Leberkrankheiten / Seltene genetisch bedingte Krankheiten / Stoffwechselkrankheiten

Morbus Wilson

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Das Wichtigste verständlich

Der Morbus Wilson, auch als Wilson-Krankheit oder hepatolentikuläre Degeneration bezeichnet, ist eine genetisch bedingte Kupferspeicherkrankheit, bei der übermäßig Kupfer im Körper gespeichert wird, und die unbehandelt tödlich verläuft. Heute gibt es wirksame Behandlungsmöglichkeiten. Die Krankheit trägt den Namen des Neurologen Kinnier Wilson, der sie 1912 erstmals beschrieben hat. (1)World J Hepatol. 2021 Jun 27;13(6):634-649. DOI: 10.4254/wjh.v13.i6.634 .  (2)Front Cell Dev Biol. 2022 May 2;10:871877. DOI: 10.3389/fcell.2022.871877

Komplikationen: Zu den wichtigsten Komplikationen zählen eine fortschreitende Leberzirrhose, eine toxische Hirnschädigung mit erheblichen motorischen Störungen und Persönlichkeitsveränderungen und die Wilson-Krise mit akutem Leberzerfall (akute Leberdystrophie) und Blutzersetzung (Hämolyse). Aber auch Nieren, Herz und Skelett sind betroffen, was zu einer Vielfalt an Symptomen führen kann.

Symptome: Die ersten Symptome betreffen die einer Leberzirrhose mit Lebervergrößerung, Ösophagusvarizenblutung, Leberhautzeichen und Gelbsucht sowie neurologische Störungen mit Bewegungsstörungen (Ataxie, Tremor, Störungen des Gangbilds) und Schluckstörungen. Neurologische Störungen treten häufig bereits im Kindesalter auf.

Diagnostik: Die Diagnose beruht auf dem Nachweis von Kupfer und Coeruloplasmin im Serum und einer erhöhten Kupferausscheidung mit dem Urin (24-Stunden-Urin), die durch das Basismedikament D-Penicillamin erheblich verstärkt wird. Eine genetische Analyse bestätigt die Diagnose und dient auch als familiäres Screening (siehe hier).

Therapie: Die Behandlung zielt auf eine Reduktion des Kupferspeichers im Körper durch

  • Vermeidung einer Zufuhr von Kupfer über die Nahrung und über Flüssigkeiten (Vorsicht: Kupferleitungen, Kupferkessel; diätetische Beratung erforderlich),
  • einer Aufnahme von Kupfer über den Darm durch Zink-Präparate und
  • eine vermehrte Ausschwemmung über die Nieren durch Kupfer-bindende Komplexbildner (Chelatbildner), wie D-Penicillamin und Trientin.

Perspektive: Eine Stammzelltherapie ist in Entwicklung / Erprobung; sie kann den Kupferstoffwechsel dauerhaft korrigieren.

→ Wilson-Krise
→ Therapie des Morbus Wilson

Epidemiologie

Häufigkeit der Wilson-Krankheit liegt bei ca. 1-3 pro 100.000 Einwohner. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. (3)Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):21. doi: 10.1038/s41572-018-0018-3 Neuere Bewertungen ergaben eine höhere Prävalenz von etwa 1 zu 20.000 (4)Hum Genet. 2020 Aug;139(8):1065-1075 bzw. von 12,7 pro 100.000. (5)Genet Med. 2019 May;21(5):1155-1163.

Ursache und Entstehung

Der Wilson-Krankheit ist eine monogenetische autosomal-rezessiv vererbte Speicherkrankheit, die zur Kupferüberladung und damit zu einer toxischen Schädigung verschiedener Organe des Körpers führt. Verursacht wird sie durch Mutationen im ATP7B-Gen.

