TNF-alpha

Fieber Protein Entzündung
Protein

TNF-alpha (TNF-α) ist die Abkürzung für Tumornekrosefaktor-alpha (Tumornekrosefaktor-α, TNF-α). Er spielt als Zytokin (Botenstoff) eine zentrale Vermittlerrolle bei entzündlichen und immunologischen Reaktionen des Körpers.

Bildung


TNF-α wird durch verschiedene Zellen gebildet. Vor allem Makrophagen, aber auch Mastzellen, Lymphozyten und Endothelzellen sind in der Lage, TNF-alpha zu bilden.

Viele Reize können die Bildung von TNF-α auslösen. Zu oihnen gehören bakterielle Lipopolysaccharide (LPS), oxidativer Zellstress (auch Umweltstressoren), Signalstoffe aus geschädigten Zellen (DAMPs) sowie aktivierte Immunzellen. Die bakteriellen Toxine (Endotoxine) wirken über die Aktivierung nicht nur von Makrophagen, sondern auch im Gehirn 1 über die Aktivierung der Mikroglia und von Astrozyten (über Toll-like-Rezeptoren).

Gebildet wird TNF-α dadurch, dass es von einem Membranprotein proteolytisch abgespalten wird (Enzym: TNF alpha converting enzyme TACE, ADAM17). ADAM17 spaltet nach Reiz durch Lipopolysyccharide TNF-α ab. Es gelangt als lösliches Protein ins Gewebe und ins Blut 2 3. Die TNF-α-bildenden Zelltypen können in verschiedenen Organen, so auch im Herzen und neuronalen Gewebe sowie im Fettgewebe, aktiv werden.

Diagnostischer Marker

Entzündungsmarker: Im Blut hat TNF-alpha eine nur kurze Halbwertszeit (20 Min). Eine deutlich längere Halbwertszeit hat der TNF-Rezeptor, der abgespalten als löslicher Rezeptor (sTNFR1, -R2) ebenfalls im Blut nachweisbar ist und als Entzündungsmarker diagnostisch besser verwertbar ist. 4 5

Der lösliche TNFR1 (sTNFR1) reguliert die TNF-alpha-Aktivität und kann dessen Bindung an den membrangebundenen TNFR der Zellen vermindern, andererseits kann es auch an diesen Rezeptor binden und die von dort ausgehenden Signalwege auslösen: ein „double-edged sword“; die Wirkung von TNF-alpha kann daher nicht immer vorausgesagt werden. 6 Das gilt insbesondere für die Assoziation mit Tumoren. In einigen Fällen wurden positive, in anderen negative Zusammenhänge gefunden 7.

TNFR1 mit einem 609-T-Allel (G/T) scheint mit niedrigen Spiegeln von sTNFR1 assoziiert zu sein und eine schützende Wirkung auf die Bildung von Magenkrebs zu haben.  8

TNFR1 wird bei kolorektalen Adenomen erhöht gefunden und hängt in seiner Höhe von der Zahl der Adenome ab. 9

Funktionen

TNF-α ist an mehreren homöostatischen und entzündlichen Prozessen beteiligt und spielt eine wichtige Rolle bei Autoimmun- und Entzündungskrankheiten. Es beeinflusst viele Funktionen anderer Zellen und vieler Organe. So moduliert es die Sekretion und Zusammensetzung des Darmschleims und die Dichtigkeit von Epithezellverbänden. TNF-α induziert intrazelluläre Signalkaskaden, wie z. B. Überleben, Zelltod (durch Apoptose und Nekroptose) oder Proliferation von Zellen, auch von Tumorzellen. Es beeinflusst die Heilung von Epithelwunden und die Funktion von Immunzellen 10. Eine überschießende Produktion kann Krankheiten hervorrufen, deren Behandlung in der Anwendung von TNF-α-Hemmern bestehen kann 11.

Wirkungen

Die Wirkung von TNF-alpha entfaltet sich durch Bindung an 2 Rezeptoren (TNFR1 und TNFR2). TNFR1 findet sich in den meisten Geweben, TNFR2 dagegen hauptsächlich auf Immunzellen. Über die Rezeptoren werden intrazelluläre Signalwege ausgelöst. 9

  • Der NF-κB-Weg führt über Aktivierung von Transkriptionsfaktoren (Faktoren, die die genetische Information von DNA auf Messenger-RNA übertragen) zu einer Bildung entzündlicher Zytokine. Neben TNF-alpha können auch reaktive Sauerstoffspezies (oxidativer Stress), Interleukin-1ß, bakterielle Endotoxine, ionisierende Strahlung und Kokain den NF-κB-Signalweg aktivieren.
  • Der MAPK-Signalweg fördert die Zellteilung und -differenzierung sowie die Apoptose nicht funktionsfähiger Zellen. Er steht im Dienst der Geweberegeneration.

