Inkretine

Pankreas Schema
Mittelbauch mit Pankreas im Zentrum (Schema)

Das Wichtigste


Inkretine sind hormonell aktive Peptide (kleine eiweißartige Moleküle), die den Energiehaushalt des Körpers tiefgreifend beeinflussen. Wenn Zucker nach einer Mahlzeit im Dünndarm ankommt, werden Inkretinhormone von der Schleimhaut gebildet und ins Blut abgegeben. Sie regen die Bauchspeicheldrüse dazu an, Insulin zu produzieren, und sind damit in die Blutzuckerregulation eingebunden. Sie unterdrücken zudem die Magenentleerung, das Hungergefühl und die Bildung von Glukagon.

Zu den körpereigenen Inkretinen gehören GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) und GLP-1 (Glucagon-Like Peptide). Künstliche Inkretinmimetika können, wie auch die körpereigenen Inkretine, nur dann wirksam werden, wenn die Bauchspeicheldrüse genügend Insulin bilden kann. In späten Phasen des Typ-2-Diabetes und beim Typ-1-Diabetes sind sie bezüglich der Blutzuckerregulation unwirksam.

Künstliche Inkretinabkömmlinge (Inkretinmimetika) finden zur Behandlung der Zuckerkrankheit (Typ-2-Diabetes) Verwendung. Vorteile dieser Medikamentengruppe sind, dass sie nicht zur Gewichtszunahme führen, sondern eher eine Gewichtsabnahme fördern, und dass sie selbst keine Unterzuckerung bewirken.

Physiologie

Inkretine sind Hormone der Darmwand, die auf den Reiz von Glukose hin innerhalb von Minuten eine Ausschüttung von Insulin bewirkt und helfen, den aufgenommenen Zucker rasch verwertbar zu machen. Sie verstärken die mahlzeitstimulierte Insulinsekretion 1. Die Existenz solcher Inkretine erklärt, dass Glukose, wenn sie (z. B. als Bestandteil der Nahrung) über den Darm zugeführt wird, zu einer deutlich höheren Insulin-Ausschüttung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse führen als Glukose, die unter Umgehung des Darms direkt ins Blut infundiert wird.

Auslöser einer Inkretinbildung: Die Bildung der Inkretine wird im Wesentlichen durch die Einfachzucker Glukose und Fruktose angeregt. Stimulierend wirken aber auch nicht verdauliche Kohlenhydrate. Sie wird zudem durch das autonome Nervensystem des Darms und Cholecystokinin beeinflusst. Ihre Wirksamkeit ist abhängig von der Anwesenheit einer Hyperglykämie (erhöhter Blutzuckerspiegel) 2.

Inkretinrezeptoren: Inkretine werden über die Inkretinhormonrezeptoren (GIPR und GLP-1R) der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse und darüber hinaus vieler anderer Zelltypen (im Gehirn, im Herz-Kreislauf- und Immunsystem, im Darm und in den Nieren) wirksam 3 4.

Inkretinfunktionen: Inkretinhormone, hauptsächlich das „glukoseabhängige insulinotrope Polypeptid“ (GIP) und das „Glukagon-ähnliche Peptid-1“ (GLP-1), verstärken die mahlzeitstimulierte Insulinsekretion durch direkte (GIP + GLP-1) und indirekte (GLP-1) Wirkung auf die Insel-β-Zellen. GIP und GLP-1 regulieren auch die Glukagonsekretion über direkte und indirekte Wege. Die Inkretinhormonrezeptoren (GIPR und GLP-1R) sind weit über die Bauchspeicheldrüse hinaus verteilt, hauptsächlich im Gehirn, im Herz-Kreislauf- und Immunsystem, im Darm und in den Nieren, was mit einem breiten Spektrum extrapankreatischer Inkretinwirkungen vereinbar ist.

Abbau: Beide Inkretine (GIP und GLP-1) werden rasch durch die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) abgebaut. DPP4-Hemmer verlängern ihre Wirksamkeit und sind eine Therapieoption bei Diabetes und Prädiabetes.

