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Therapie des Kolonkarzinoms

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Die Therapie des Kolonkarzinoms beinhaltet operative und chemotherapeutische Optionen, neuerdings auch eine gezielte Beeinflussung tumorfördernder Signalwege. Um das Karzinom gemäß seiner Charakteristika gezielt behandeln zu können, ist eine Kenntnis der individuellen Tumormarker erforderlich. (1)Cancers (Basel). 2024 Feb 20;16(5):849. doi: 10.3390/cancers16050849 Zunehmend wird dafür die liquid biopsy eingesetzt. (2)N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272. DOI: 10.1056/NEJMoa2200075.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Das kolorektale Karzinom (Darmkrebs, CRC) ist einer der häufigsten bösartigen Tumore mit immer noch hoher Todesrate. Seine Behandlung hat in letzter Zeit erhebliche Fortschritte gemacht.

Zustand nach erfolgreicher Operation eines oberen Rektumkarzinoms. Es konnte vollständig entfernt und die beiden Darmenden wieder verbunden werden. An der ringförmigen Narbe erkennt man noch eine verbliebene Metallklammer, die keine Symptome bereitet.

Die Stadien I und II des Dickdarmkarzinoms werden endoskopisch oder operativ versorgt. Stadium I (lokal, noch kein invasives Wachstum) wird lokal abgetragen und braucht nicht mit einer Chemotherapie nachbehandelt zu werden. Stadium II (wächst invasiv, noch keine Lymphknoten befallen) brauch nur  behandelt zu werden, wenn ein besonderes Risiko vorliegt. Das Risiko kann mit einer “liquid biopsy” (Blutprobe) abgeschätzt werden, in der Tumor-DNA bestimmt wird. Wenn Tumor-DNA nicht nachweisbar ist, kann auf eine vorsorgliche chemotherapeutische Nachbehandlung (adjuvante Chemotherapie) verzichtet werden. (3)N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272. DOI: 10.1056/NEJMoa2200075 Die Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms dagegen ist komplex. Wenn es aussichtsreich erscheint, wird operiert und anschließend mit einer Chemotherapie nachbehandelt (adjuvante Chemotherapie).

Als Standard-Chemotherapie haben sich verschiedene Kombinationen von Capecitabine, Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (mit Folinsäure) und Irinotecan etabliert (z. B. FOLFOX, FOLFIRI). Wenn das KRAS-Onkogen als Wildtyp und nicht als Mutante vorliegt, kann die Wirkung durch Cetuximab signifikant verbessert werden.

Individualisierung: Inzwischen geht die Tendenz dahin, die Behandlung individuell zu gestalten, wobei der Grad der Metastasierung, die Gesamttumormasse und der KRAS-Status des Tumors eine ausschlaggebend sind. Das mittlere progressionsfreie Überleben kann laut Studien auf über 7 Monate und das mittlere Gesamtüberleben auf deutlich über 2 Jahre angehoben werden. Eine bessere Prognose kann jedoch nur in Kenntnis der Gesamtsituation erfolgen. Eine Alternative zu FOLFIRI und FOLFOX ist CAPOX-B (Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab). Eine Dauertherapie nach Initialtherapie verlängert offenbar das progressionsfreie Überleben deutlich (auf über 11 Monate!), wie neuere Studien zeigen. (4)BMC Med. 2022 May 6;20(1):155. DOI: 10.1186/s12916-022-02357-6.

Ein Problem sind die eher seltenen Fälle in Stadium II (siehe hier), die von einer Chemotherapie profitieren können, die aber in der Statistik untergehen. Ihretwegen alle Stadium-II-Fälle zu behandeln, würde bedeuten, die meisten Patienten unnötigerweise den Risiken und Nebenwirkungen der Behandlung auszusetzen. Jetzt scheint die besonders gefährdete Gruppe durch den Nachweis des Fehlens eines Markers (CDX2) identfizierbar und damit einer Erfolg versprechenden Chemotherapie zuführbar zu sein (5)N Engl J Med. 2016 Jan 21;374(3):211-22.

