerksamkeit,  sprachlicher Ausdruck, Kreativität, Urteilsfähigkeit inkl. Selbstbeurteilung (zusammengefasst als Kognition) und motorische Fähigkeiten lassen nach.Amyloid und Tau-Protein: Der beschleunigte geistige Abbau steht im Zusammenhang mit zunehmenden Ablagerungen krankhafter Proteine im Gehirn, dem Tau-Protein und dem Beta-Amyloid (Aß-Amyloid-Plaques). Bei der familiären Form besteht dazu eine Prädisposition; die Erkrankung tritt bei ihr schon vorzeitig im mittleren Lebensalter auf. Die sporadischen Fälle können später auftreten. Inzwischen kennt man fördernde und hemmende Faktoren. Frühdiagnose: Schon Jahre vor der Diagnosestellung lässt sich heute durch eine PET mit geeigneten Tracern das pathologische Aß-Amyloid nachweisen, welches ein präklinisches Stadium der Alzheimer-Demenz anzeigt. Vorbeugung und Behandlung: Sie bestehen im Wesentlichen in einem geistigen und körperlichen Training und sozialen Kontakten. Die bisherigen medikamentösen Maßnahmen sind wenig überzeugend. Jedoch besteht Aussicht auf wirksame Therapien. Dazu gibt es Neues, wie z. B. zur Wirkung von Melatonin, Rapamycin (Sirolimus®) und Liraglutid sowie zu Phosphodiesteraseinhibitoren: siehe unten.

---

→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues und Interessantes.
→ Verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO – mit Lexikonfunktion.

---

Allgemeines

Die Erstbeschreibung durch Alois Alzheimer 1906 betraf eine frühzeitig einsetzende Demenz („präsenile Demenz“, early onset AD, EOAD). Heute werden auch Demenzen im fortgeschrittenen Alter (late onset AD, LOAD) hinzugerechnet, sofern sie die gleiche Entstehung aufweisen. Das klinische Erscheinungsbild der Alzheimer-Demenz ist bestimmt durch einen progredienten Abbau der Leistungsfähigkeit des Gehirns, der mit Hilfe von Tests zu verschiedenen kognitiven Funktionen, insbesondere zur Gedächtnisleistung, diagnostiziert wird. Auch Aufmerksamkeit, Sprache, visuell-räumliche Fähigkeiten, die Wahrnehmungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen lassen nach. Es werden sporadische und genetisch determinierte Formen unterschieden. Erste experimentelle Ansätze zu einer Vorbeugung und Behandlung der AD sind vielversprechend. ¹

Verbreitung

Die Prävalenz des Morbus Alzheimer bei über 60-Jährigen liegt bei 5-7%; sie steigt bei zunehmendem Alter über 85Jahre bis 25-50%. Eine Demenzdiagnose im Alter von 60 Jahren reduziert die Lebenserwartung auf im Mittel von 8.3 Jahren. Seine Inzidenz verdoppelt sich ab dem Alter von 65 Jahren alle 5 Jahre. ^{2  3}

Entstehung

Die Alzheimer-Demenz ist durch senile Plaques gekennzeichnet. Sie bestehen aus extrazellulärem Amyloid-β (Aβ)-Peptid und intrazellulären neurofibrillären Tangles (NFT), die durch hyperphosphoryliertes Tau-Protein gebildet werden. Synapsen und Verbindungen zwischen Hirnzellen gehen zugrunde; es treten Gedächtnisstörungen, Verhaltensstörungen und ein kognitiver Verfall ein. Die Acetylcholinsynthese und -freisetzung wird unterdrückt. Dagegen findet sich eine Überaktivierung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren. NMDA-Rezeptorantagonisten sind daher eine therapeutische Option ohne jedoch den Krankheitsverlauf beeinflussen zu können.

Amyloid ß (Aß): Aβ stammt vom Amyloid-Vorläuferproteinen (APP). Bei der AD kommt es zu einer Akkumulation und Aggregation von Aβ zu löslichen Oligomeren und unlöslichen Fibrillen. Die löslichen Oligomeren sind toxisch für die Synapsen und können eine Tau-Hyperphosphorylierung induzieren. Die Fibrillen lagern sich zu senilen Plaques zusammen und bewirken entzündliche Reaktionen. Die führen zu oxidativem Stress und neuronaler Degeneration. Es werden Therapiemöglichkeiten gesucht, die bei Aß angreifen. ^{4 5}

→ Amyloidose

Plaques und Tangles: Die Entstehung sowohl der sporadischen als auch der familiären Form der Alzheimer-Demenz ist mit der Ablagerung von extrazellulären Aß-(ß-Amyloid-)Plaques und intrazellulären Neurofibrillenbündeln (Tangles, NFTs) im Gehirn verknüpft. Das Aß-Amyloid lässt sich histologisch mit der Kongorot-Färbung sichtbar machen. Die verfilzten Neurofibrillenbündel bestehen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein, das sich histologisch durch seine Immunreaktivität nachweisen lässt. ³

