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Familiäres Mittelmeerfieber

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Familiäres Mittelmeerfieber (Familial Mediterranean Fever, FMF) ist ein vorwiegend im Mittelmeerraum verbreitetes monogenetisches und periodisch auftretendes Fiebersyndrom. Die immer wieder auftretenden Fieberschübe sind nicht durch eine Infektion oder eine rheumatische Erkrankung zu erklären. Bei der Untersuchung zeigt sich häufig eine Entzündung von Gelenken (Arthritis) und verschiedener Körperhöhlen (Polyserositis) mit Bauchschmerzen und Flüssigkeitsausschwitzungen (z. B. in die Bauchhöhle). (1) 2017 Aug;36(8):1707-1713. doi: 10.1007/s10067-017-3715-5.

Zu hereditärem Fieber siehe hier.

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Genetik

Die Krankheit findet sich familiär gehäuft im Mittelmeerraum, vorwiegend in jüdischen (non-Ashkenazi Juden), armenischen, türkischen und arabischen Familien. Zunehmend wird auch in anderen Regionen der Welt Mittelmeerfoeber entdeckt, wie beispielsweise in Japan. Dort herrschen allerdings andere MEFV-Genmutationen vor als im Mittelmeerraum (s.u.). (2) 2014 Sep 27;16(5):439. doi: 10.1186/s13075-014-0439-7.

Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Der genetische Defekt liegt im MEFV-Gen (MEditerranean FeVer [MEFV]), das für Pyrin kodiert. (3)J Exp Med. 2004; 200: 551-8 Gendefekte betreffen E148Q, M680I, M694V, and V726A. Inzwischen kennt man über 300 Varianten. Die Lokalisation des Defekt bestimmt offenbar mit, wie ausgeprägt und mit welcher Symtomatik die Krankheit verläuft. (4)Rheumatology (Oxford). 2019 Mar 1;58(3):463-467. doi: 10.1093/rheumatology/key328. (5)QJM. 2000 Apr;93(4):217-21. So wird auch zu erklären versucht, dass in wenigen Fällen eine Symptomatik auftritt, obwohl nur ein FMF-mutiertes Gen vorliegt. Meist sind solche klinischen Erscheinungsbilder für ein FMF untypisch und ähneln mehr einem Rheuma (“palindromer Rheumatismus”). (6)Rheumatology (Oxford). 2009 Nov;48(11):1455-9. doi: 10.1093/rheumatology/kep296. In sehr seltenen Fällen jedoch ist die Symptomatik FMF-typisch, so dass hier von einem “autosomal dominantem Mittelmeerfieber” gesprochen wird. Diese Form spricht offenbar wenig auf Colchizin an und mündet oft in einer Nierenamyloidose. (7)Am J Med Genet A. 2004 Jan 1;124A(1):67-73.

Das MEFV-Gen scheint auch für die Entwicklung des M. Becet eine Rolle zu spielen.  (8)Clin Exp Rheumatol. 2003; 21: S35-7; Scand J Rheumatol. 2005; 34: 56-8

Entstehung

Wie sich die Krankheit entwickelt, ist nicht völlig geklärt. Offenbar spielt Pyrin eine Rolle. Pyrin ist ein Proteinbestandteil, das in vielen Proteinen vorkommt, die an der Entstehung von Entzündungsprozessen und Apoptosen beteiligt sind. Es ist bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber mutiert. Daher ist die natürliche Regulation von Mediatorstoffen (wie IL-1ß, Wirksamkeit über den Nuclear Transkriptionfaktor NF-kappaB) gestört. (9)Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:74-81 Eine Blockade von IL-1 scheint eine wirksame Therapieoption darzustellen (s.u.).

Klinische Befunde

Der Verdacht auf die Diagnose kommt zustande, wenn rezidivierende Fieberschübe auch mit Schüttelfrösten jedoch bei fehlendem Bakteriennachweis,

Seltener finden sich auch

  • Myositis,
  • Perikarditis,
  • Vasculitis
  • chronsiche aseptische Hirnhautentzündung (Meningitis) (10) 2018 Nov;6(6):191-193. doi: 10.1111/ncn3.12232.

mit dem Mittelmeerfieber assoziiert. Bei Frauen können die Symptome menstruationsabhängig auftreten.

In der Regel kommt es zu einer spontanen Rückbildung des Fiebers nach wenigen Tagen.