Die Kupfer-Speicherung beginnt in der Leber. Je überladener die Leber ist, desto mehr werden andere Organe in die Kupferaufnahme einbezogen. So findet sich ein krankheitstypischer brauner Farbring am Auge (Kayser-Fleischer-Kornealring, s. u.) erst, wenn nach der Leber auch das Gehirn bzw. zentrale Nervensystem in die Kupferspeicherung einbezogen ist (siehe hier). (6)Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):889–905. doi: 10.1177/1756283X17731520 (7)Pharmacol Rep. 2021 Oct;73(5):1427-1438. doi: 10.1007/s43440-021-00290-8

Cuproptose: Cuproptose ist eine besondere Art des organisierten Zelltods, die durch eine übermäßige intrazelluläre Konzentration von Kupfer in Zellen verursacht wird. Dieser Mechanismus hat Aufmerksamkeit erlangt, da er zur Bekämpfung von Krebs eingesetzt werden könnte. (8)J Hematol Oncol. 2024 Aug 16;17(1):68. doi: 10.1186/s13045-024-01589-8 Er könnte dafür verantwortlich sein, dass Wilson-Patienten mit Leberzirrhose weniger häufig Leberkrebs bekommen, als Patienten mit Zirrhose anderer Ursache.

Genetische Grundlage: Als Ursache des Morbus Wilson sind Mutationen der Kupfer-transportierenden ATPase (ATP7B) festgestellt worden. Sie ist für den Kupfertransport in der Leber und die Ausscheidung in die Galle verantwortlich. Das Gen für ATP7B liegt auf Chromosom 13. Inzwischen sind über 250 Mutationen bekannt, die häufigste ist (in etwa 15 % der homozygoten Fälle) H1069Q. Die Vielfalt der Mutationen erklärt die unterschiedlichen Ausprägungen der Krankheit.

Die verwandte Mencke´sche Erkrankung ist durch einen Defekt des Gens ATP7A gekennzeichnet, das – wie das Wilson-Gen (ATP7B) – für eine Kupfer-transportierende ATPase kodiert, die Kupfer aus Körperzellen heraustransportiert.

Kupferansammlung in Leberzellen: Ursache der Kupferansammlung in den Leberzellen (Hepatozyten) ist ein defekter Kupfertransport innerhalb der Zellen. Damit Kupfer in die Galle ausgeschieden werden kann, muss es zum Trans-Golgi-Netzwerk transportiert werden. Die dafür notwendige Energie liefert eine ATPase, welche das Kupfer dem Transportmolekül Coeruloplasmin übergibt. Erst mit diesem zusammen kann es in die Galle ausgeschieden werden. Der Wilson-Krankheit liegt ein Defekt dieser ATPase vor, sodass Kupfer nicht ausgeschieden werden kann. Es sammelt sich zunächst in der Leber und später im gesamten Körper an. Durch oxidativen Stress kommt es zu einer Schädigung der Mitochondrien und damit der Leberzellen, die defekt werden und zugrunde gehen. Wenn viele Leberzellen auf einen Schlag zugrunde gehen, entwickelt sich durch die große Menge des frei werdenden Kupfers eine lebensbedrohliche Wilson-Krise mit hohen Kupferspielegln im Blut, wodurch sich auch die roten Blutzellen auflösen (Hämolyse).

Störung der Bildung von Coeruloplasmin: Unabhängig vom Kupferexkretionsdefekt besteht eine Störung der Coeruloplasminsynthese, die zu einer verminderten Coeruloplasminkonzentration im Blut führt, was wiederum für eine übermäßige Kupferaufnahme und Schädigung verschiedener Organe von großer Bedeutung ist.

→ Kupferstoffwechsel

Symptomatik und klinisches Bild

Primär hepatische Symptomatik

Bei der Erstdiagnose eines Morbus Wilson finden sich i. d. R. eine Leber- und Milzvergrößerung (Hepatosplenomegalie) und in über 40 % Ösophagusvarizenblutung, Ikterus, Leberhautzeichen.

Primär extrahepatische Symptomatik

Zur Diagnose führen häufig nicht Lebersymptome, da die Kupferspeicherung in der Leber lange Zeit keine besonderen subjektiven Beschwerden hervorruft, sondern Symptome, die von geschädigten Körperorganen ausgehen.

Augen

Kayser-Fleischer Kornealring bei einem Kind mit Morbus Wilson

Sonnenblumenkatarakt, erkennbar unter der Spaltlampe

Augensymptome sind Hinweise auf eine neurologische Beteiligung der Kupferspeicherkrankheit:

  • Kayser-Fleischer-Kornealring: Er ist Folge einer Kupferablagerung und in ca. 80% der klinisch manifesten Fälle nachweisbar. Er stellt kein Frühsymptom dar und kommt in der Regel nur bei gleichzeitigem Vorliegen neurologischer Symptome vor. Sein Nachweis ist ein wichtiges klinisch-diagnostisches Kriterium für den M. Wilson. Unter der Therapie ist er reversibel. Seine Kontrolle dient daher der Therapiekontrolle.
  • Sonnenblumenkatarakt: Sie ist nicht so häufig, beeinträchtigt die Sehkraft kaum, tritt meist mit dem Kayser-Fleischer-Kornealring gemeinsam auf und ist unter der Therapie ebenfalls reversibel.