Verändertes Tau: Die Cystathionin-γ-lyase (CSE) bindet Wildtyp-Tau und wird durch es aktiviert; es bildet H2S, welches die Hyperphosphorylierung von Tau und damit die Entstehung einer Demenz verhindert. Das bei Demenz veränderte Tau dagegen bindet es nicht und wird von ihm nicht aktiviert. ⁶

Sekretase: Das pathologische und zur Plaquebildung neigende Aß entsteht aus einem Amyloid-Precursor-Protein (APP) durch die Wirkung eines Enzyms, der Sekretase (β-Secretase und γ-Secretase). Die verschiedenen Formen des Aß sind unterschiedlich toxisch. Aß1-40 findet sich am meisten, A1-42 ist wegen seiner Tendenz zu aggregieren deutlich pathogener. ⁷ Diese Zusammenhänge lassen die Gedanken aufkommen, therapeutisch bei der Aktivität der Sekretase anzusetzen und ihre Aktivität zu hemmen. Kandidaten dafür sind spezielle Mikro-RNA (miRNA) (s. u.).

Apo-E: Genomweite Assoziationsstudien haben eine Assoziation der sporadisch auftretenden Alzheimer-Demenz mit einem APO-E-ε4-Allel  ergeben. Dagegen wurde das APO-E ε2-Allel als Schutzfaktor identifiziert. Die Mechanismen der APO-E-Wirkung sind nicht völlig geklärt. Es wird jedoch vermutet, dass sich über APO E ein therapeutischer Ansatz finden lassen könnte. ⁸

Chronischer Stress

Chronischer Stress bewirkt wohl über das Tau-Protein eine erhöhte Konzentration an Glukokortikoiden im Körper und speziell auch im Gehirn. Damit gehen strukturelle Veränderungen im limbischen System einher. Die beobachtbare neuronale Degeneration im Hippocampus (Teil des limbischen Systems) ist die Grundlage des nachlassenden Gedächtnisses und räumlichen Orientierung. Von Bedeutung dabei ist eine chronische Entzündungsreaktion, die durch oxidativen Stress unterhalten wird. ⁹

Oxidativer Stress im Gehirn

Eine pathogenetische Rolle wird einem erhöhten oxidativen Stress im Gehirn, chronisch entzündlichen Reaktionen sowie einer mitochondrialen Dysfunktion zugesprochen. ¹⁰ Über diesen Mechanismus scheint auch ein Hirntrauma ein prädisponierender Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz sein zu können (s. u.). ¹¹

Schwelende Entzündung im Gehirn

In der Entstehung des Morbus Alzheimer spielen Transkriptionsfaktoren (nuclear factor kappa B, NF-kB) eine zentrale Rolle, die die chronisch entzündlichen Reaktionen des Gehirngewebes beim Morbus Alzheimer aufrecht erhalten. An ihrer Aktivierung sind Enzyme (vor allem IKKbeta, IKKß) beteiligt. Fehlt IKKbeta, so reduziert sich im Tierversuch die Ausprägung der Entzündung der Mikroglia, was zu einer Reduktion des kognitiven Defizits und einem Erhalt synaptischer Strukturproteine führte. Eine IKKß-Defizienz erhöhte zudem den Abraum von ß-Amyloid, wobei die Amyloidentstehung nicht beeinträchtigt war (zu NF-kB und IKK siehe hier). ¹² Substanzen, die spezifisch die Aktivität von IKKß hemmen würden, könnten als potentielle Medikamente gegen Alzheimer-Demenz interessant sein.

Traumatische Schädigung des Gehirns

Eine wichtige Ursache für eine schwelende Entzündungsreaktion der Mikroglia im Gehirn sind Mikrotraumen (mögliche Beispiele: harte Kopfbälle beim Fußball, Boxen). Sie führen zu einer Beeinträchtigung der Abräumprozesse von ß-Amyloid und phosphoryliertem Tau-Protein. Das erhöhte Risiko für die Entwicklung von neurodegenerativen Krankheiten, inklusive der Alzheimer-Demenz (AD) und des Morbus Parkinson, wird darauf zurückgeführt. ¹³ Das ist auch tierexperimentell nachweisbar. ¹⁴

Ein Enzym als therapeutisches Ziel: Ein wichtiger Mechanismus dabei ist die Abnahme des cAMP-Signals, was zu einer verminderten Plastizität der Synapsen führt. An der cAMP-Abnahme ist die Phosphodiesterase 4 (PDE4, Subtyp PDE4B2) wesentlich beteiligt, von der bekannt ist, dass ihre Aktivität mit der Gedächtnisfunktion in Zusammenhang steht. Untersuchungen zeigen, dass Hemmstoffe des Enzyms zu einem Wiederanstieg der kognitiven Funktionen führen und den demenziellen Effekt von Hirntraumata im Tierversuch aufheben. ¹⁵ Die Substanz D159687 wird als aussichtsreich für die Behandlung posttraumatischer kognitiver Defizite angesehen. ¹⁶

Bedeutung von Astrozyten und Mikroglia

Den Astrozyten kommt offenbar eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Demenz zu. Sie verändern sich in eine „aktivierte“ Form, die neuroinflammatorische Prozesse unterhalten. Calcineurin, eine Kalzium-abhängige Phosphatase, führt zu einer solchen Aktivierung ¹⁷; Cyclosporin A hemmt diesen Prozess ¹⁸.