Neue Entwicklungen beziehen eine gezielte Beeinflussung von Signalwegen des CRC in die Optionen ein. Sie ermöglichen eine Individualisierung je nach Vorliegen einer Mikrosatteliten-Instabilität etc. und eignen sich offenbar auch für eine neoadjuvante Behandlung, d. h. vor einer geplanten Operation zur Tumorverleinerung in einem frühem Stadium ohne Fernmetastasen. Bei fortgeschrittenem und trotz Therapie progredientem CRC kann eine Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab zur Remission führen (s. u.).

→ Darmkrebs
→ Rektumkarzinom

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Allgemeines

Die Therapie des Kolonkarzinoms beinhaltet operative und chemotherapeutische Optionen, neuerdings auch eine gezielte Beeinflussung tumorfördernder Signalwege. Um das Karzinom gemäß seiner Charakteristika gezielt behandeln zu können, ist eine Kenntnis der individuellen Tumormarker erforderlich. Zunehmend wird dafür die liquid biopsy eingesetzt. (6)N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272. DOI: 10.1056/NEJMoa2200075.

Wenn Tochtergeschwülste (Metastasen) vorliegen und Alter und körperlicher Zustand es zulassen, ist eine medikamentöse Behandlung des CRC indiziert. Wenn keine Metastasen vorliegen, ist ein Verzicht bei vollständiger lokaler Entfernung (endoskopisch oder operativ) möglich. In dieser Gruppe sind jedoch Risikopatienten zu identifizieren, denen eine postoperative Nachbehandlung empfohlen werden sollte. Für die Behandlung werden Leitlinien erarbeitet und aktualisiert. (7)Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1386-422. DOI: 10.1093/annonc/mdw235 Die Empfehlungen für Subgruppen entwickeln sich ständig weiter, so dass heute eine individualisierte Therapie erfolgt. (8)Oncologist. 2018 Jan;23(1):25-34. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0203

Abhängigkeit vom Stadium: Generell hängt die chemotherapeutische Behandlung eines lokal endoskopisch entfernten oder operierten Dickdarmkarzinoms von seinem Stadium ab.

  • In den Stadien I (T1: Entartung ohne Überschreitung der Grundlinie) und II (T2: lokaler Tumor ohne Lymphknotenmetastasen) ist ein Therapieverzicht meist sinnvoll, da der Nutzen meist geringer ist als die möglicherweise lebensverlängernde Wirkung. Im Stadium II gibt es allerdings eine Hochrisikogruppe, für die eine postoperative (adjuvante) Chemotherapie in Betracht zu ziehen ist: Wenn in einer “liquid biopsy” (Blutprobe) Tumor-DNA Tumor-DNA nachweisbar ist, sollte eine adjuvante Chemotherapie erfolgen. (9)N Engl J Med. 2022 Jun 16;386(24):2261-2272. DOI: 10.1056/NEJMoa2200075
  • In den Stadien III (T3: Lymphknotenmetastasen, keine Fernmetastasen) sollte eine adjuvante Chemotherapie angeboten werden.
  • Im Stadium IV (T4: Fernmetastasen) kommt in erster Linie eine Chemotherapie in Betracht. In fortgeschrittenen Fällen kann es sinnvoll sein, die Tumormasse chirurgisch zu verkleinern, bevor mit der Chemotherapie begonnen wird. Ein nicht resezierter Primärtumor kann unter Chemotherapie weiter wachsen und zu Komplikationen (z. B. einem Darmverschluss (Ileus) oder einer Blutung) führen.

