Autoimmunkrankheiten / Pathophysiologie

IgG4-assoziierte Erkrankungen

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IgG4-assoziierte Erkrankungen (engl.: IgG4-related disease, IgG4-RD) sind Systemerkrankungen, die praktisch alle Organe und Gewebe des Körpers betreffen können. Es besteht eine Neigung zu starken Schwellungen und Fibrosierungen. Ihre Entstehung wird als immunvermittelt angesehen. (1)J Investig Allergol Clin Immunol. 2021 Jun 22;31(3):212-227. doi: 10.18176/jiaci.0633

Das Wichtigste

Kurzgefasst
IgG4-assoziierte Erkrankungen sind eine Gruppe chronisch verlaufender Erkrankungen, die durch

  • eine Vermehrung spezieller Antikörper produzierender Zellen des Immunsystems (IgG4-positive Plasmazellen) im Gewebe der befallenen Organe sowie
  • eine oft tumorartige Schwellung und eine besondere Neigung zur Fibrosierung (Narbenbildung) charakterisiert sind.

Es können praktisch alle Gewebe und Organe des Körpers betroffen sein. Befallsmuster und Ausprägung und entsprechend die klinische Symptomatik können sehr unterschiedlich sein.

Die Diagnose beruht auf dem Nachweis von Immunglobulin G4 (IgG4) im Blut bzw. IgG4-bildender Zellen im Gewebe.

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Häufigkeit

IgG4-assoziierte Erkrankungen kommen überall vor, wurden jedoch bisher vor allem aus Ostasien berichtet. (2)Mod Rheumatol Jpn Rheum Assoc 2012; 22:1–14 Betroffen sind überwiegend Männer mittleren oder fortgeschritteneren Alters. In Japanischen Studien liegt die Prävalenz von IgG4-Erkrankungen bei etwa 1 auf 10000 Einwohner; es wird ein m:f -Verhältnis von etwa 2:1 angegeben. (3)Int J Rheumatol 2012; 2012:358371

IgG4-assoziierte Krankheiten als pathogenetisches Konzept

Das Konzept eines eigenständigen Entstehungsmechanismus (Pathogenese) und, dadurch befördert, einer eigenen Krankheitsgruppe entstand bei Untersuchungen zur sklerosierenden autoimmunen Pankreatitis Typ 1 (siehe hier). (4) N. Engl.J. Med. 2001; 344:732 Eine ähnliche Konstellation von serologischen und histologischen Befunden wurde auch bei anderen Erkrankungen gefunden. Bei allen Krankheiten dieser Gruppe wurde eine Vermehrung von IgG4 im Blut sowie eine lymphoplasmazelluläre Infiltration der betroffenen Organe mit IgG4-Expression sowie eine vermehrte Bildung wirbelartig angeordneter Kollagenfasern (Fibrosierung) festgestellt.

Es wird angenommen, dass dem Entstehungsprozess ein gestörter „cross-talk“ zwischen dem angeborenen und dem erworbenen Abwehrsystem des Körpers zugrunde liegt. (5)Int Immunol. 2014 Nov;26(11):585-95  Inzwischen wurde ein sehr ähnliches Befundmuster, ebenfalls zentral eine IgG4-Vermehrung sowie eine Infiltration und Vermehrung von T2-Helferzellen beinhaltend, bei einer Reihe von Krankheiten auch anderer Organe gefunden. Eine Th2-Reaktion des Immunsystems scheint ein zentraler pathogenetischer Faktor zu sein: sie führt zu einer mit Aktivierung von T-regs (regulatorische T-Lymphozyten) mit Bildung von „transforming growth factor ß“ und Interleukin 10, die zur Produktion von IgG4 anregen. (6)Nat Rev Rheumatol 2013; 10:148–159 Wodurch die Th2-Reaktion ausgelöst wird, ist unbekannt; es werden Autoantigene, aber auch Infektionserreger diskutiert.

In einer Arbeit wurde gezeigt, dass bei der Mehrzahl der untersuchten Seren von IgG4-RD-Patienten Autoantikörper gegen Prohibitin vorliegen (z. B. ca. 70 % bei der Autoimmunpankreatitis, ca. 50 % beim Mikulicz-Syndrom, 55 % bei der retroperitoneal en Fibrose Ormond) (7)PLoS One. 2015 May 1;10(5):e0125331. doi: 10.1371/journal.pone.0125331, was für eine autoimmune Genese vieler IgG4-RD-Fälle sprechen könnte.

