Gilbert-Meulengracht-Syndrom

Stoffwechsel Formeln
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Das Wichtigste

Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom (GM-Syndrom, oft als Morbus Meulengracht bezeichnet, engl.: Gilbert syndrome) ist keine Krankheit (kein „Morbus“), sondern eine in aller Regel harmlose Stoffwechselstörung. Es betrifft 2 bis 10 % der westlichen Bevölkerung.

Verdacht auf ein Meulengracht-Syndrom: Das Syndrom wird durch eine geringe Gelbfärbung der Augen (Sklerenikterus) auffällig. Daher wird vielfach zunächst an eine Leberkrankheit gedacht. Die Laborwerte der Leber sind jedoch normal. Ein vermehrter Blutzerfall (Hämolyse), der ebenfalls zu einer leichten Gelbsucht führen kann, ist im Allgemeinen nicht nachweisbar.

Das Syndrom verursacht keine subjektiven Symptome. Die Betroffenen fühlen sich wohl. So liegt es nahe, bei einem leichtem Sklerenikterus an die Diagnose eines Meulengracht-Syndrom zu denken, besonders wenn er bei Jugendlichen bemerkt wird.

Eine Diagnostik ist bei normalen Leberwerten und Wohlbefinden nicht erforderlich.

Eine Behandlung ist ebenfalls nicht erforderlich. Da die Phasen einer leichten Gelbverfärbung der Augen häufig mit Phasen vermehrten Stresses und verminderter Nahrungsaufnahme zusammenfallen (z. B. während einer Prüfungsvorbereitung), bedeutet es für einige Betroffene allenfalls, mehr auf ein geregeltes Leben zu achten.

Zugrunde liegt dem Meulengracht-Syndrom eine genetische Anomalie: Ein homozygoter Polymorphismus A(TA)7TAA ist die häufigste Ursache. Wenn erforderlich, lässt sich die Stoffwechselanomalie durch Nachweis genetischer Varianten des UGT1A1-Gens (überwiegend UGT1A1*28) verifizieren.

Ursache und Entstehung

Das Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist eine hereditäre (autosomal rezessive) Transport- und -Stoffwechselstörung von Bilirubin in der Leber ohne eine zugrunde liegende Leberkrankheit und ohne eigenen Krankheitswert. Synonyme sind Icterus intermittens juvenilis, familiärer nicht hämolytischer Ikterus, funktionelle Hyperbilirubinämie, Morbus Meulengracht.

Die Erhöhung des indirekten Bilirubins hängt mit einer Störung der Löslichmachung des Bilirubins (durch eine Konjugation Glukuronsäure) und zudem mit einer Aufnahmestörung in die Leberzellen zusammen.

→ Bilirubin

Biochemie

Das GM-Syndrom beruht hauptsächlich auf einer Konjugationsstörung des gelben Blutfarbstoffs (Bilirubin) in die Leberzellen (Hepatozyten). Bei der Analyse findet man einen A(TA)7TAA Polymorphismus im Promotor des Gens für UGT1A1 (Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase 1A1) auf Chromosom 2. 1 2 Eine gelegentlich beschriebene, leicht vermehrte Hämolyse hängt wahrscheinlich mit einer vermehrten Bildung von COHbc (CO an Carboxyhämoglobin gebunden) zusammen. 3

UGT1A-Enzyme sind an der Entgiftung einer Vielzahl von endogenen und exogenen Verbindungen beteiligt. Sie wirken damit antioxidativ und tragen zur Modulation von Entzündungen und dem Zellschutz bei. Genetisch bedingte geringe Funktion von UGT1A bedeutet eine erhöhte Bereitschaft für eine hepatische Fibrosierung; dies wurde tierexperimentell bestätigt 4. Allerdings zeigte eine retrospektive Kohortenstudie in Sri Lanka keinen signifikanten Zusammenhang zwischen einem Glibert-Meulengracht Syndrom und dem Fortschreiten von MASLD 5.

Genetik

Der Haplotype UGT1A1*28 prädisponiert zu einer Hyperbilirubinämie und ist auch ein Prädiktor für eine hyperbilirubinämische Reaktion bei der Therapie mit bestimmten Medikamenten, so z. B. bei antiviraler Behandlung mit Proteaseinhibitoren, wie sie bei einer HIV-Therapie verwendet wird (s. u.).