Zentralnervensystem

Symptome einer Mitbeteiligung des zentralen Nervensystems (9)Parkinsonism Relat Disord. 2018 Jan 4. pii: S1353-8020(18)30007-5. doi: … Continue reading (10)Mymensingh Med J. 2014 Jan;23(1):195-203. finden sich bei der Erstmanifestation bereits in 34% der Fälle. Zu ihnen gehören:

  • Störungen der Motorik
    • Dystonie: Fehlhaltungen, Verkrampfungen, Grimassieren,
    • Koordinationsstörungen (Fein-, später Grobmotorik),
    • gestörtes Gangbild (z. B. stolpernd),
  • Sprechstörungen (Dysarthrie),
  • Tremor (Intentions-, später Ruhetremor),
  • pathologische Reflexe,
  • Dysphagie,
  • Persönlichkeitsstörungen und Verhaltensauffälligkeiten (bei der Erstmanifestation in 10%).

In einer Zusammenstellung von 69 Fällen (Alter 13,6 +/- 6,6 Jahre) fanden sich folgende neurologische Symptome: Tremor (43,6 %), Dystonie (41,8 %), Parkinsonismus (52,1 %), Chorea (10,1 %), Ataxie (1,4 %). Das Putamen, der Nucleus caudatus und der Thalamus waren am häufigsten betroffen, danach auch Mittelhirn, Kasel und Pons. (11)Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2023 Oct 9;13:37. doi: 10.5334/tohm.794.

Das Vorliegen einer neurologischen Symptomatik verschlechtert die Prognose einer Wilson-Krankheit. (12)Parkinsonism Relat Disord. 2018 Jan 4. pii: S1353-8020(18)30007-5. doi: … Continue reading

Nieren

Eine Einschränkung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) ist eine Spätmanifestation des Morbus Wilson. Es kann sich eine Nephrokalzinose und Nephrolithiasis (durch Störung der Kalziumausscheidung) entwickeln. Die Neigung zu Nierensteinen wird durch eine renal-tubuläre Azidose bei einer veränderten der Säure-Basen-Ausscheidung erklärt. (13)Am J Med. 1979 Aug;67(2):249-54. DOI: 10.1016/0002-9343(79)90399-1

Knochen, Skelett

Skelettsymptome gehören ebenfalls zur Spätmanifestation und sind durch Knochenverdünnung (Osteomalazie oder Osteoporose) und Einbeziehung der Gelenke (Osteoarthritis durch Kupferablagerungen) gekennzeichnet. (14)Osteoporos Int. 2018 Feb;29(2):315-322. DOI: 10.1007/s00198-017-4295-6 Die  Osteomalazie ist renal bedingt und wird durch eine Einschränkung der Phosphat- und Bikarbonatresorption erklärt. Sie stellt eine metabolische Knochenkrankheit dar. (15)BMJ Case Rep. 2011 Aug 11;2011:bcr0420114121. DOI: 10.1136/bcr.04.2011.4121 Da erst Spätstadien der Wilson-Krankheit von dieser Komplikation betroffen sind (mit neurologischen Ausfällen), wird eine Routineüberprüfung des Knochenstatus bei der Wilson-Krankheit nicht für erforderlich gehalten. (16)Osteoporos Int. 2014 Nov;25(11):2573-80. DOI: 10.1007/s00198-014-2806-2

Blut

Im Rahmen einer akuten Wilson-Krise als Folge eines akuten Leberversagens kommt es zu einer akuten Hämolyse (Zerfall der roten Blutkörperchen, bei der Erstmanifestation in 10 – 15 %), Leukopenie, Thrombopenie und hämorrhagischer Diathese (Blutungsneigung).

Herz

Bei fortgeschrittener Erkrankung kommt es durch Kupfereinlagerungen zu einer Kardiomyopathie mit Rhythmusstörungen und Neigung zur Hypotonie.