→ Kolorektales Karzinom

Eine neoadjuvante Therapie soll das Tumorstadium eines lokal fortgeschrittenen, aber noch nicht metastasierten Karzinoms (locally advanced colorectal cancer, LACRC) reduzieren, um die Chance auf eine R0-Resektion zu erhöhen und die Lokalrezidivrate zu verringern. Lokal fortgeschrittener Darmkrebs (LACRC) ist definiert als CRC-Stadium II (cT3–4, N0)/Stadium III (beliebiges cT, N+). Eine hohe Mikrosatelliteninstabilität/defekte Mismatch-Reparatur (MSI-H/dMMR) LACRC weist eine geringe Empfindlichkeit gegenüber aktuellen neoadjuvanten Chemotherapien auf, weshalb auf sie verzichtet wird. Eine neue Immuntherapie ermöglicht jedoch diesen Ansatz. Zuvor ist eine genetische Analyse bezüglich des Mikrosattelitenstatus erforderlich. Für MSI-H/dMMR LACRC eignet sich nach Untersuchungen ein neoadjuvanter Therapieansatz mit einer Immuntherapie (s. u.). (10)Front Immunol. 2022 Mar 17;13:795972. DOI: 10.3389/fimmu.2022.795972

Wenn eine vollständige Entfernung der Tumormasse (R0-Resektion) nicht möglich ist, ist eine Chemotherapie indiziert, wobei jedoch Alter und Begleiterkrankungen (Komorbidität) zu berücksichtigen sind.

Medikamente zur Chemotherapie

Folgende Medikamente kommen bei der Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms (KRK) zum Einsatz:

  • Irinotecan (Campto ®): hemmt die Topoisomerase I und induziert Einzelstrangbrüche. Chemotherapeuticum für den fortgeschrittenen Darmkrebs, meist in Kombination mit anderen Chemotherapeutica. Nebenwirkungen oft geringer als 5-FU/Folinsäure, manchmal profuse Durchfälle. Verlängerung der Lebenszeit um mehrere Monate möglich.
  • Oxaliplatin (Eloxantin ®): bewirkt eine Quervernetzung der DNA und eine Apoptose. Es wird meist in Kombination mit 5-FU/Folinsäure. Relativ gute Verträglichkeit. Nebenwirkungen: Neuropathie (pelziges Gefühl, Ameisenlaufen), seltener Knochenmarksstörungen u.a.
  • Capecitabine (Xeloda ®): Prodrug, das im Körper in 5-FU umgewandelt wird. Verglichen mit 5-FU weniger Nebenwirkungen: weniger Neutropenie, Alopezie, Nausea und Stomatitis, Hand-Fuß-Syndrom (entzündliche und meist schmerzhafte Rötung der Hand- und Fußflächen). Keine Lebensverlängerung für sich genommen. Vorteil: orale Applikation (Tabletteneinnahme).

Ein wichtiges Standardregime besteht aus der Kombination von Folinsäure, Fluorouracil und Oxaliplatin (abgekürzt: FOLFOX); ein anderes besteht aus Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan (abgekürzt: FOLFIRI).

Immuntherapie des CRC

Die Immuntherapie zielt auf ganz spezifische Signalwege von Krebszellen. Sie aktiviert die menschliche Antitumor-Immunität und zielt immer spezifisch auf Krebsantigene ab. Damit verhindert sie weitgehend, dass normale Zellen angegriffen werden.

Anti-EGFR-Antikörper

Antikörper gegen den Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) blockieren gezielt den EGRF-Signalweg.

  • Cetuximab (Erbitux ®): gentechnisch hergestellter Antikörper gegen den Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR), wirksam gegen multiple epitheliale Karzinome (wie beispielsweise der Mamma, Lunge, Kolon, Blase). Eine Überexpression des Rezeptors bedingt in der Regel eine schlechtere Prognose, umgekehrt verbessert sie eine Blockade durch Antikörper. Beim kolorektalen Karzinom wird Cetuximab zur “second line”-Therapie eingesetzt. Es ist allein oder in Kombination mit Irinotecan wirksam bei Patienten mit Irinotecan-refraktärem kolorektalem Karzinom; bei der Kombination beider Medikamente war die mittlere Überlebenszeit 8,6 Monate, bei der Monotherapie 6,9 Monate. (11)NEJM 2004; 351: 337-345 KRAS Wildtyp ist ein Faktor, der die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben (31 vs. 10 Wochen) erheblich erhöht (12)J Clin Oncol. 2008 Jan 20;26(3):374-9; KRAS-Mutationen erniedrigen sie erheblich (siehe unter KRAS-Onkogen). Vor einer Behandlung sollte daher das K-ras-Gen auf Mutationen überprüft werden; nur beim Wildtyp kommt Cetuximab in Betracht.

