DPP-4-Hemmer

Medikamente
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DPP-4-Hemmer (Gliptine) sind Medikamente, die gegen eine gestörte Regulation des Blutzuckers bei Prädiabetes und in frühen Stadien des Typ2-Diabetes eingesetzt werden. Sie sind Hemmer eines besonderen Enzyms, der Dipeptidyl-peptidase 4 (DPP 4), und stellen eine eigene Klasse von Antidiabetika dar. Eine weitere bedeutende Wirkung richtet sich gegen die Entstehung einer Arteriosklerose.

Biologische Wirkungen

Bildungsorte: DPP-4-Hemmer hemmen das Enzym Dipeptidyl-peptidase 4, welches am Abbau von Peptidhormonen, Neuropeptiden und Zytokinen beteiligt ist. DPP4 wird überall im Körper gefunden, so in Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Gebärmutter, Prostata, Blutgefäßen, Gehirn, Thymus, Knochen, Lymphknoten und Milz.

Biochemie: Durch die Abspaltung von eines Transmembranproteins wird eine lösliche Form des Enzyms ins Blutplasma freigesetzt. 1 Es inaktiviert verschiedene Substrate wie Chemokine, Wachstumsfaktoren, Fibronektin, Neuropeptide wie Neuropeptid Y (NPY) und Substanz P, sowie die Inkretinhormone „glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid“ (GIP)] und „Glucagon spaltendes Peptid-1“ (GLP-1). DPP 4 ist damit an der Regulation vieler Stellschrauben des Hormonhaushalts beteiligt. 2

Wirkung auf Inkretine: Inkretine sind hormonähnliche Stoffe, die als Reaktion auf eine Nahrungsaufnahme im Dünndarm gebildet werden: GLP 1 (glucagon like peptide-1) und GIP (glucose dependent insulinotropic polypeptide). GLP 1 bewirkt eine Senkung der postprandialen (nach Malzeiten auftretenden) Blutzuckerspitzen, hat aber eine nur sehr kurze Halbwertszeit von 2 – 3 Minuten. DPP4-Hemmer verlängern die Wirkzeit, was zu einer Verlängerung der Insulinwirkung auf die mahlzeitenabhängige Blutzuckererhöhung führt, d. h. zu einer verbesserten „postprandialen Glukosehomöostase“.

Wirkung auf verschiedene Zelltypen: DPP-4-Inhibitoren spielen eine relevante Rolle bei der Differenzierung von mesenchymalen Vorläuferzellen (MSC) in Knochen-bildende (Osteoblasten) oder Fettgewebe-bildende Zellen (Adipozyten). Sie wirken in Laborversuchen direkt antiatherosklerotisch, indem sie die Dysfunktion der Endothelzellen der Blutgefäße verbessern, die zirkulierenden endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) und die Aktivität der mononukleären Makrophagen und glatten Muskelzellen erhöhen, den oxidativem Stress der Zellen senken und Entzündungen hemmen. Sie wirken einer Instabilität arteriosklerotischer Plaques entgegen. 3

Klinische Bedeutung

DPP-4-Hemmer bei Diabetes Typ 2

DPP-4-Hemmer verbessern in klinischen Studien an Typ-2-Diabetikern die postprandiale Blutzuckerkontrolle mit geringem Hypoglykämie-Risiko. Sie kommen besonders beim Prädiabetes und in den frühen Phasen der Diabetes-Entwicklung in Betracht, in denen noch eine ausreichende Inselzell-Kompetenz vorliegt. Gliptine werden als Zusatzmedikamente zu Metformin oder zu Glitazonen verwendet.

DPP4-Hemmer bewirken keine Gewichtszunahme, sondern eher eine Abnahme. In einer Studie führte Linagliptin zu einer Abnahme des HbA1c um -2,53 %, zusammen mit Metformin um -3,37 % 4. Eine andere Studie ergibt eine Gewichtsabnahme von ≥5 % des Ausgangsgewichts bei 44 % der Teilnehmer in der CR-Gruppe (caloric restriction alone), bei 22 % der Teilnehmer in der Liraglutid-Gruppe und bei 5 % der Teilnehmer in der Sitagliptin-Gruppe. Die Autoren folgern: „Obwohl sowohl Liraglutid als auch CR wertvolle Strategien zur Reduzierung des kardiometabolischen Risikos sind, war CR mit einem größeren Gewichtsverlust … verbunden als die Behandlung mit Liraglutid allein.“ 5

Verglichen mit Placebo führten Sitagliptin und Vildagliptin dagegen laut frühen Untersuchungen nur zu einer HbA1c-Reduktion von etwa 0,7 % und 0,6 % (nach einer Cochrane-Auswertung der Studien 6 ). Sie werden als „add-on´s“ zu anderer oraler Therapie angesehen.