Inkretine im Gehirn

Interessanterweise besitzt auch das Gehirn die Fähigkeit, Inkretine, speziell GLP-1, zu bilden 2, die in den verschiedensten Hirnregionen über GLP-1-Rezeptoren wirken und beispielsweise das Gedächtnis beeinflussen. Zu seinen zentralnervösen Wirkungen gehört offenbar die Neuroprotektion (s. u.). Es wird vermutet, dass Inkretinmimetika zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen des Gehirns dienen können 5.

Biologie der Inkretine

Als Inkretine wurden GIP und GLP-1 identifiziert 3. Die Rezeptoren für GIP und GLP-1 sind unterschiedlich, aber verwandt. Die Aktivierung der Rezeptoren in den Inseln des Pankreas führt zu einer Glukose-abhängigen Insulinsekretion, Beta-Zell-Proliferation und ihrer erhöhten Resistenz gegenüber Apoptose.

GIP

GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Peptid, auch „gastric inhibitory peptide“) wird in K-Zellen der Duodenalschleimhaut gebildet. Seine Wirkung nimmt bei Anstieg des Blutzuckerspiegels ab. GIP wird nur durch Glukose, nicht aber durch Fruktose stimuliert 6.

GIP bewirkt eine Überführung von Glukose in Fett des Fettgewebes sowie eine Stimulation der Knochenbildung (über Osteoblastenaktivierung) 3.

GLP-1

GLP-1 (glucagon-like peptide 1) wird in L-Zellen der Darmschleimhaut gebildet. Sie kommen vor im proximalen Dünndarm, aber auch im Ileums und Coecum. GLP-1 scheint für den Hauptanteil der glukoseabhängigen Inkretinwirkung verantwortlich zu sein. Die Bildung von GLP-1 wird durch Glukose der Nahrung und auch durch Fruktose stimuliert. Die Zellen, die GLP-1 bilden und freisetzen, stehen mit einem Glukosesensor, der die Glukosekonzentration im Pfortaderblut misst, in Verbindung 2 6.

GLP-1 führt zu einer verzögerten Magenentleerung sowie zu einer Hemmung der Glukagon-Sekretion. Es hemmt das Hungergefühl und die Magenentleerung und fördert die Gewichtsabnahme 3.

GLP-1-Wirkungen

GLP-1 selbst eignet sich nicht für die Behandlung des Diabetes mellitus, der Adipositas und degenerativer Krankheiten des Gehirns. Die kurze biologische Halbwertszeit steht dem jedoch entgegen. Entwicklungen zur Verlängerung der biologischen Wirkung haben zu GLP-1-Analoga geführt, den Inkretinmimetika.

Medikamente mit verlängerter Wirksamkeit: Von medizinischem Interesse sind Inkretinmimetika mit verlängerter Wirksamkeit. GLP-1-Rezeptoragonisten, die durch die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) nicht oder langsamer als GLP-1 abgebaut werden, verbessern in der prä- und frühdiabetischen Phase die HbA1c-Werte und senken das Gewicht und das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall. 7 8 9

Neuroprotektive Wirkung: GLP-1 wird nicht nur in der Darmschleimhaut sondern auch im Gehirn gebildet und wirkt dort neuroprotektiv. Länger wirksame GLP-1-Analoga könnten zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten (u. a. Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer) infrage zu kommen 10 11, denn GLP-1 beeinflusst über seine Rezeptoren die kognitiven Fähigkeiten und das Gedächtnis 12. Liraglutid (ein GLP-1-Abkömmling) beispielsweise verbessert das Gedächtnis in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit 13. Inkretinbasierte Behandlungen werden für solche Erkrankungen als aussichtsreich betrachtet 14 15. Kleine Pilotstudien scheinen das zu unterstützen 16.

Kardioprotektive Wirkung: GLP-1 wirkt sich günstig auf Herzmuskelzellen bei diabetischer Kardiomyopathie aus 17.