Bedeutung der IgG4-Erhöhung

Nicht jede IgG4-Erkrankung kann als Autoimmunkrankheit betrachtet werden. Auch wenn beispielsweise bei einer IgG4-assoziierten Pankreatitis in einigen Fällen Autoantikörper gegen Pankreasproteine gefunden wurden, (8)Gut 2005; 54:703. so wurden bisher keine Autoantikörper vom IgG4-Typ nachgewiesen. Es ist bisher ungeklärt ob die IgG4-Vermehrung ursächlich an der Krankheitsentstehung beteiligt ist oder ein Epiphänomen darstellt. (9) Intern Immunol 2014; 26:585–595 Ob die neu entdeckten Antikörper gegen Prohibitin, Annexin A11 und Laminin 511-E8 doch auf eine autoimmune Genese hindeuten, muss abgewartet werden. Sie kommen sehr selten vor und sind mit einem schwereren Verlauf assoziiert. (10)Arthritis Rheumatol. 2020;72(4):687-693. doi:10.1002/art.41140

IgG4-Krankheiten (IgG4-RD)

Zu den mit einer IgG4-Vermehrung assoziierten Erkrankungen gehören: (11)Annu Rev Pathol. 2014;9:315-4 (12)Dtsch Arztebl Int. 2015 Feb 20;112(8):128-35

  • die IgG4-assoziierte tubulointerstitielle Nephritis, oft assoziiert mit anderen IgG4-RD, etwa bei 1/3 der IgG4-RD nachweisbar, (13)N Engl J Med 2012; 366: 539–551.
  • das Mikulicz-Syndrom, IgG4-assoziierte Dacryosialoadenitis, abzugrenzen vom Sjögren-Syndrom,
  • der Küttner Tumor, IgG4-assoziierte chronisch sklerosierende Sialadenitis, abzugrenzen vom Sjögren-Syndrom,
  • die IgG4-assoziierte autoimmune Hypophysitis,
  • die fibrosierende Thyreoiditis, Thyreoiditis Riedel („eisenharte Struma“), IgG4-assoziierte Thyreoiditis mit besonders hohen Antithyreoglobulin-Antikörpern und Antithyreoid-Peroxidase-Antikörpern,
  • die IgG4-assoziierte interstitielle Pneumonie,
  • die IgG4-assoziierte sklerosierende Cholangitis, abzugrenzen von der PSC, (14)World J Gastroenterol 2013; 19: 7661–7670
  • die IgG4-assoziierte Immunhepatitis, Form der Autoimmunhepatitis, (15)J Gastroenterol 2011; 46(Suppl 1): 48–55. (16)Semin Diagn Pathol. 2019 Nov;36(6):423-433. doi: 10.1053/j.semdp.2019.07.007
  • die IgG4-vermittelten Erkrankungen von Gallenwegen und Bauchspeicheldrüse (17)Semin Liver Dis. 2016 Aug;36(3):242-56. doi: 10.1055/s-0036-1584319
  • eine IgG4-assoziierte chronisch entzündliche Darmkrankheit, (18)Mod Pathol 2014; 27:454-459.
  • die eosinophile Ösophagitis, nicht durch IgE vermittelt, (19)Gastroenterology. 2014 Sep;147(3):602-9
  • die IgG4-assoziierte Prostatitis,
  • die IgG4-assoziierte Mastitis (Brustdrüsenentzündung),
  • die IgG4-assoziierte Pachymeningitis (entzündliche Hirnhautverdickung),
  • die IgG4-assoziierte Aortitis bzw. das IgG4-assoziierte inflammatorische Aortenaneurysma (meist der Bauchaorta),
  • die IgG4-assoziierte Arteriitis (z. B. auch der Koronararterien) (20)Hum Pathol. 2012 Jul;43(7):1131-4 (21)? J Radiol Case Rep. 2015 Jan 31;9(1):1-17
  • die IgG4-assoziierte Lymphadenopathie (Lymphknotenvergrößerungen),
  • die IgG4- assoziierte retroperitoneale Fibrose, gehört zum Morbus Ormond,
  • der IgG4-assoziierte entzündliche orbitale Pseudotumor (mit Hervortreten der Augen),
  • das Pseudolymphom der Haut: IgG4-assoziierte Hauterkrankung.