Eine Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes besagt, dass die Kombinationstherapie aus einem SGLT2-Hemmer (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor) und einem DPP-4-Hemmer im Vergleich zu einem DPP-4-Hemmer allein mit einer deutlichen Abnahme  von HbA1c (-0,71 %), Nüchternblutzucker (-25,62 mg/dl) und postprandialem Blutzucker (-44,00 mg/dl) verbunden war. Sie führte zudem zu einer Reduktion des Körpergewichts (-2,05 kg) und des systolischen Blutdrucks (-5,90 mm Hg), jedoch zu einem Anstieg des Gesamtcholesterins um 3,24 %, des High-Density-Lipoproteins um 6,15 % und des Low-Density-Lipoproteins um 2,55 %. 7

Bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes waren Teneligliptin und Vildagliptin im Vergleich zu anderen DPP-4-Hemmern am wirksamsten bezüglich einer HbA1c-Reduktion (mittlere Differenz -0,81 %). Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zwischen DPP-4-Hemmern und Placebo festgestellt 8.

Eine systematische Überprüfung von Studien ergab keine signifikante Überlegenheit eines der Gliptine gegenüber anderen bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus, weder bei einer Monotherapie noch in einer Kombinationstherapie 9.

Gliptine zur Vorbeugung eines Diabetes: In Studien an Patienten mit gestörter Glukosetoleranz (Prädiabetes), die nicht ausreichend auf Metformin reagierten, hatte der Zusatz von Linagliptin den Glukosestoffwechsel deutlich verbessert (gemessen am OGGT). Die Verbesserung der ß-Zell-Funktion war anhaltend 10 11.

DPP4-Hemmer gegen Arteriosklerose

DPP4-Hemmer beugen einer vorzeitigen Arteriosklerose vor. Zusätzlich zu ihrer Blutzucker senkenden Wirkung senken sie atherosklerotische Risikofaktoren, indem sie die Blutfette regulieren und den Blutdruck senken.  Sie üben anti-atherosklerotische Wirkungen auch direkt aus, und zwar über mehrere Mechanismen, darunter über eine Verbesserung der Endothelzellfunktion, eine Erhöhung zirkulierender endothelialer Vorläuferzellen (EPCs), über die Regulierung von Makrophagen (Fresszellen) und der glatten Muskelzellen der Arterienwände, über eine antientzündliche und antioxidative Wirkung. Wenn arteriosklerotische Plaques vorliegen, helfen sie, deren Instabilität zu verhindern. 12 Über diese Wirkungen wirken DPP4-Hemmer einer Alterung von Blutgefäßen entgegen. 13

→ Arteriosklerose

DPP-4-Hemmer gegen diabetische Nierenschädigung

Oxidativer Stress ist einer der nierenschädigenden Faktoren im diabetischen Spätsyndrom. In einer Untersuchung wurde gezeigt, dass Linagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes die Marker von oxidativem Stress senken und die tubuläre Nierenfunktion vor einer weiteren Verschlechterung schützen konnte. 14

→ Diabetische Nephropathie

Potenzielle Wirkung bei Alzheimer-Demenz

Endogene Peptide wie Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP 1) und Stroma-abgeleiteter Faktor 1α (SDF-1α) haben laut tierexperimenteller Untersuchungen einen neuroptotektiven Effekt bezüglich der Entwicklung einer Alzheimer-Krankheit. Entsprechend wird die Hypothese verfolgt, dass DPP-4-Hemmer einen Alzheimer-verzögernden Effekt aufweisen können 15. In einem Review-Artikel wurden sieben Studien gefunden, die bei Anwendern von DPP-4-Hemmern im Vergleich zu Nichtanwendern ein signifikant geringeres Risiko für Demenz aller Ursachen nachwiesen (RR, 0,84) 16.