Auch die Mikroglia, die ortsständigen Immunzellen des Gehirns, sind an der Initiierung der neuroinflammatorischen Immunantwort zentral beteiligt. Ihre unangepasste Aktivität führt zu vermehrtem Zelltod von Neuronen (Hirnzellen). Es gibt offenbar vererbbare Veränderungen in den Genen, die für die neuroinflammatorische Reaktionen dieser Zellen verantwortlich sind, was einen Teil der erblichen Formen der Alzheimer-Krankheit erklären kann. ^{19 20}

Betroffene Gehirnregionen

Folgen der biochemischen und strukturellen Veränderungen sind ein Verlust von Gehirnzellen und eine Fehlfunktion an den Synapsen. Betroffen sind vor allem die empfindlichen Gehirnareale von Cortex und Hippocampus, die für Wahrnehmung und Gedächtnis zuständig sind.

Genetische Prädisposition bei der familiären Form

In familiären Fällen der Alzheimer-Demenz kann eine genetische Prädisposition vermutet werden, bei der das Gen für das Abetapeptid (amyloid precursor protein, APP) eine zentrale Rolle zu spielen scheint. ²¹ In Familien mit besonders früh sich manifestierender Demenz kann eine autosomale Vererbung nachgewiesen werden. Allerdings gehören fast 40% der frühen Manifestationen zu den sporadischen Fällen. Auch andere genetische Defekte führen zur Alzheimer-Demenz: ApoE4 (Apolipoprotein E epsilon 4, ApoE4, Allel des Apolipoprotein E) ist beispielsweise mit der frühen Form assoziiert.

MikroRNA beeinflussen die Gen-Aktivität

MikroRNA (miRNA) regulieren die Übertragung der Information aktiver Gene, indem sie die Übersetzung (Translation) der Information der Messenger-RNA in die Proteinstruktur fördern oder hemmen. (siehe hier). Es wurden miRNA identifiziert, die die Bildung des pathologischen ß-Amyloids (Aß) und des bei der Alzheimerdemenz hyperphosphorylierten Tau-Proteins sowie die Aktivität der für die Plaquebildung verantwortlichen Sekretase beeinflussen. Insgesamt wurden 12 miRNA gefunden, welche bei Patienten mit AD im Vergleich zu Gesunden unterschiedlich exprimiert sind. Einige sind hochreguliert, anderen dagegen herunter. Im Gehirn finden sie sich vor allem im Frontal- und Temporallappen. ⁷

Diabetes und Alzheimer

Eine Hyperinsulinämie bei einer peripheren Insulinresistenz in der Frühphase des Typ-2-Diabetes begünstigt die Beta-Amyloidbildung und erhöht möglicherweise das Demenzrisiko. ^{2 22}

Tierexperimentell lässt sich im Gehirn von Ratten eine ernährungsbedingt erhöhte Insulinresistenz nachweisen, die mit einer vermehrten Amyloid-β-Ablagerung assoziiert ist. Eine antidiabetische Behandlung mit Pioglitazon vermindert die Insulinresistenz und auch die Amyloidablagerung (Isoform 42; Aβ42). ²³

Ansonsten ist beim Menschen eine Assoziation von Diabetes und Alzheimer-Demenz nicht völlig geklärt. ²⁴

Darmbakterien und Alzheimer

Verhältnis von Bacteroides zu Firmicutes: Patienten mit Alzheimer-Erkrankung weisen eine Veränderung ihres Darmmikrobioms auf. Proteobakterien- und Bacteroidetes-Stammstämme nehmen zu und Firmicutes- und Actinobacteria-Stammstämme nehmen ab.

Bakterien im Gehirn: Selbst im Gehirn wurden mit empfindlichen Methoden verschiedene Stämme (Chlamydia pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Helicobacter pylori, Escherichia coli, Escherichia-Shigella, Spirochäten oder P. gingivalis) gefunden. ²⁵ Ihre Bedeutung ist zu klären.

Das Mikrobiom von Alzheimer-Patienten weist einen geringeren Anteil von Bakterien auf, die die kurze Fettsäure Butyrat bilden, von der bekannt ist, dass sie antientzündlich wirkt, sowie eine höhere Häufigkeit von Bakterien, von denen bekannt ist, dass sie proinflammatorisch wirken. ²⁶ Inzwischen werden personalisierte Ansätze unter Berücksichtigung individueller Stoffwechsel- und Mikrobiomprofile gesucht. ²⁷