Effekte von TNF-alpha

Es sind inzwischen eine Vielzahl unterschiedlicher Effekte von TNF-α bekannt. Beispiele:

  • Im Gehirn wird TNF-α durch die Mikroglia gebildet. 12 Es kommt es zu mehreren Wirkungen, wie einer Appetitbremse, der Steigerung der Erregbarkeit, der Auslösung einer Fieberreaktion oder der Ausschüttung des CRF (corticotropin-releasing factor). Auf Neurone (Hirnzellen) kann TNF-alpha sowohl neurotoxisch als auch neuroprotektiv wirken 13.
  • TNF-α fördert eine lokale Entzündungsreaktion auf z. B. Fremdreize oder eine bakterielle Infektion.
  • Es ist an der Entstehung chronisch entzündlicher Darmkrankheiten wesentlich beteiligt. Eine Anti-TNF-alpha-Therapie führt zu einer Besserung 14.
  • Es fördert die Entstehung von Krebs, so beispielsweise den Kolitis-assoziierten Darmkrebs 15 14.

TNF-alpha-Blocker

Medikamente, welche die Wirkung von TNF-α unterdrücken, spielen eine zunehmende Rolle in der Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasisarthritis, dem Morbus Bechterew, dem Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa.

Antikörper gegen TNFα wie Infliximab, Adalimumab und Golimumab oder Etanercept dämpfen die Entzündungsreaktionen, können aber zum Aufflammen von opportunistischen verborgenen Infektionen, wie der Tuberkulose, führen. Mehr dazu siehe hier.

Einfluss von Omega-3-polyungesättigten Fettsäuren

Omega-3-PUFA unterdrückt das TNF-α freisetzende Enzym ADAM17. Damit hemmt es den TNF-α/NF-κB-Signalweg, was in einem Mausmodell nachgewiesen wurde. Dies wird als mögliche Therapieoption für TNF-alpha-abhängige Krankheiten, so auch für eine traumatische Hirnschädigung (z. B. im Sport), angesehen 16 17.

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Verweise

Weiteres

  1. J Neuroimmune Pharmacol. 2014 Mar;9(2):133-41. doi: 10.1007/s11481-013-9517-x[↩]
  2. FEBS J. 2024 Jan;291(1):10-24. doi: 10.1111/febs.16923[↩]
  3. Biomed Res. 2017;38(3):157-165. doi: 10.2220/biomedres.38.157[↩]
  4. Eur J Haematol. 1995 Jan; 54(1):1-8[↩]
  5. Inflamm Bowel Dis. 2007 Jun; 13(6):727-32.[↩]
  6. World J Gastroenterol. 2011 Jul 14;17(26):3092-100. doi: 10.3748/wjg.v17.i26.3092. PMID: 21912451; PMCID: PMC3158408.[↩]
  7. Biomed Res Int. 2020 Sep 24;2020:2451854. DOI: 10.1155/2020/2451854. PMID: 33029495; PMCID: PMC7532377.[↩]
  8. Biomed Res Int. 2020 Sep 24;2020:2451854. doi: 10.1155/2020/2451854. PMID: 33029495; PMCID: PMC7532377.[↩]
  9. World J Gastroenterol. 2012 Oct 14;18(38):5360-8. doi: 10.3748/wjg.v18.i38.5360. PMID: 23082052; PMCID: PMC3471104.[↩][↩]
  10. Int Immunol. 2014 Sep;26(9):509-15. doi: 10.1093/intimm/dxu051[↩]
  11. Int J Mol Sci. 2021 Mar 8;22(5):2719. doi: 10.3390/ijms22052719[↩]
  12. Mediators Inflamm. 2014;2014:861231. doi: 10.1155/2014/861231. Epub 2014 May 21. PMID: 24966471; PMCID: PMC4055424.[↩]
  13. Exp Physiol. 2005 Sep;90(5):663-70. DOI: 10.1113/expphysiol.2005.030734. Epub 2005 Jun 8. PMID: 15944202.[↩]
  14. World J Gastroenterol. 2011 Jul 14;17(26):3092-100. DOI: 10.3748/wjg.v17.i26.3092. PMID: 21912451; PMCID: PMC3158408.[↩][↩]
  15. Inflamm Allergy Drug Targets. 2008 Sep;7(3):187-94. DOI: 10.2174/187152808785748137. PMID: 18782026.[↩]
  16. J Neuroinflammation. 2018 Nov 8;15(1):310. doi: 10.1186/s12974-018-1345-8[↩]
  17. Mol Neurobiol. 2023 Oct;60(10):5592-5606.[↩]