Hemmung der Blutversorgung des Tumors

  • Bevacizumab (Avastin ®): Angiogenesehemmer, der die Bildung von Blutgefäßen hemmt und damit eine Wachstumslimitierung des Tumors bewirkt. Er kann mit den wirksamen Therapieschemata kombiniert werden und ist in diesem Rahmen zur First-Line-Therapie des metastasierenden kolorektalen Karzinoms zugelassen. Es erhöht das progressionfreie Überleben und das Gesamtüberleben in einer Studie (mit 5-FU/Leucovorin/Bevacizumab) von 5,6 auf 8,8 Monate bzw. von 14,6 auf 17,9 Monate gegenüber Vergleichsgruppen mit Irinotecan/5-FU/Leucovorin-Kombinationen. (13)J Clin Oncol. 2005 Jun 1;23(16):3706-12 In einer neueren Studie an 829 Patienten mit metastasierendem KRK, die zuvor mit Fluoropyrimidine und Irinotecan behandelt worden waren, erzielte der Zusatz von 10 mg/kg Bevacizumab zu FOLFOX4 (Oxaliplatin, Fluorouracil und Leucovorin) eine Lebenszeitverlängerung von 10,8 (nur FOLFOX) oder 10,2 (nur Bevacizumab) auf 12,9 Monate. Das progressionsfreie Überleben stieg in Kombination mit FOLFOX4 auf 7,3 Monate gegenüber 4,7 (nur FOLFOX) oder 2,7 (nur Bevacizumab). (14)J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44 Nebenwirkungen sind milde und betreffen im wesentlichen Bluthochdruck und Übelkeit. Eine chinesische Metaanalyse zeigt, dass Bevacizumab zusammen mit einer herkömmlichen First-line-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des Ansprechens und der Überlebenszeit ergibt (15)Chin Med J (Engl). 2014;127(3):538-46
  • Panitumumab (Vectibix ®): Angiogenesehemmer, erster völlig humaner monoklonaler Anti-EGFR Antikörper. Zugelassen für Drittlinientherapie bei Nachweis des K-ras-Wildtyps. Krankheitskontrolle bei 37 %, progressionsfreies Überleben 13,8 vs. 8,5 Wochen unter best supportive care, Ansprechrate 17 %. 2-wöchiges Therapieintervall. (16)J Clin Oncol 2007; 25: 1658-1664
  • Multikinasehemmer: ihre Wirkung ist komplex; ein wichtiger Wirkmechanismus ist die Angiogenesehemmung. Beispiel für einen beim kolorektalen Karzinom wirksamen Multikinasehemmer ist Regorafenib.