Durch rezidivierende Entzündungen besteht das Risiko einer Amyloidose! Durch sie kann es zu einer Niereninsuffizienz kommen.

Häufige Symptome und Befunde

In einer multizentrischen Studie in der Türkei (11)Medicine (Baltimore). 2005; 84: 1-11 wurden folgenden Symptom- und Befundhäufigkeiten gefunden:

  1. Peritonitis (93.7%)
  2. Fieber (92.5%)
  3. Arthritis (47.4%)
  4. Pleuritis (31.2%)
  5. Myalgie (39.6%)
  6. Erysipel-ähnliche Erytheme (20.9%)
  7. Amyloidose (12,9%)
  8. Polyarteritis nodosa (0.9%)
  9. Purpura Schönlein-Henoch (2.7%)
  10. Perikarditis (1.4%)

Die genetische Analyse ergab folgende Mutationshäufigkeiten :

  1. M694V (51.4%)
  2. M680I (14.4%)
  3. V726A (8.6%)

In Ostasien ist das Mittelmeerfieber fast unbekannt. In Japan wurden Fälle berichtet, bei denen die im Mittelmeerraum häufigsten nicht vertreten waren. (L110P/E148Q/148Q/P369S/R406Q/M694I/S503C/S503C). (12) 2018 Aug 15;57(16):2425-2429. doi: 10.2169/internalmedicine.0057-17.

Differentialdiagnosen

Folgende Differenzialdiagnosen des familiären Mittelmeerfiebers (13)Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:74-81 können u. U. eine besondere Diagnostik erfordern:

Mehr siehe unter Bauchschmerzen.

Diagnostik

  • Das wichtigste ist ein Ausschluss anderer Ursachen von rezidivierenden Schüben von Fieber und Bauchschmerzen.
  • Ein Gentest (z.B. im Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, Bernhard-Nocht-Str. 74, 20359 Hamburg) sichert die Diagnose.
  • Zur Diagnostik, vor allem bei einer schon länger bestehenden Symptomatik, sollte eine Untersuchungen auf Serum-Amyloid erfolgen.
  • Eine Nierenmitbeteiligung sollte durch regelmäßige Tests auf Eiweiß im Urin und auf Nierenwerte (Retentionsparameter) erfolgen.

Therapie

  • Colchicin wird seit langem und weiterhin erfolgreich zur Behandlung der klinischen Akutsymptomatik und zur Amyloidoseprophylaxe eingesetzt. (14) 2017 Aug;36(8):1707-1713. doi: 10.1007/s10067-017-3715-5. Ein unzureichender Therapieerfolg ist möglicherweise auf eine schlechte Patientenmitarbeit (Compliance) zurückzuführen. Die meisten Patienten mit schwererem Verlauf wurden in sozial schwächeren Schichten mit geringerer Bildung gefunden.
  • Colchizin-Nonresponder, bei denen die Medikamenteneinnahme gesichert erscheint, machen etwa 10% aus. Sie haben möglicherweise einen Defekt im Colchizin-Metabolismus. (15)Lidar M, Scherrmann JM, Shinar Y et al. Colchicine nonresponsiveness in familial Mediterranean … Continue reading Sie können u. U. durch intravenöse Colchizin-Applikation erfolgreich behandelt werden. (16)J Rheumatol. 2003; 30: 2620-3 Eine neue Alternative sind IL-1-Blocker (s.u.).
  • Neue Therapieoptionen: Erfolg versprechend scheinen Behandlungsschemata mit Interleukin-1-Inhibitoren zu sein, die Anakinra (ein IL-1-Rezeptorantagonist) und Canakinumab (ein monoklonaler Anti-IL-1β-Antikörper) beinhalten. Anakinra beispielsweise wurde in einer Studie erfolgreich bei Colchizin-Therapieversagern eingesetzt. (17) 2017 Apr;69(4):854-862. doi: 10.1002/art.39995. (18) 2017 May;13(5):393-404. doi: 10.1080/1744666X.2017.1313116. Eine IL-1-Blockade wird als aussichtsreiche Ersatztherapie angesehen. (19) 2018 Dec;5(4):230-234. doi: 10.5152/eurjrheum.2018.18036.
  • Bei fortgeschrittener renaler Amyloidose wird eine Nierenersatztherapie (Dialyse) erforderlich. (20)Kidney Int. 2004; 65: 1118-27

Verweise

 

 

Autor der Seite ist Prof. Dr. Hans-Peter Buscher (siehe Impressum).

 

Literatur[+]