Zahnfleischbakterien als Auslöser

Gingipain-Inhibitoren als mögliche Therapieoption: Zahnfleischbakterien können Alzheimer-Demenz hervorrufen. Im Gehirn Verstorbener mit Alzheimer-Demenz wurden Porphyromonas gingivalis nachgewiesen. Auch experimentell wurde der Nachweis eines Zusammenhangs geführt.  Forscher infizierten 6 Wochen lang jeden zweiten Tag das Zahnfleisch gesunder Mäuse mit den Bakterien. Anschließend entdeckten sie in den Gehirnen der Tiere in direkter Nachbarschaft zu absterbenden Hirnzellen pathologisches β-Amyloid. Verantwortlich für die Neurodegeneration sind toxische Proteasen des Bakteriums (zusammengefasst als „Gingipain“). Um deren Neurotoxizität zu blockieren, wurden niedermolekulare Gingipain-Inhibitoren synthetisiert und nachgewiesen, dass sie die Infektion und die Neurodegeneration hemmten. Hier eröffnet sich ein neuer Therapieansatz. ^{28 29}

Risikofaktoren

Risikofaktoren für die Alzheimer-Demenz sind:

• familiäre Belastung (nahe Blutsverwandte mit Alzheimer-Demenz),
• zunehmendes Alter: über dem 65sten Lebensjahr verdoppelt sich das Risiko alle 5 Jahre,
• Schädelhirntrauma (s. o.),
• Faktoren des Lebensstils und der Umwelt.

Klinisches Bild

Die Erkrankung verläuft individuell sehr unterschiedlich.

• Bei einer milden Form sind Apathie, Depression sowie Unruhe am häufigsten.
• Angst, Enthemmung, Euphorie und Reizbarkeit kommen in unterschiedlicher Form und Kombination hinzu.
• Es können Wahnvorstellungen auftreten.
• Der Schlaf-Wachhythmus verschiebt sich mehr als altersbedingt erwartbar ist.
• Desorientiertheit und Aggressivität können die Betreuung problematisch machen.
• Wenn gleich zu Beginn depressive Verstimmungen auftreten, entwickelt sich das Vollbild rascher und ausgeprägter, als wenn anfangs keine auffälligen Störungen (Prodromi) vorliegen. ³⁰
• Visuelle und akustische Halluzinationen sind bei der Alzheimer-Demenz nicht selten und können die Differenzialdiagnose zur Lewy-Körper-Demenz und zur frontotemporalen Demenz erschweren.

Die Symptome belasten zunehmend die Betreuer/innen, die dem Risiko eines Burnout-Syndroms ausgesetzt sind und oft einer Supervision bedürfen. ^{31  32 33}

Präklinische Phase

Es wird angenommen, dass die zugrunde liegenden biochemischen Störungen mindestens 10 Jahre vor der klinischen Manifestation beginnen (Prädemenz). In der Phase lässt sich bereits pathologisches Beta-Amyloid (Amyloid-ß, Aß) im Gehirn nachweisen. Um eine vorbeugende Therapie möglichst frühzeitig beginnen zu können, werden Marker gesucht, die Menschen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko bereits in dieser Phase identifizieren können. ³⁴

Ein klinischer Frühindikator für die Entwicklung einer AD scheint der Abbau schriftlicher Fähigkeiten (z. B. weniger komplexe Sätze, inkohärente und unbestimmte Phrasen) zu sein. Er soll bereits bis zu 9 Jahre vor einer klinischen Manifestation auffällig sein. ^{35 36}

Klinische Phase

Die Demenz beginnt schleichend und schreitet langsam fort; zur klinischen Symptomatik der Anfangs-, Mittel- und Spätphase siehe hier. Morphologisch entwickeln sich eine Hirnatrophie und eine Erweiterung der intrazerebralen Liquorräume (Ventrikel), die im MRT diagnostisch verwertet wird.

Diagnostik

Die Diagnose einer Alzheimer-Demenz wird in höherem Alter wegen häufiger Begleiterkrankungen nicht immer korrekt gestellt. Wichtig ist es, sich zunächst darüber klar zu werden, ob eine Demenz vorliegt, und dann, ob es ein Alzheimer-Typ ist.

Klinische Hinweise

Demenz: Bei Patienten mit familiärer Belastung kann ein frühes klinisches Demenz-Stadium durch Tests auf kognitive Fähigkeiten erkannt werden (Beispiel: Montreal Cognitive Assessment, MoCa). Solche Tests beinhalten beispielsweise

• einen Zahlenverbindungstest, das Abmalen eines Würfels (früher Sternchenlegetest mit Streichhölzern), die Zeichnung eines Uhrenziffernblatts mit einer bestimmten Uhrzeit, Gedächtnistests (Satzwiederholung, Begriffe), das Wiederholen einer kleinen Zahlenreihenfolge vorwärts und rückwärts, eine Rechensaufgabe (z. B. 100 – 7 – 7 – …) und eine Abstraktionsprüfung (Gemeinsamkeiten verschiedener Gegenstände).

Diese Tests können zur Verlaufskontrolle herangezogen werden. Für eine Erstdiagnose ist zu berücksichtigen, dass Ausbildung, Training und aktuelle Form in die Beurteilung eingehen müssen. (Dazu siehe hier.)