Die Variante c.880_893delinsA (p.Tyr294MetfsTer69) ist möglicherweise auch mit einem partiellen Enzymmangel assoziiert, der zum Gilbert-Syndrom führt. Da diese genetische Variante mit dem Crigler-Najjar-Syndrom Typ I assoziiert ist, besteht zwischen beiden Syndromen eine Verwandtschaft. 6 7

→ Funktionelle Hyperbilirubinämie

Klinische Bedeutung

Häufig wird ein leichter Sklerenikterus erkennbar. Er tritt oft in Situationen mit vermehrtem Stress und verminderter Nahrungsaufnahme auf oder unter einer sonstigen abnormen Bedingung mit Nahrungskarenz oder Appetitlosigkeit. Die Stoffwechselanamalie wird nicht vor der Pubertät manifest und betrifft etwa 5 % der Bevölkerung.

Gestörter Metabolismus von einigen Medikamenten

Eine klinische Bedeutung der ansonsten harmlosen Stoffwechselanomalie besteht gelegentlich in einem gestörten Stoffwechsel von einigen Medikamenten. So wurde bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen mit Sarilumab ein leichter Bilirubinanstieg verzeichnet. Auch Patienten, die mit Tocilizumab, einem weiteren IL-6Rα-Inhibitor, behandelt wurden, zeigten einen leichten Bilirubinanstieg. Dies legt nahe, dass die Hemmung des IL-6-Signalwegs zu einer verminderten UDP-Glucuronosyltransferase-1-1-Aktivität bei Patienten mit Gilbert-Syndrom führt 8. Patienten, die mit Irinotecan behandelt werden und homozygot für das UGT1A1*28-Allel sind, haben ein erhöhtes Risiko, eine Neutropenie zu entwickeln 9.

Bei einer gleichzeitig bestehenden Leberkrankheit kann ein GM-Syndrom zu einem prolongierten Ikterus führen. 10

Medikamente als Auslöser eines Leberschadens

Die UDP-Glucuronyltransferase 1A1*28 ist beim GM-Syndrom mit einem erhöhten Risiko für die Toxizität einzelner Medikamente assoziiert. Folgende Medikamente können laut zu Literaturmitteilungen zu eine Hyperbilirubinämie führen:

  • HIV-Medikamente: Proteaseinhibitoren wie Atazanavir 11 und Indinavir 12
  • Irinotecan-Toxizität 13,
  • Toxizität von Paracetamol: 14,
  • Anti-HCV-Therapie: relativ häufiger Ikterus 15,
  • Mebendazol (Mittel gegen Wurmkrankheiten) 16,
  • Isotretinoin (Mittel zur Behandlung von Akne) 17

Die prolongierte neonatale Hyperbilirubinämie von Brustmilch-gefütterten Kindern ist assoziiert mit dem Gen-Polymorphismus des Gilbert-Syndroms. 18

Hämolytische Erkrankungen scheinen bei gleichzeitig bestehendem Gilbert-Meulengracht-Syndrom zu einem verlängerten und verstärkten ikterischem Verlauf zu neigen. Das gilt u. a. für den Favismus (G6PDH-Mangel) 19, die ß-Thalassämie 20 und die Sichelzell-Anämie 21.

Bei Kindern mit Gallensteinen ist die Häufigkeit des veränderten UGT1A1-Gens erhöht, sodass das Gilbert-Meulengracht-Syndrom als prädisponierender Faktor für die Gallensteinbildung bei Kindern angesehen wird. 22 Bei der zystischen Fibrose erhöht das Gilbert-UGT1A-Allel die Wahrscheinlichkeit für Gallensteine. 23

Differenzialdiagnosen

Ein leichter Sklerenikterus kann Zeichen einer Leberkrankheit (z. B. einer viralen Hepatitis, Leberzirrhose, Fettleberhepatitis) oder einer Hämolyse sein. Sie sollten durch Laboruntersuchungen und durch die Sonographie abgeklärt werden.

Diagnostik

Die Diagnose liegt nahe, wenn bei einem sonst Gesunden ein leichter Sklerenikterus, aber keine wesentliche Einschränkung des Wohlbefindens und der Leistungsfähigkeit vorliegt. Meist handelt es sich um eher jugendliche Menschen, die wegen einer interkurrenten harmlosen Erkrankung (z. B. eine Gastroenteritis) oder sonstigen Bedingung (z. B. Stress) zu wenig gegessen haben. Üblicherweise finden sich kein Hinweis auf eine sonstige Lebererkrankung in der Vorgeschichte und keine erinnerliche Infektionsmöglichkeit für eine Hepatitis.

Labordiagnostik

Leichte Hyperbilirubinämie (überwiegend indirektes Bilirubin) bis auf das 3-fache, maximal auf das 5-fache der oberen Normgrenze,

Weitere Leberenzyme (Transaminasen und Cholestaseenzyme) im Normbereich,

in der Regel unauffällige Hämolyseparameter, eine diskrete Hämolyse kann aber vorkommen (Retikulozyten, Haptoglobin, LDH).