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Diagnostik des Morbus Wilson

Die Wilson-Krankheit beginnt in aller Regel weit vor den 40-sten Lebensjahr symptomatisch zu werden. Dennoch wird die Krankheit nur in seltenen Fällen auch später noch diagnostiziert. Unter den Differentialdiagnosen einer chronischen Leberkrankheit, die im Alter von über 40 J erstmals diagnostiziert wird, spielt der Morbus Wilson daher kaum eine Rolle. Allerdings sollte auch dann noch an ihn gedacht werden, da eine Leberzirrhose lange Zeit übersehen werden kann, und da auch vielfach neurologische Symptome lange Zeit fehlinterpretiert werden. (17)Gastroenterology. 2007 Apr;132(4):1294-8

Die Diagnostik stützt sich wesentlich auf Parameter des Kupferstoffwechsels im Blut (s. u.). Wegen der Vielfalt der Mutationen des Wilson-Gens ist eine molekulargenetische Untersuchung aufwendig.

Labor

Diagnostik der Wilson-Krankheit

Folgende Befunde sind zur Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle erforderlich:

  • Coeruloplasmin (in fast 90 % erniedrigt; Cut-off z.B. bei 150 mg/l)
  • Kupfer i. S.: erniedrigt (in ca. 90 %),
    • freies Kupfer im Serum: erhöht (praktisch immer über 50 µg/dl),
    • Kupfer im 24-Stundenurin: über 100 µg/Tag erhöht; besonders starke Kupferausscheidung nach Gabe von Chelatbildnern, z.B. Metalcaptase.

Coeruloplasmin: Das wichtigste Kriterium für den Beginn der Diagnostik ist Coeruloplasmin. Werte von < 200 mg/l gelten als stark hinweisend. Sie sind in 85 bis 90 % erniedrigt. Laut einem Cochrane-Review erreichte ein Cut-off von 0,2 g/l (nach Leipziger Kriterien) eine Sensitivität von 77,1 % bis 99 % und eine Spezifität von 55,9 % bis 82,8 %. Bei einem Grenzwert von 0,1 g/l stieg die Spezifität auf 96,6 % bis 100 %, wobei die Sensitivität auf 78,9 % sank. (18)Cochrane Database Syst Rev. 2019 Nov 19;2019(11):CD012267. doi: 10.1002/14651858.CD012267.pub2 In einer chinesischen Arbeit wird ein Cutoff von 150 mg/l empfohlen. (19)PLoS One. 2018 Jan 11;13(1):e0190887. doi: 10.1371/journal.pone.0190887

Kupferausscheidung im 24h-Urin: Bei einem Grenzwert von 0,64 bis 1,6 μmol/24 Stunden (nach Leipzig-Kriterien) fand sich eine Sensitivität von 50,0 % bis 80,0 % bei einer Spezifität von 75,6 % bis 98,3 %. (20)Cochrane Database Syst Rev. 2019 Nov 19;2019(11):CD012267. doi: 10.1002/14651858.CD012267.pub2

Die Molekulargenetik: Eine Bestimmung des Wilson-Gens (ATP7B-Gen, s. o.) sichert die Diagnose. Sie sollte im Fall eines Mutationsnachweises auch bei engen Blutsverwandten durchgeführt werden. Inzwischen sind über 500 Missense-Mutationen bekannt. (21)Ann Gen Psychiatry. 2017 Apr 4;16:19. doi: 10.1186/s12991-017-0142-6 (22)Therap Adv Gastroenterol. 2017 Nov;10(11):889-905. doi: 10.1177/1756283X17731520. Epub 2017 Oct 3.

→ Laborwerte bei Leberkrankheiten

Diagnostik von Folgeschäden:

Die wichtigsten Folgeschäden, die über Laborwerte zu kontrollieren sind,  sind Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Hämolyse.

Bestimmung von Kupfer in einer Gewebeprobe

Histologischer Nachweis von Kupfer mit der Rhodaninfärbung (nicht Rhodamin!) und von Kupfer-Proteinkomplex mit Orcein. Sie können in frühen Stadien negativ sein. Am zuverlässigsten gibt die Atomabsorptionsspektrophotometrie die Kupferkonzentration im Lebergewebe an.
Kupferwerte bei Wilsonkrankheit: atomspektrometrisch 250-3.000 µg/g Trockengewicht bei Homozygoten, 55-250 µg/g Trockengewicht bei Heterozygoten. Wegen ungleichmäßiger Verteilung des Kupfers ist ein “sampling error” möglich. Ein erhöhter Kupfergehalt der Leber kommt differenzialdiagnostisch auch bei chronischen Cholestasen, z.B. PBC und PSC, und bei angeborenen Gallengangsdefekten, wie dem Alagille-Syndrom, vor.