Alzheimer-Form der Demenz: Die Alzheimer-Demenz wird wahrscheinlich, wenn andere Demenzformen weitgehend ausgeschlossen werden können:

• die cerebrovaskuläre Demenz mit eher diskontinuierlicher (und nicht kontinuierlicher) Verschlechterung, sowie Zeichen einer Minderdurchblutung des Gehirns auf dem Boden einer Arteriosklerose und Arteriolosklerose,
• die Demenz bei Alkoholkrankheit mit ihrer typischen Anamnese des Alkoholabusus,
• die Demenz mit motorischen Parkinson-Symptomen (beim Morbus Parkinson und bei der Lewy-Körperchen-Demenz),
• die Demenz bei anderen Erkrankungen (siehe hier).

Abgrenzung zur Demenz bei cerebrovaskulärer Insuffizienz

Die Alzheimer -Demenz weist typischerweise eine kontinuierliche Abnahme der Hirnleistungsfähigkeit auf, wobei das episodische Gedächtnis besonders nachlässt.

Die Demenz auf dem Boden einer Durchblutungsstörung des Gehirns verläuft dagegen eher schubweise (diskontinuierlich), wobei in erster Linie nicht das Gedächtnis sondern eher ausübende Funktionen betroffen sind.

Bildgebende Verfahren

Wenn eine Alzheimer-Demenz verdächtigt wird, sind eine neuropsychologische Untersuchung und eine Magnetresonanztomographie des Gehirns (magnetic resonance imaging, MRI) die nächsten Untersuchungsmethoden. Die Positronen-Emissionstomographie (PET) mit Aß-affinen Tracern ([(11) C]-6-OH-BTA-1) ist in der Lage, Aß-Amyloid bereits in einer präklinischen Phase nachzuweisen. ³⁷

In den frühen Anfangsstadien findet man Aß-Amyloid ausschließlich in der frontalen, parietalen, temporalen und occipitalen Hirnrinde (Cortex), die Verbindung zum Hippocampus, dem Cingulum und der Insel haben. Schließlich weiten sich die Ablagerungen auf das Zwischenhirn aus und schließlich auch auf den Hirnstamm und das Cerebellum.

Genetische Untersuchung

Eine genetische Untersuchung auf die Gene APP, PSEN1 und PSEN2 wird als sinnvoll angesehen, um vor einer Vererbung warnen zu können. ³⁸ Eine Indikation kann bestehen für frühzeitig symptomatische Patienten und für Menschen mit einer familiären Belastung mit mindestens einem Fall frühzeitiger Alzheimer-Demenz.

Therapie

Es gelten die Prinzipien der Demenz-Behandlung (siehe hier).

Eine ursächliche Behandlung der Alzheimer-Demenz ist noch in Entwicklung. Sie hat zum Ziel, die Kaskade zur Bildung des Beta-Amyloids und des Tau-Proteins zu unterdrücken. Viele der Überlegungen zu einer ursächlichen Therapie stecken noch in den Anfangsstadien. Aber es scheint sich abzuzeichnen, dass ein multimodaler Ansatz erforderlich ist. Derzeit kommen hauptsächlich Therapiemaßnahmen in Betracht, die zu einer symptomatischen Verbesserung der kognitiven Hirnfunktionen führen.

Cholinesterasehemmer: Ein Mangel am synaptischen Überträger Acetylcholinesterase, der für die kognitiven Defizite verantwortlich gemacht wird, kann pharmakologisch durch reversible Hemmung der Acetylcholinesterase verbessert werden. Medikamente, die sich dafür eignen sollen, sind Donepezil, Galantamin und Rivastigmin. Rivastigmin ist ein Cholinesteraseinhibitor, dem eine günstige Wirkung bei milder bis moderater Alzheimer-Demenz bescheinigt wurde. ³⁹ Metrifonat ist ein lang wirkender Cholinesteraseinhibitor, der eine Verbesserung im Gesamtbefinden, der Wahrnehmung und den Aktivitäten des täglichen Lebens bescheinigt wurde. ³⁹ Eine neuere Cochrane-Zusammenstellung der Studien ergibt jedoch, dass die gesamte Substanzklasse nicht in der Lage ist, die Progression einer milden kognitiven Einschränkung zur Demenz zu verhindern; dagegen ist sie mit einem erhöhten Nebenwirkungsprofil belastet, vor allem gastrointestinal, so dass eine Empfehlung nicht gegeben wurde. Eine im selben Jahr erschienene NEJM-Studie zeigt jedoch eine signifikante Verbesserung sowohl von Gedächtnis als auch der Aktivitäten des täglichen Lebens unter Donepezil (Donepezil|siehe hier).

Memantine: Memantine ist ein N-methyl-D-aspartate (NMDA)-Antagonist, der nach 6-monatiger Behandlung zu einer Verbesserung der Symptomatik bei mäßiger und schwerer Alzheimer-Demenz führen soll, insbesondere von aggressivem und agitiertem Verhalten. ^{40 41}  Die Datenlage ist jedoch nicht eindeutig. ⁴² Klinische Studien belegen eine nur beschränkte Wirksamkeit; Alzheimer-Mausmodelle zeigen, dass eine initiale Wirksamkeit mit zunehmendem Demenzstadium abnimmt ⁴³.