Multiple Organbeteiligungen

IgG4-RD können sich offenbar gleichzeitig oder nacheinander an verschiedenen Organen manifestieren. Sie werden daher als Systemkrankheiten gewertet.

Beispiele:

In einer Veröffentlichung wird über einen 33-jährigen Mann mit einer beidseitigen Schwellung von Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Lymphknotenvergrößerungen am Hals und einer Hypergammaglobulinämie mit IgG4-Vermehrung und dadurch bedingtem Hyperviskositätssyndrom berichtet, bei dem eine histologische Aufarbeitung von Gewebeproben die Diagnose einer IgG4-assoziierten Erkrankung sicherte. (22)Eur J Haematol. 2013 Mar;90(3):250-6

In einer Arbeit über die retroperitoneale Fibrose wurden bei 5 von 10 Fällen weitere sklerosierende Läsionen an anderen Stellen des Körpers gefunden. (23)Am J Surg Pathol. 2009 Dec;33(12):1833-9

Klinisches Bild

Die Symptome sind vom Grad der Dysfunktion der betroffenen Organe und Gewebe, ihrer Vergrößerung und dem Grad ihrer Vernarbung (Sklerosierung) abhängig. Oft werden Ausführgänge komprimiert (z. B. Drüsen beim Miculicz-Syndrom, Gallenwege bei der sklerosierenden Cholangitis, Ureter beim Morbus Ormond), was einen Sekretstau mit entsprechender Symptomatik hervorrufen kann.

Diagnostik

Die IgG4-assoziierten Erkrankungen betreffen verschiedene Organe und Gewebe, so dass organspezifische diagnostische Untersuchungen erforderlich sind (bezüglich z. B. Lungen, Nieren, Leber, Bauchspeicheldrüse etc.). Die Diagnostik hat zu berücksichtigen, dass das Risiko von Krankheiten wie der Tuberkulose oder auch von Tumoren erhöht zu sein scheint.

Bildgebende Verfahren

Verschiedene bildgebende Verfahren können zur Diagnostik der betroffenen Organe und Gewebe beitragen. Sie erscheinen meist deutlich geschwollen. Typisch ist die „wurstartige“ Schwellung des gesamten Organs bei der IgG4-Pankreatitis im sonographischen Bild (siehe hier). Die Kontrast-verstärkte CT-Darstellung der Nieren bei IgG4-Nephritis weist typischerweise rundliche Aussparungen der Kontrastmittelaufnahme in der Nierenrinde auf, die pathognomonisch sind. Sie können mit Nierentumoren verwechselt werden. (24)Int J Urol 2010; 17:389–390

Laborwerte

Erste Hinweise auf die Diagnose von IgG4-Erkrankung stammen meist von abnormen Laborparametern, wie einer peripheren Eosinophilie, Hypergammaglobulinämie, einem erhöhten Serum-IgE-Spiegel und einer Hypokomplementämie. (25)Clin Exp Rheumatol. 2022 May;40(5):1038-1044. DOI: 10.55563/clinexprheumatol/l7se2n

  • In der Elektrophorese fällt eine Gammaglobulinvermehrung auf, die bei Nierenbeteiligung besonders hoch sein kann.
  • Die Differenzierung der Immunglobuline im Blut ergibt eine IgG4-Vermehrung (>135 mg/dl). Die IgG4-Spiegel im Blut sind jedoch in bis zu 30 % normal, bei Nierenbeteiligung jedoch in über 90 % erhöht. Die Werte fallen unter Steroidbehandlung dramatisch.
  • In etwa der Hälfte der Fälle liegen eine leichte Eosinophilie und eine Erhöhung der IgE-Werte im Blut vor. (26)Allergy 2013; 69: 269–272.