Zusammengenommen übt  GLP-1 im Körper folgende Wirkungen aus:

  • Die Inselzellen werden zur Produktion von Insulin angeregt.
  • Die Glukagon-Produktion wird gehemmt.
  • Die Magenentleerung wird verlangsamt.
  • Der Appetit wird gebremst.
  • Kognitive Fähigkeiten und Gedächtnis werden erhöht.
  • Schädigungen des Gehirns wird entgegengewirkt (Neuroprotektion).

Vergleich der Wirkungen von GIP und GLP-1

  • GIP, nicht jedoch GLP-1, erhöht die Triglyceridspeicherung im weißen Fettgewebe.
  • GIP und in geringerem Maße GLP-1 spielen eine Rolle beim Knochenumbau.
  • GLP-1, aber nicht GIP, verlangsamt die Magenentleerung, was den Blutzuckeranstieg nach der Mahlzeit verringert.
  • GIP und GLP-1 haben positive Auswirkungen auf kardiovaskuläre Komplikationen und neurodegenerative Störungen. 18
    Inkretinmimetika

Es wurden GLP-1-Analoga entwickelt, die als GLP-1-Rezeptoragonisten und damit als Inkretinmimetika wirken. Durch sie wird die Inkretinbildung stimuliert, was wiederum zu einer Anregung der körpereigenen Insulinproduktion führt. GLP-1-Rezeptoragonisten spielen in der Behandlung vor allem der Anfangsstadien der Zuckerkrankheit eine Rolle. Wirksam sind sie nur solange die Inselzellen noch funktionsfähig sind und mit einer Insulinausschüttung reagieren können. Ihr Vorteil sind das sehr geringe Hypoglykämierisiko, die fehlende Gewichtszunahme (eher Gewichtsabnahme!) und zudem die neuroprotektive Wirkung bezüglich eines beim Diabetes erhöhten Risikos einer degenerativen Hirnschädigung (das Demenzrisiko ist beim Diabetes erhöht).

Beispiel Liraglutid: Liraglutid ist ein Glucagon-like-peptide-1-Receptoragonist (GLP-1RA), der in einer „real-world“-Feldstudie gut vertragen wurde und als Zusatz zu anderen Therapien zu einer größeren Gewichtsabnahme (3.57 vs 1.25 kg) und HbA1c-Reduktion (– 0.80 % vs – 0.32 %) führte als die Therapien inkl. Insulin ohne Liraglutid. 19

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Verweise

Weiteres

  1. Ther Adv Endocrinol Metab. 2016 Feb;7(1):24-42[↩]
  2. Br J Nutr. 2005 Apr;93 Suppl 1:S147-56[↩][↩][↩]
  3. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57[↩][↩][↩][↩]
  4. Diabetologia. 2023 Oct;66(10):1765-1779[↩]
  5. Pharmacol. Res. 2022 Dec;186:106550. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106550[↩]
  6. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 Apr 1;306(7):G622-30[↩][↩]
  7. Gastroenterology. 2007 May; 132(6):2131-57[↩]
  8. J Am Pharm Assoc (2003). 2009 Sep-Oct; 49 Suppl 1():S16-29.[↩]
  9. Int J Cardiol. 2017 Aug 1; 240():414-421.[↩]
  10. Br J Pharmacol. 2012 Jul;166(5):1586-99[↩]
  11. J Endocrinol. 2014 Mar 7;221(1):T31-41[↩]
  12. Exp Neurol. 2013 Jan;239:170-82[↩]
  13. Neuropharmacology. 2014 Jan;76 Pt A:57-67[↩]
  14. J Diabetes Investig. 2016 Jan;7(1):5-16[↩]
  15. Int J Mol Sci. 2023 Jul 11;24(14):11301. doi: 10.3390/ijms241411301[↩]
  16. Ageing Res Rev. 2023 Aug;89:101979. doi: 10.1016/j.arr.2023.101979[↩]
  17. Mol Med Rep. 2016 Feb;13(2):1593-601[↩]
  18. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:5-29[↩]
  19. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):683-696. doi: 10.1007/s13300-019-0583-9.[↩]