Diabetes mellitus / Medikamente

GLP-1-Agonisten

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Allgemeines

GLP-1-Agonisten (GLP-1-Rezeptoragonisten) sind eine Medikamentengruppe zur Behandlung des Typ-2-Diabetes und werden zunehmend auch zur begleitenden Behandlung von starkem Übergewicht verwendet.
Sie fördern die körpereigene Insulinbildung, indem sie wie Analoga des GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) wirken und den GLP-1-Rezeptor aktivieren. Sie gehören zu den Inkretinmimetika.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
GLP-1-Agonisten (auch: GLP-1-Rezeptoragonisten) sind Medikamente, die zur Behandlung der Zuckerkrankheit entwickelt wurden. Sie sind strukturverwandt mit dem körpereigenen Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1), und wirken ähnlich.

Vertreter sind Liraglutid (Victoza®), Exenatid (Byetta®) und das länger wirksame Semaglutid (Ozempic®). Sie bewirken eine Steigerung der körpereigenen Insulinproduktion, sofern die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse dazu noch in der Lage sind. Sie eignen sich daher zur Behandlung in frühen Stadien des Typ-2-Diabetes, solange die körpereigene Insulinproduktion noch nicht erschöpft ist. Die Applikation geschieht als subkutane Injektion (unter die Haut, s.c.). Neue Vertreter der Substanzgruppe brauchen nur 1 x pro Woche injiziert zu werden.

GLP-1-Rezeptoragonisten haben den Vorteil, dass sie nicht zur Gewichtszunahme, sondern zu einer Gewichtsabnahme führen, was wegen des häufig mit dem Typ-2-Diabetes verbundenen Übergewicht erwünscht ist. Eine Gewichtsabnahme bei starkem Übergewicht (Adipositas) gehört inzwischen zu den Hauptindikationen der Medikamentengruppe.

Da die ersten Medikamente dieser Art Peptide sind, die im Darmkanal verdaut werden, müssen sie injiziert werden. Eine Neuentwicklung ist Orforglipron, welches nicht-peptidisch ist und oral wirkt.

Nebenwirkungen sind nur gering bis mäßig, kommen aber relativ häufig vor und betreffen vor allem Völlegefühl und leichte Übelkeit; sie zwingen selten zum Absetzen.

→ Glukagon
→ Inkretinmimetika

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Wirkmechanismen

GLP-1-Agonisten stimulieren (ähnlich wie GLP-1, das im Dünndarm auf den Reiz von Glukose hin gebildet wird) die Insulinsekretion in der Bauchspeicheldrüse und unterdrücken die Glukagonsekretion nach den Mahlzeiten. Sie führen zu einer Verlangsamung der Magenentleerung und einer Unterdrückung des Appetits und damit nicht zu einer Gewichtszunahme, sondern eher zu einer Gewichtsabnahme.

GLP-1 wird enzymatisch rasch abgebaut (von der Dipeptidylpeptidase 4, DPP4) und eignet sich daher nicht für therapeutische Zwecke. Substanzen dagegen, die ihre Rezeptoren blockieren, haben eine sehr viel längere Halbwertszeit und lassen sich therapeutisch nutzen. Ein anderer Ansatz wird über die DPP4-Hemmer verfolgt.

Wirkungen

Die Wirkung der GLP-1-Agonisten beruht darauf, dass sie

  • die Synthese von Insulin anregen, solange die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse dazu noch fähig sind,
  • den Appetit senken, vermutlich über eine Beeinflussung des Gehirns,
  • das Körpergewicht senken, was beim Typ-2-Diabetes eines der Hauptziele darstellt,
  • das Gehirn schützen (Neuroprotektion) und, wie für Liraglutid gezeigt, den Abbau von Amyloid-Plaques fördern und das Gedächtnis verbessern und somit gegen die Alzheimer-Demenz wirken (Demenzrate in einer Studie 53 % niedriger als in Kontrollgruppe), (1)Alzheimers Dement (N Y). 2022 Feb 23;8(1):e12268. DOI: 10.1002/trc2.12268
  • die Magenentleerung verzögern, was zu gastrointestinalen Nebenwirkungen führen kann.

Senkung des Herzkreislaufrisikos

Semaglutid ist ein GLP1R-Agonist mit verlängerten Wirkung; es braucht nur 1x pro Woche injiziert zu werden. Es reduziert bei Patienten mit Arteriosklerose das Risiko schwerer Herzkreislaufkomplikationen (Herzinfarkt, Schlaganfall) auch wenn kein Diabetes vorliegt. In einer Studie an Übergewichtigen (BMI > 27) über durchschnittlich 39,8 Monate kam es bei einmal wöchentlicher subkutaner Injektion (2.4 mg) in der Verumgruppe zu 6,5% Herzkreislauf-Ereignissen (vs. 8,0 % in der Placebogruppe). Die Injektionen wurden allerdings in 16,6 % wegen Unverträglichkeiten (vs. 8,2 %) abgebrochen. (2)N Engl J Med. 2023 Nov 11. doi: 10.1056/NEJMoa2307563

Medikamente

Liraglutid ist bereits länger auf dem Markt (siehe hier). Es werden weitere Substanzen entwickelt, die eine stärkere Wirkung und ein besseres Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil aufweisen und verzögert wirken sollen. Solche Substanzen sind beispielsweise Semaglutid und Dulaglutid. Sie brauchen nur 1x pro Woche subkutan injiziert zu werden. Und sie haben laut einer Studie das Potenzial, den HbA1c-Wert über 1,2 % und das Körpergewicht um über etwa 6 kg in etwa 10 Monaten zu senken.

GLP-1-Rezeptoragonisten als Medikamente:

  • Liraglutid (Victoza®): subkutane Applikation, anfängliche Dosis 0,6 mg pro Tag, später Steigerung auf 1,2 bis 1,8 mg pro Tag möglich.
  • Exenatid (Byetta®): subkutane Applikation, Beginn mit 2 x 5 µg; später Steigerung möglich.
  • Semaglutid (Ozempic®, zur Injektion und als orales Medikament) senkt HbA1c und das Körpergewicht. Eine Studie an Teilnehmern mit einem BMI > 30 kg/m2 zeigt, dass Semaglutid in dieser Beziehung dem Liraglutid sogar deutlich überlegen war. Die Gewichtsabnahme (unter 0,4 mg 1x tgl. s.c.) betrug nach 52 Wochen -13,8 % vs. -7,8 %, eine rein auf Ernährungsberatung basierende Gewichtsabnahme dagegen nur −2,3 %. (3)The Lancet August 16, 2018DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31773-2

  • Orforglipron: Dies ist ein nicht auf Peptidbasis konzipierter GLP-1-Rezeptor-Agonist, der oral angewendet werden kann. (4)Diabetes Obes Metab. 2023 Sep;25(9):2642-2649. doi: 10.1111/dom.15150 Er bewirkte bei Adipositas in einer Zulassungsstudie bei täglichen Dosen zwischen 12 und 45 mg eine Gewichtsreduktion von mindestens 10 % in Woche 36 in 46 – 75 %. Nebenwirkungen waren meist gastrointestinal und mild bis mäßig. (5)N Engl J Med. 2023 Sep 7;389(10):877-888. DOI: 10.1056/NEJMoa2302392.

Nebenwirkungen

Als Nebenwirkungen sind Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen und Diarrhö möglich. Selten scheinen die Agonisten eine Pankreatitis hervorrufen zu können.

Kontraindikationen sind zu beachten (darunter Schwangerschaft und Niereninsuffizienz).

Verweise

Diabetes-Kompendium

Literatur[+]