Bei normalen IgG4-Werten im Blut können besondere Schwierigkeiten bei der Diagnose auftreten. In diesen Fällen ist eine Biopsie aus den befallenen Organen manchmal unvermeidlich. Histopathologisch sind eine dichte lymphoplasmatische Infiltration mit einem hohen Prozentsatz an IgG4+-Plasmazellen typisch, zudem eine vermehrte Fibrose, eine Gefäßbeteiligung (obliterative Phlebitis) und eine leichte bis mittelschwere Gewebseosinophilie. (27)Clin Exp Rheumatol. 2022 May;40(5):1038-1044. DOI: 10.55563/clinexprheumatol/l7se2n

Laborwerte bei IgG4-Nierenerkrankung

Die IgG4-assoziierte Nierenerkrankung zeigt einige Besonderheiten: (28)Curr Opin Nephrol Hypertens 2015, 24:193–201

  • Eine Komplement-Erniedrigung (CH50-Werte unter 30 U/ml, extrem niedrige C3- und C4-Werte) ist häufig, besonders bei IgG4-Nierenerkrankungen, und bei anderen Manifestationen dann besonders, wenn die Nieren mitbeteiligt sind,
  • Proteinurie und Hämaturie sind selbst bei Nierenbeteiligung eher selten.
  • Meist sind die CRP-Werte relativ niedrig. Dies unterscheidet beispielsweise eine IgG4-Nierenerkrankung von einer ANCA-positiven Nierenbeteiligung (z. B. des Morbus Wegener),
  • ANA können niedrigtitrig vor allem bei Nierenbeteiligung vorhanden sein und müssen in diesen Titern keine Zeichen einer Autoimmunkrankheit sein.

Histologie

In Gewebeproben sind für IgG4-assoziierte Erkrankungen typisch:

  • eine markante Infiltration und Proliferation von Lymphozyten und IgG4-positiver Plasmazellen in den betroffenen Organen und Geweben,
  • eine mäßige Gewebseosinophilie,
  • eine obliterative Phlebitis und eine auffällige Fibrosierung der betroffenen Organe und Gewebe,
  • eine häufig wirbelartige Anordnung kollagener Fasern bei zunehmender Fibrosierung der betroffenen Organe und Gewebe.

Bei manchen Manifestationen einer IgG4-RD ist es schwierig ausreichend Biopsiematerial für eine histologische Untersuchung zu erhalten. In diesen Fällen kann die Diagnose allein aufgrund der Laborbefunde und der Organschwellung (z. B. typisches sonographisches Erscheinungsbild einer Autoimmunpankreatitis, AIP) wahrscheinlich gemacht werden.

Differenzialdiagnosen

Einige Erkrankungen mit lymphoplasmazellulären Proliferationen und/oder vermehrter Fibrosierung können zu Fehldiagnosen verleiten, so beispielsweise zu folgenden:

  • PSC: Differenzialdiagnose zur IgG4-assoziierten sklerosierenden Cholangitis,
  • maligne Lymphome: Differenzialdiagnose bei Organschwellungen mit starken lymphoplamazellulären Infiltrationen, so auch das Pseudolymphom der Haut,
  • tumoröse Organschwellungen z. B. in der Haut, orbital oder submandibulär: Differenzialdiagnosen zu IgG4-Erkrankungen der Haut, Orbita oder Speicheldrüsen (s. o.),
  • progressive Systemsklerose: Differenzialdiagnose zu sklerosierenden Organveränderungen im Rahmen der IgG4-RD.

Therapie

IgG4-assoziierte Krankheiten lassen sich häufig gut mit Glukokortikoiden behandeln.

Bei Steroidunverträglichkeit oder steroidrefraktärem Verlauf führt Rituximab zu einer raschen klinischen und histologischen Besserung mit Abnahme von B-Zellen im Gewebe und einer Abnahme der IgG4-Konzetration im Blut. (29)Arthritis Rheum. 2010 Jun;62(6):1755-62 (30)Annu Rev Pathol. 2014;9:315-4 (31)Eur J Haematol. 2013 Mar;90(3):250-6 (32)Australas J Dermatol. 2014 May;55(2):132-6.

Wenn eine Lymphomkrankheit differenzialdiagnostisch im Raum steht, sollte sie vor einer Therapie erst sicher abgeklärt sein.

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Verweise

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