PD-1/PD-L1-Hemmung

  • PD-1/PD-L1-Inhibitoren (wie Nivolumab und Pembrolizumab) hemmen den programmierten Zelltod (Apoptose) und verstärken die T-Zell-Aktivierung. (17)Pharmacol Ther. 2019 Feb;194:84-106. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2018.09.008 Eine vermehrte Infiltration des Tumors mit zytotoxischen T-Zellen ist eine Vorbedingung für einen erfolgreichen immunologischen Kampf gegen die Krebszellen. Insbesondere ein metastasierendes CRC mit Mismatch-Repair-Mangel und hoher Mikrosatelliteninstabilität (dMMR-MSI-H CRC) reagiert sensibel auf PD-1/PD-L1-Inhibitoren. (18)World J Surg Oncol. 2022 Mar 24;20(1):93. DOI: 10.1186/s12957-022-02549-7
  • Nivolumab plus Ipilimumab: Das lokal fortgeschrittene kolorektale Karzinom wurde nach dem Prinzip einer „doppelten Immunität“ mit Nivolumab mit Ipilimumab (ein Aktivator von durch den Tumor gehemmten T-Lymphozyten, Antikörper gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4, CTLA-4) erfolgreich behandelt. Das Regime wird als eine mögliche Standard-Erstlinienbehandlung für LACRC mit MSI-H (hohe Mikrosatelliten-Instabilität/defiziente Mismatch-Reparatur) angesehen. (19)Front Immunol. 2022 Mar 17;13:795972. doi: 10.3389/fimmu.2022.795972 (20)Front. Immunol. 2023;14:1167975. doi: 10.3389/fimmu.2023.1167975 Ein bemerkenswerter Fall betrifft einen 63-jährigen Mann mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) und mCRC im Zusammenhang mit einem Lynch-Syndrom. Dieser Patient, bei dem eine Progression unter einer Anti-PD-1-Monotherapie auftrat, erlangte eine komplette Remission, die nach zehn Monaten noch anhielt. Das sequenziell Therapieschema umfasste eine anfängliche Kombination von Nivolumab und Ipilimumab, gefolgt von einer Nivolumab-Erhaltungstherapie. (21)Int J Mol Sci. 2023 Jul 27;24(15):12056. doi: 10.3390/ijms241512056

Weitere Entwicklungen

Myoferlin ist eine körpereigene Signalsubstanz, die den programmierten Zelltod (Apoptose) von Darmkrebszellen hemmt. Sie wird in ihnen vermehrt gebildet und fördert die Tumorbildung (s. o.). Eine experimentelle Stummschaltung von Myoferlin steigert ganz entsprechend die Selbstzerstörung der Tumorzellen und hemmt das Tumorwachstum. Es wird angenommen, dass hierin ein hohes therapeutisches Potenzial liegt. (22)Oncogenesis. 2019 Mar 8;8(3):21. doi: 10.1038/s41389-019-0130-6.

Trifluridine–Tipiracil (FTD–TPI) ist eine Medikamentenkombination die bei austherapierten Fällen zu einer Lebensverlängerung führt. Trifluridin stört die DNA-Bildung und führt zum Zelltod. Tipiracil erhöht die Wirkung von Trifluridin (durch Hemmung der Thymidinphosphorylase, TPase). Wenn zusätzlich der Angiogenesehemmer Bevacizumab hinzugegeben wird, verlängert sich das Überleben von Patienten, die nicht mehr auf bisherige Chemotherapie ansprechen, weiter. In einer Studie lag das Gesamtüberleben unter der neuen Kombination bei durchschnittlich 10,8 (vs. 7,5) Monaten und das progressionsfreie Überleben bei 5,6 (vs. 2,4) Monaten. (23)N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667. DOI: 10.1056/NEJMoa2214963.

Bedeutung des KRAS-Status für den Therapieerfolg

Für den Therapieerfolg mit Angiogenesehemmern und Anti-EGFR-Antikörpern scheint das KRAS-Onkogen eine entscheidende Rolle zu spielen. Wenn KRAS als Wildtyp vorliegt, kann in gewissem Prozentsatz mit Ansprechen der Behandlung gerechnet werden, bei KRAS-Mutanten nicht.