→ Alzheimer-Demenz

Bullöses Pemphigoid als seltene Nebenwirkung

In seltenen Fällen kann als Komplikation von DPP-4-Hemmern ein bullöses Pemphigoid, eine schwere Hautkrankheit mit Blasenbildungen, auftreten. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 9 MonateAm häufigsten trat sie bei Vildagliptin auf (52,63 %), seltener bei Linagliptin (27,19 %) und Sitagliptin (17,54 %). Bei 64,06 % der Patienten war der Autoantikörper BP180, bei 58,97 % BP180NC16a und bei 31,25 % BP230 positiv. In der Histologie einer Hautprobe fanden sich Infiltrationen mit Eosinophilen bei 93,85 % und mit Lymphozyten bei 56,93 %. Eine vollständige Remission wurde bei 83,64 % der Patienten nach Absetzen von DPP4i innerhalb von 4 Monaten erreicht. 17

Substanz-Entwicklung

Orale Medikamente sind beispielsweise Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Saxagliptin und Alogliptin. Linagliptin wirkt selektiver und hat eine längere Wirksamkeit als die Hemmer der ersten Generation 18.

Als Herausforderung bei den Entwicklungen gilt eine genügende Spezifität der Hemmer bezüglich DPP4, sodass andere Peptide wie DPP8 und DPP9 nicht mit beeinflusst werden. Vildagliptin beispielsweise ist kein spezifischer DPP4-Inhibitor; es hemmt außerdem DPP8/9, welches am Energiestoffwechsel und der Immunregulation beteiligt ist. Eine unspezifische Hemmung der Dipeptidylpeptidasen 8/9 durch DPP4-Inhibitoren wirkt sich negativ auf die Differenzierung mesenchymaler Stammzellen aus 2.

Substanzen, die eine ähnliche Wirkung wie DPP4-Hemmer aufweisen, sind die Inkretin-Mimetika. Diese sind Analoga der natürlicherweise im Dünndarm auf Glukosereiz hin gebildete Inkretine (wie das GLP-1), die von der Dipeptidylpeptidase 4 nicht oder langsamer als die natürlichen Inkretine abgebaut werden. Sie werden wegen günstigerer Eigenschaften vielfach den DPP4-Hemmern der ersten Generation bevorzugt.

Vergleich mit SGLT2-Hemmern

Ein Vergleich zwischen DPP4-Hemmern und SGLT2-Hemmern ergab Folgendes: SGLT2-Inhibitoren (Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Hemmer), wie Dapagliflozin, waren DPP-4-Hemmern überlegen. Sie erzielten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, deren Blutzucker mit Insulin nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, eine bessere Blutzuckerkontrolle und eine stärkere Gewichtsreduktion als DPP-4-Hemmer (HbA1c -0,24 %, Nüchternplasmaglukose -18,0 mg/d, Körpergewicht -2,38 kg), ohne das Risiko einer Hypoglykämie zu erhöhen 19.

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Verweise

Weiteres

  1. Atherosclerosis. 2013;226:305–314[↩]
  2. J Clin Med. 2023 Jul 12;12(14):4632. doi: 10.3390/jcm12144632[↩][↩]
  3. Eur J Pharmacol. 2020 May 15;875:173037. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173037[↩]
  4. Postgrad Med. 2016 Nov;128(8):747-754. DOI: 10.1080/00325481.2016.1238280.[↩]
  5. Diabetes Obes Metab. 2023 Aug;25(8):2340-2350. doi: 10.1111/dom.15113[↩]
  6. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD006739[↩]
  7. Diabetes Obes Metab. 2018 Aug;20(8):1972-1976. doi: 10.1111/dom.13294[↩]
  8. Diabetes Obes Metab. 2025 Mar;27(3):1217-1225. doi: 10.1111/dom.16114[↩]
  9. Cureus. 2025 Sep 1;17(9):e91432. doi: 10.7759/cureus.91432[↩]
  10. ci Rep. 2021 Apr 22;11(1):8750. DOI: 10.1038/s41598-021-88108-8. [↩]
  11. Metabolism. 2020 Mar;104:154054. DOI: 10.1016/j.metabol.2019.154054.[↩]
  12. Eur J Pharmacol. 2020 May 15;875:173037. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173037.[↩]
  13. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 17;12:731273. DOI: 10.3389/fendo.2021.731273. [↩]
  14. Diabetol Int. 2018 Sep 28;10(2):148-152. DOI: 10.1007/s13340-018-0376-9.[↩]
  15. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2017 Nov;32(7):444-451. doi: 10.1177/1533317517722005[↩]
  16. J Am Geriatr Soc. 2023 Jul;71(7):2096-2106. doi: 10.1111/jgs.18306.[↩]
  17. Ann Pharmacother. 2022 Feb;56(2):205-212[↩]
  18. Curr Diabetes Rev. 2011 Sep;7(5):325-35. DOI: 10.2174/157339911797415648.[↩]
  19. Diabetes Metab Res Rev. 2017 Jan;33(1). doi: 10.1002/dmrr.2818.[↩]