Melatonin: Melatonin ist ein Hormon des Gehirns, welches durch seinen Einfluss auf den Schlaf-Wachrhythmus bekannt geworden ist. Es hat antioxidative Eigenschaften und hemmt die Bildung von ß-Amyloid sowie die Hyperphopsphorylierung des Tau-Proteins. Melatonin schützt das Gehirn effektiv vor der Aß-Toxizität. Ihm wird eine potenzielle Funktion bei der Therapie der Alzheimer-Demenz zugesprochen. Studien fehlen noch. ⁴⁴ Allerdings wurden in einer Metaanalyse von Studien keine signifikanten Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten festgestellt ⁴⁵.

Curcumin: Curcumin ist ein pflanzliches Polyphenol mit vielfältigen medizinischen Wirkungen. Es hemmt die Aß-Plaque-Bildung im Gehirn und beschleunigt zudem auch deren Auflösung. Im Tierversuch verbessert es das räumliche Gedächtnis von Ratten indem es die Aktivität der Astrozyten, die für die Bildung des ß-Amyloids verantwortlich sind, hemmt. Es wird als ein potentielles Therapieprinzip für die Alzheimer-Demenz angesehen. ⁴⁶ Bisher fehlen klinisch überzeugende Nachweise dafür ⁴⁷.

Rapamycin: Rapamycin (Sirolimus®) ist Makrolid und wird seit längerer Zeit bereits als Immunsuppressivum zur Abstoßungsprophylaxe nach Nierentransplantation eingesetzt. Es hemmt mTOR, steigert die Autophagie (Recycling defekter Proteine) und vermag auch die Bildung von Amyloid ß zu vermindern. Insgesamt wirkt es neuroprotektiv. Rapamycin wird daher auch als mögliches Therapeutikum für die Alzheimer-Demenz angesehen. ⁴⁸

Retinoide: Retinoide sind Analoge der Retinolsäure, einem Abbauprodukt von Vitamin A. Der nukleäre Retinolsäure-alpha-Rezeptor (RAR) spielt im Gehirn (Cortex, Amygdala, Hypothalamus, Hippocampus und Striatum) eine Rolle bei der Gedächtnisfunktion. Vitamin-A-Mangel führt bei Mäusen zu einem Abfall der Gedächtnisleistung und der räumlichen Orientierung ⁴⁹. Beta-Amyloid hemmt die Bildung endogener Retinolsäure, was zu einer Herunterregulierung von RAR führt, was wiederum die Entwicklung der Alzheimer-Symptome fördert. Umgekehrt bewirken RAR-Agonisten (Retinoide) eine Verbesserung der Gedächtnisleistung im Tierversuch, und sie reduzieren im Altheimer-Modell die Amyloid-Akkumulation. ^{49 50}

Inkretinmimetika: Inkretinmimetika bewirken über GLP-1-Rezeptoren im Gehirn eine Neuroprotektion. Am Alzheimer-Tiermodell wurde sogar eine Restaurierung der in degenerativen Arealen veränderten Mikrostruktur der Hirngefäße unter Liraglutid nachgewiesen (siehe hier). ⁵¹

Therapieziel Astrozyten: Da den Astrozyten eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD zukommt, sind sie in den Blick auch für mögliche Therapieansätze geraten. Der Astrozyten-specifische Gfa2-Promoter führte im Tierexperiment an der Maus zu einer verminderten Amyloid-Ablagerung und besseren kognitiven Funktion. ⁵²

Therapieziel Insulinsensitivität: Die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz läuft bei Insulinresistenz beschleunigt ab. Ein chronischer Hyperinsulinismus ist mit einer kognitiven Verschlechterung assoziiert. Es wird angenommen, dass eine Verminderung der Insulinresistenz und ein Insulinmangel im Gehirn ein wichtiges Ziel der Behandlung des Morbus Alzheimer sein kann. ^{53  54}

Diät: Eine mediterrane Kost scheint günstig zur Vorbeugung einer vorzeitigen Demenz zu sein. ⁵⁵ Antioxidantien in der Kost sind möglicherweise antidementiell wirksam. ¹⁰ Vitamin E allerdings scheint keine protektive Wirkung zu haben. ⁵⁶

Entwicklungen:

Die Forschung an Versuchstieren mit traumatisch bedingter kognitiver Beeinträchtigung hat zu neuen Erkenntnissen geführt:

• Eine Hemmung der Phosphodiesterase 4 wirkte einer dementiellen Entwicklung mit Amyloidablagerungen entgegen (s.o.). Solche Enzym-modulierenden Substanzen können möglicherweise zur Behandlung von Demenzformen in Frage kommen, die durch Hirntraumata zustande gekommen sind. ¹⁶
• Beeinflussung der Schlafqualität und -länge: Zu kurzer Schlaf fördert die Ablagerung von Amyloid-ß. Ein Schlaf von 6 Stunden mindestens wäre günstig. ⁵⁷
• Beeinflussung der Darm-Hirn-Achse: Eine Beeinflussung der Zusammensetzung der Darmbakterien (Darmmikrobiota) durch die Ernährung vermag über die „gut-brain-axis“ auch das Gehirn zu beeinflussen und antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen zu entfalten und experimentell auch kognitive Leistungen zu verbessern. ^{58 59}
• Therapieziel Entzündungskaskade: Wenn es gelingt, die chronisch schwelende Entzündung im Gehirn zu stoppen, so wird laut Tierversuchen auch eine Verbesserung der kognitiven Leistung und sogar ein Rückgang der Amyloid (Aß)-Einlagerung ins Gehirn zu erwarten sein können. ⁶⁰ Eine Hemmung des IKKβ-Signalwegs verbessert die Aß-Entfernung (Clearance) durch die nicht-neuronale Hirnzellen (Gliazellen), verhindert jedoch nicht seine Bildung. ¹²
• Antioxidative Medikation: Erniedrigung der reaktiven Sauerstoffspezies in den Zellen des Gehirns, beispielsweise mit dem Phytopharmakon Saffron ⁹, Quercetin ⁶¹ oder mit molekularem Wasserstoff (H2) ⁶² Um bioaktiven Wasserstoff in höherer Konzetration in das Gehirn von Alzheimer-Patienten bringen zu können, wurden kleine PdH-Nanopartikel entwickelt. ⁶³
• Hydrogensulfid beeinflusst den tau-Stoffwechsel, indem es seine Hyperphosphorylierung verhindert. ⁶.
• Immuntherapie: Theoretisch aussichtsreich scheint eine Immuntherapie zu sein, die in der präklinischen Frühphase der Alzheimer-Demenz ein Fortschreiten verhindern soll. Es werden Antikörper konzipiert, die gegen aggregiertes ß-Amyloid bzw. das Tau-Protein gerichtet sind. Aducanumab ist solch ein Antikörper. Er gelangt in das Gehirn und reduziert im Mausmodell die Aß-Plaques. ⁶⁴ In Phase-III-Studien kamen jedoch uneinheitliche Ergebnisse zutage, so dass eine weitere Klärung mit höherer Dosierung ansteht. ^{65 66}
• Eine Impfung wird angestrebt; jedoch sind noch erhebliche Nebenwirkungen zu überwinden.

→ Zur Demenz-Therapie siehe hier.

---

→ Auf facebook informieren wir Sie über Neues und Interessantes.
→ Verwalten Sie Ihre Laborwerte mit der Labor-App Blutwerte PRO – mit Lexikonfunktion.