Nachweis einer Hirnschädigung

Eine Schädigung der Basalganglien durch Kupferablagerungen lässt sich durch bildgebende Verfahren (Neuroimaging, z. B. durch MRT) relativ sicher nachweisen.

Diagnosealgorithmus

Erste Hinweise auf einen Morbus Wilson können sein:

  • eine ungeklärte Leberzirrhose,
  • eine ungeklärte neurologische Symptomatik oder
  • ein akutes Leberversagen mit hämolytischer Krise im Alter zwischen 6 und 40 Jahren.

Wenn an die Möglichkeit eines Morbus Wilson gedacht wird, folgt eine Bestimmung von Kupfer im Serum (gesamtes und freies Kupfer) und im 24-Stunden-Urin, ergänzt durch die Bestimmung von Coeruloplasmin.

Durch niedriges Coeruloplasmin und hohe Kupferausscheidung (im 24-Stundenurin) sowie durch den Nachweis von Läsionen der Basalganglien durch Neuroimaging kann die Diagnose eines Morbus Wilson bereits hoch wahrscheinlich gemacht werden.

Durch eine Leberbiopsie mit Kupferbestimmung im Lebergewebe kann sie gesichert und gleichzeitig die Ausprägung des Leberschadens abgeschätzt werden.

Eine genetische Sicherung ist nicht immer erforderlich, kann aber zur Diagnostik von blutsverwandten Genträgern sinnvoll sein.

Es folgen Untersuchungen bezüglich Folgeschäden an Gehirn, Augen, Nieren, Bewegungsapparat (Knochen, Gelenke), Herz, Blut.

Differentialdiagnosen

Bei akutem Beginn (Wilson-Krise)

Hinweise auf einen Morbus Wilson bei akutem Beginn sind anamnestische Angaben von frühkindlichen Lebererkrankungen oder neurologischen Erkrankungen, Nachweis einer nichtsphärozytären, Coombs-neg. hämolytischen Anämie, Leberversagen mit auffallend geringer Aktivität der Transaminasen und auffallend verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase.

Bei einer Wilson-Krise können eine fulminante Hepatitis oder andere Ursachen einer akuten Leberdystrophie schwierige Differenzialdiagnosen darstellen, insbesondere, wenn die Kupferspeicherkrankheit bis dahin noch unbekannt ist. Zu Differenzierung können helfen:

  • Leberwerte erhöht und zudem Zeichen von Blutzerfall (Hämolyse),
  • Kupfer i. S. (ist bei der Wilson-Krise meist stark erhöht),
  • Kayser-Fleischer-Kornealring fehlt meist noch bei der Erstmanifestation,
  • Coeruloplasminkonzentration (bei 10-15% der an M. Wilson Erkrankten normal).

→ Wilson-Krise

Bei chronischem Verlauf

Leberzirrhosen anderer Genese, PBC, PSC, angeborene chronische Cholestasefomen (Gallengangsatresie, Alagille Syndrom).

Befunde, die gelegentlich keine eindeutige Schlussfolgerung zulassen:

  • Coeruloplasmin i. S. ist meist erniedrigt, kann aber auch bei anderen Leberzirrhosen im Stadium der Dekompensation mit Syntheseleistungsstörung erniedrigt sein;
  • der Kupfergehalt der Leber ist erhöht, er kann aber auch bei chronischen Cholestasen, wie PBC und PSC, erhöht sein;
  • der Kayser-Fleischer-Kornealring kann – vor allem in den Anfangsstadien – fehlen.

Therapie der Wilson-Krankheit

Die Behandlung des Morbus Wilson basiert auf kupferarmer Kost und Medikamenten, welche die Kupferausscheidung fördern und die Kupferaufnahme im Darm hemmen. Bei schwerem Verlauf kommt eine Lebertransplantation infrage. Neue Therapieoptionen zeichnen sich ab.

→ Zur Therapie siehe hier.

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Verweise

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