  • Bei Vorliegen eines KRAS-Wildtyps verlängert die Kombination einer Chemotherapie (FOLFIRI oder FOLFOX) mit dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab das mittlere Überleben signifikant, nicht dagegen bei einer KRAS-Mutation. Eine Kombination einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie mit Cetuximab kann dazu führen, dass nicht resektable Lebermetastasen resektabel werden. Vor allem das linksseitige kolorektale Karzinom profitiert davon. Die Tendenz geht dahin, eine solche Therapiekombination bei KRAS-Wildtyp bereits als Erstlinientherapie einzusetzen. (24)World J Gastroenterol. 2014 Apr 21;20(15):4208-4219
  • Darmkrebs mit Tochtergeschülsten mit einer KRAS-G12C-Mutation wurden mit einer Kombination eines Antikörpers gegen EGFR (Cetuximab, 1x wöchentlich intravenös) und einem Wirkstoff gegen das KRAS-G12C-Protein (Adagrasib, 2x täglich oral) behandelt. Das mittlere progressionsfreie Überleben bei Behandlung mit der Kombination lag bei 6,9 Monaten gegenüber 5,6 Monaten bei alleiniger Adagrasib-Medikation. Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf. Erklärungen: EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, auch auf Tumorzellen; KRAS: „Kirsten rat sarcoma“, Onkogene (Krebsgene). (25)N Engl J Med 2023; 388:44-54 DOI: 10.1056/NEJMoa2212419

Verlängerung des progressionsfreien Überlebens

Eine Niederländische Studie weist nach, dass bei bisher unbehandelten Patienten mit metastasierendem kolorektalen Karzinom die Kombination con Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab (CAPOX-B, sechs Zyklen à 3 Wochen) gefolgt von weiteren Zyklen mit Capecitabin und Bevacizumab gegenüber einer Beobachtungsgruppe (ohne weitere Chemotherapie) zu einer deutlichen Verlängerung des Intervalls bis zur nächsten Progression (Fortschreiten der Erkrankung, definiert durch Vergrößerung und Vermehrung von Metastasen) von 8,5 auf 11,7 Monate führte. Insgesamt wurde eine relativ gute Verträglichkeit ohne Verschlechterung der allgemeinen Lebensqualität festgestellt, obwohl die Inzidenz des Hand-Fuß-Syndroms anstieg; sie betrug 23 % während der Aufrechterhaltungstherapie (Maintainance-Therapie). (26)Lancet. 2015 Apr 7. pii: S0140-6736(14)62004-3. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)62004-3

Eine Behandlung mit dem Anti-EGFR-Antikörper (gegen den Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors EGF gerichtet, z. B. Cetuximab), die zusammen mit Chemotherapeutika in der Induktionsphase gute Wirkung zeigt, könnte auch zur Aufrechterhaltung der Wirkung eine Option werden. (27)Front Mol Biosci. 2022 Mar 30;9:870395. DOI: 10.3389/fmolb.2022.870395

Eine Einzelbeobachtung zeigt, dass bei Progredienz unter Pembrolizumab und Nivolumab und einer nachfolgenden Erhaltungstherapie mit einer sequenziellen Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab eine längere Remissionsphase (hier über 10 Monate) erreicht werden kann (s. o.). (28)Int J Mol Sci. 2023 Jul 27;24(15):12056. doi: 10.3390/ijms241512056

Nachsorge

Nach Therapie eines kolorektalen Karzinoms werden regelmäßige Koloskopien, die Abdomensonographie, das Computertomogramm des Abdomens und Kontrollen eines Tumormarkers (des carcinoembryonalen Antigens (CEA) oder / und CA 19-9) durchgeführt. Die Positronenemissionstomographie (PET) ist recht sensitiv bezüglich der glukosemetabolisierenden Aktivität des Tumors oder seiner Metastasen und kann zur Metastasensuche und ebenfalls zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden. (29)Cancer J. 2004; 10: 243-50

Die Nachsorge wir entsprechend der Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft und ihrer Arbeitsgemeinschaften, der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie und der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (jeweils aktuelles Update) durchgeführt.

  • Röntgen des Thorax: Jahr 1,2,3,5
  • Koloskopie: nach 3 Monaten, nach 2 und 5 Jahren (wird vielfach jährlich durchgeführt), nach 5 Jahren alle 3 Jahre (nach individuell eingeschätztem Risiko auch häufiger)
  • CT-Abdomen befundorientiert (bei unklarem Sonographiebefund, bei CEA-Anstieg, wird vielfach jährlich oder alle 2 Jahre durchgeführt)

Verweise

Patienteninfos

Literatur[+]