---

Verweise

• Demenz
• Neuroprotektion
  • Donepezil
• Altern
• Das Gehirn
• Amyloid

• MC Home
• MC Neue Seiten

Zum Inhaltsverzeichnis 

Referenzen

1. Front Neurol. 2012;3:63. doi: 10.3389/fneur.2012.00063. [↩]
2. Biochim Biophys Acta. 2014 Sep;1842(9):1693-706. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.06.010.[↩][↩]
3. Curr Neuropharmacol. 2020;18(11):1106-1125. DOI: 10.2174/1570159X18666200528142429[↩][↩]
4. Curr Alzheimer Res. 2019;16(5):418-452. doi: 10.2174/1567205016666190321163438[↩]
5. Front Aging Neurosci. 2023 Aug 3;15:1206572. doi: 10.3389/fnagi.2023.1206572[↩]
6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jan 26;118(4):e2017225118. DOI: 10.1073/pnas.2017225118. PMID: 33431651; PMCID: PMC7848711.[↩][↩]
7. Genes (Basel). 2020 Sep; 11(9): 983. Published online 2020 Aug 24. doi: 10.3390/genes11090983[↩][↩]
8. Lancet Neurol. 2021 Jan;20(1):68-80. DOI: 10.1016/S1474-4422(20)30412-9. [↩]
9. Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:110995. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110995. Epub 2020 Nov 21. PMID: 33232931.[↩][↩]
10. Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005. [↩][↩]
11. Neurosci Biobehav Rev. 2012 May;36(5):1376-81[↩]
12. J Neurosci. 2014 Sep 24;34(39):12982-99[↩][↩]
13. Front Immunol. 2018 Apr 9;9:672. doi: 10.3389/fimmu.2018.00672. eCollection 2018.[↩]
14. Brain Behav Immun. 2016 May;54:95-109. doi: 10.1016/j.bbi.2016.01.009.[↩]
15. J Neurosci. 2016 Jul 6;36(27):7095-108. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3212-15.2016.[↩]
16. Neurobiol Learn Mem. 2018 Feb;148:38-49. doi: 10.1016/j.nlm.2017.12.008.[↩][↩]
17. Curr Neuropharmacol. 2011 Dec;9(4):685-92[↩]
18. J Neurosci. 2005 May 4;25(18):4649-58[↩]
19. Nat Genet. 2017 Sep; 49(9):1373-1384.[↩]
20. Mol Psychiatry. 2018 Feb; 23(2): 177–198. Published online 2017 Dec 12. doi:  10.1038/mp.2017.246[↩]
21. Int J Dev Neurosci. 2004 Nov;22(7):453-65[↩]
22. Curr Aging Sci. 2011 Jul;4(2):118-27.[↩]
23. Mol Med Rep. 2017 May;15(5):2588-2594. doi: 10.3892/mmr.2017.6342.[↩]
24. Can J Diabetes. 2017 Feb;41(1):114-119. doi: 10.1016/j.jcjd.2016.07.003.[↩]
25. Int J Mol Sci. 2023 Aug 27;24(17):13294. doi: 10.3390/ijms241713294[↩]
26. mBio. 2019 May 7;10(3):e00632-19. doi: 10.1128/mBio.00632-19[↩]
27. Visc Med. 2024 Aug;40(4):194-209. doi: 10.1159/000535869[↩]
28. Sci Adv. 2019 Jan 23;5(1):eaau3333. doi: 10.1126/sciadv.aau3333. [↩]
29. Mediators Inflamm. 2015;2015:137357. doi: 10.1155/2015/137357.[↩]
30. Brain. 2015 May;138(Pt 5):1327-38. doi: 10.1093/brain/awv029[↩]
31. Neurology. 1997 May;48(5 Suppl 6):S10-6. doi: 10.1212/wnl.48.5_suppl_6.10s.[↩]
32. Alzheimers Dement. 2011 Sep;7(5):532-9. doi: 10.1016/j.jalz.2011.05.2410[↩]
33. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Apr 13;13:1099-1106. DOI: 10.2147/NDT.S127863[↩]
34. Curr Alzheimer Res. 2017;14(11):1149-1154. doi: 10.2174/1567205014666170203125942[↩]
35. Brain Res Bull. 2004 Mar 1;63(1):19-24. doi: 10.1016/j.brainresbull.2003.11.005.[↩]
36. Clin Linguist Phon. 2013 Dec;27(12):905-21. doi: 10.3109/02699206.2013.815278[↩]
37. ScientificWorldJournal. 2013;2013:589308. doi: 10.1155/2013/589308[↩]
38. Genet Med. 2011 Jun; 13(6):597-605[↩]
39. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD001191. doi: 10.1002/14651858.CD001191.pub2. [↩][↩]
40. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;27(2):164-72[↩]
41. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45[↩]
42. Ann Pharmacother. 2008 Jan;42(1):32-8[↩]
43. Pharmacol Biochem Behav. 2016 Mar 3;144:60-66[↩]
44. Int J Mol Sci. 2013 Jul 12;14(7):14575-93[↩]
45. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2015 Aug;30(5):439-47[↩]
46. Am J Chin Med. 2013;41(1):59-70[↩]
47. ScientificWorldJournal. 2014 Jan 22;2014:174282. doi: 10.1155/2014/174282[↩]
48. J Biochem Pharmacol Res. 2013 Jun;1(2):84-90[↩]
49. Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23[↩][↩]
50. Eur J Neurosci. 2013 Apr;37(7):1182-92[↩]
51. Alzheimers Res Ther. 2021 Jun 12;13(1):112. DOI: 10.1186/s13195-021-00853-0[↩]
52. J Neurosci. 2012 Nov 14;32(46):16129-40[↩]
53. Drugs. 2012 Jan 1;72(1):49-66 [↩]
54. Front Physiol. 2022 Jan 17;12:686838. doi: 10.3389/fphys.2021.686838[↩]
55. Curr Alzheimer Res. 2011 Aug;8(5):520-42[↩]
56. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD002854. doi: 10.1002/14651858.CD002854.pub3[↩]
57. J Alzheimers Dis. 2018;61(2):645-651. doi: 10.3233/JAD-170032.[↩]
58. FEBS J. 2021 May;288(9):2836-2855. DOI: 10.1111/febs.15571. Epub 2020 Oct 8. PMID: 32969566.[↩]
59. Front Aging Neurosci. 2021 May 28;13:650047. DOI: 10.3389/fnagi.2021.650047. PMID: 34122039; PMCID: PMC8193064.[↩]
60. J Neuroinflammation. 2018 Sep 24;15(1):276. DOI: 10.1186/s12974-018-1313-3. PMID: 30249283; PMCID: PMC6154824.[↩]
61. Life Sci. 2019 May 1;224:109-119. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.03.055. Epub 2019 Mar 23. Erratum in: Life Sci. 2019 Aug 15;231:116616. PMID: 30914316.[↩]
62. Med Gas Res. 2016 Apr 4;6(1):48-54. DOI: 10.4103/2045-9912.179346. PMID: 27826423; PMCID: PMC5075683.[↩]
63. Biomaterials. 2019 Mar;197:393-404. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.01.037. Epub 2019 Jan 24. PMID: 30703744.[↩]
64. Nature. 2016 Sep 1;537(7618):50-6. doi: 10.1038/nature19323. Update in: Nature. 2017 Jun 21;546(7659):564[↩]
65. Alzheimers Dement. 2021 Apr;17(4):696-701. doi: 10.1002/alz.12213. Epub 2020 Nov 1. PMID: 33135381.[↩]
66. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30[↩]