Sonographie

In der Sonographie findet man eine unauffällige Leber ohne Zeichen einer besonderen Verfettung oder eines zirrhotischen Umbaus.

→ Sonographie der Leber

Provokationstests

Sie sind selten erforderlich. Durch 3-tägige Kalorienreduktion auf 600 kcal/d oder 50 mg Nikotinsäure i. v. erfolgt bei Vorliegen der Stoffwechselanomalie ein Anstieg des Bilirubins, besonders des indirekten Bilirubins.

Weiterführende Diagnostik

Invasive Diagnostik sollte beim GM-Syndrom wenn möglich vermieden werden. Es besteht ohne zusätzliche Bedingungen keine Indikation für eine ERCP oder Leberpunktion.

Genetische Untersuchung

Der Nachweis eines UDT1A1-Promoter-Polymorphismus gilt als beweisend. Allerdings ist eine genetische Analyse in der Regel nicht erforderlich. 24 In besonderen Fällen, in denen andere Erkrankungen infrage kommen, wie eine Virushepatitis, ein Morbus Wilson oder eine andere Speicherkrankheit, kann der Nachweis eines Genpolymorphismus indiziert sein. In einem Fall eines 10-jährigen Mädchens fielen mehrere anamestisch eruierbare leicht ikterische Phasen von mehreren Monaten auf, die einer Klärung bedurften 25.

Selten ist das Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit anderen hereditären Ikterusformen vergesellschaftet, so z. B. mit dem Dubin-Johnson-Syndrom. Solche Koinzidenzen können nur molekulargenetisch festgestellt werden. 26

Eine wichtige Koinzidenz mit dem Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist die mit einem Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase: sie stellt beim Neugeborenen ein erhöhtes Risiko für einen Kernikterus dar. 27

Therapie

Eine medikamentöse Therapie ist nicht erforderlich. Eine vernünftige Lebensführung mit genügender Kalorienzufuhr ist empfehlenswert 28. Vorsicht bei der aus anderen Gründen zu erwägenden Therapie mit Medikamenten, die mit der UDP-Glucuronyltransferase interferieren können (u. a. Paracetamol, Irinotecan) (s. o.).

Zinksulfat bindet unkonjugiertes Bilirubin im Darm und reduziert damit eine Reabsorption (Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs). Es bewirkt eine Senkung des Bilirubinspiegels im Blut. 29 Für eine Meulengracht-Behandlung hat dies jedoch keine Bedeutung. Und auch auf den Bilirubinspiegel bei Neugeborenen hat dies keine Wirkung 30.

Die Leber beim Meulengracht-Syndrom sind funktionell gesund und können ohne erhöhtes Risiko für den Empfänger und für den Spender (Leberteilspende) transplantiert werden. Es kommt jedoch häufig zu erhöhten postoperativen Bilirubinwerten. 31

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Verweise

Weiteres

Literatur: 32 33

  1. J Gastroenterol Hepatol 1999; 14: 960-966[↩]
  2. Hepatology 2000; 32: 792-795[↩]
  3. Hepatology 2002; 35: 905-911[↩]
  4. Sci Rep. 2020 May 26;10(1):8689. doi: 10.1038/s41598-020-65481-4[↩]
  5. Cureus. 2025 May 30;17(5):e85074. doi: 10.7759/cureus.85074[↩]
  6. Turk Arch Pediatr. 2022 May;57(3):295-299. doi: 10.5152/TurkArchPediatr.2022.21291[↩]
  7. Hum Mutat. 2000 Oct;16(4):297-306. doi: 10.1002/1098-1004(200010)16:4<297::AID-HUMU2>3.0.CO;2-Z.[↩]
  8. Pharmacogenomics J. 2022 May;22(3):160-165. doi: 10.1038/s41397-022-00269-5[↩]
  9. Curr Clin Pharmacol. 2010 Aug;5(3):209-17. doi: 10.2174/157488410791498806[↩]
  10. Hepatology 2000; 32: 563-568[↩]
  11. Hepatology. 2006 Nov;44:1324-32[↩]
  12. Pharmacogenet Genomics. 2006 May;16:321-9[↩]
  13. J Clin Oncol 1999; 17: 1751-59[↩]
  14. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24: 9-13[↩]
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  16. J Clin Pharm Ther. 2019 Dec;44:985-987. doi: 10.1111/jcpt.13033[↩]
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