Diabetes mellitus / Pathophysiologie

Inkretine

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Das Wichtigste verständlich

Inkretine sind hormonell aktive Peptide (kleine eiweißartige Moleküle), die den Energiehaushalt des Körpers tiefgreifend beeinflussen. Wenn Zucker nach einer Mahlzeit im Dünndarm ankommt, werden Inkretinhormone von der Schleimhaut gebildet und ins Blut abgegeben. Sie geben der Bauchspeicheldrüse den Befehl, Insulin zu produzieren und den ansteigenden Blutzucker gegenzuregulieren, d. h. wieder zu senken. Sie unterdrücken zudem das Hungergefühl und die Bildung von Glukagon.

Zu den körpereigenen Inkretinen gehören GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) und GLP-1 (Glucagon-Like Peptide).

Es wurden chemische Analoga von GLP-1 entwickelt, die inzwischen eine große Bedeutung in der Behandlung der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) erlangt haben (1)Lancet. 2006 Nov 11;368(9548):1696-705. Künstliche Inkretinmimetika können, wie auch die körpereigenen Inkretine, nur dann wirksam werden, wenn die Bauchspeicheldrüse gesund ist und genug Insulin bilden kann.

Künstliche Inkretin-Abkömmlinge (Inkretinmimetika) finden zur Behandlung der Zuckerkrankheit (Typ-2-Diabetes) Verwendung. Vorteile dieser Medikamentengruppe sind, dass sie nicht zur Gewichtszunahme führen, sondern eher eine Gewichtsabnahme fördern, und dass sie kein Risiko einer Unterzuckerung in sich bergen.

→ Inkretinmimetika
→ Übergewicht und Zuckerkrankheit: Basics

Physiologie

Inkretinfunktionen: Inkretinhormone, hauptsächlich glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP) und Glukagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), verstärken die mahlzeitstimulierte Insulinsekretion durch direkte (GIP + GLP-1) und indirekte (GLP-1) Wirkung auf die Insel β-Zellen. GIP und GLP-1 regulieren auch die Glucagonsekretion über direkte und indirekte Wege. Die Inkretinhormonrezeptoren (GIPR und GLP-1R) sind weit über die Bauchspeicheldrüse hinaus verteilt, hauptsächlich im Gehirn, im Herz-Kreislauf- und Immunsystem, im Darm und in den Nieren, was mit einem breiten Spektrum extrapankreatischer Inkretinwirkungen vereinbar ist.

Inkretine sind Hormone der Darmwand, die auf den Reiz von Glukose hin innerhalb von Minuten eine Ausschüttung von Insulin bewirkt und helfen, den aufgenommenen Zucker rasch verwertbar zu machen. Sie verstärken die mahlzeitstimulierte Insulinsekretion (2)Ther Adv Endocrinol Metab. 2016 Feb;7(1):24-42. Die Existenz solcher Inkretine erklärt, dass Glukose, wenn sie (z. B. als Bestandteil der Nahrung) über den Darm zugeführt wird, zu einer deutlich höheren Insulin-Ausschüttung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse führen als Glukose, die unter Umgehung des Darms direkt ins Blut infundiert wird.

Auslöser einer Inkretinbildung: Die Bildung der Inkretine wird im Wesentlichen durch die Einfachzucker Glukose und Fruktose angeregt. Stimulierend wirken aber auch nicht verdauliche Kohlenhydrate. Sie wird zudem durch das autonome Nervensystem des Darms und Cholecystokinin beeinflusst. Ihre Wirksamkeit ist abhängig von der Anwesenheit einer Hyperglykämie (erhöhter Blutzuckerspiegel) (3)Br J Nutr. 2005 Apr;93 Suppl 1:S147-56.

Inkretinrezeptoren: Inkretine werden über die Inkretinhormonrezeptoren (GIPR und GLP-1R) der Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse und darüber hinaus vieler anderer Zelltypen (im Gehirn, im Herz-Kreislauf- und Immunsystem, im Darm und in den Nieren) wirksam (4)Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57 (5)Diabetologia. 2023 Oct;66(10):1765-1779.

Abbau: Beide Inkretine (GIP und GLP-1) werden rasch durch die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) abgebaut. DPP4-Hemmer verlängern ihre Wirksamkeit und sind eine Therapieoption bei Diabetes und Prädiabetes.

Inkretine im Gehirn

Interessanterweise besitzt auch das Gehirn die Fähigkeit, Inkretine, speziell GLP-1, zu bilden (6)Br J Nutr. 2005 Apr;93 Suppl 1:S147-56, die in den verschiedensten Hirnregionen über GLP-1-Rezeptoren wirken und beispielsweise das Gedächtnis beeinflussen. Zu seinen zentralnervösen Wirkungen gehört offenbar die Neuroprotektion (s. u.). Es wird vermutet, dass Inkretinmimetika zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen des Gehirns dienen können (7)Pharmacol. Res. 2022 Dec;186:106550. doi: 10.1016/j.phrs.2022.106550.

Inkretine

Als Inkretine wurden GIP und GLP-1 identifiziert (8)Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. Die Rezeptoren für GIP und GLP-1 sind unterschiedlich, aber verwandt. Die Aktivierung der Rezeptoren in den Inseln des Pankreas führt zu einer Glukose-abhängigen Insulinsekretion, Beta-Zell-Proliferation und ihrer erhöhten Resistenz gegenüber Apoptose.

GIP

GIP (glukoseabhängiges insulinotropes Peptid, auch „gastric inhibitory peptide“) wird in K-Zellen der Duodenalschleimhaut gebildet. Seine Wirkung nimmt bei Anstieg des Blutzuckerspiegels ab. GIP wird nur durch Glukose, nicht aber durch Fruktose stimuliert (9)Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 Apr 1;306(7):G622-30.

GIP bewirkt eine Überführung von Glukose in Fett des Fettgewebes sowie eine Stimulation der Knochenbildung (über Osteoblastenaktivierung) (10)Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.

GLP-1

GLP-1 (glucagon-like peptide 1) wird in L-Zellen der Darmschleimhaut gebildet. Sie kommen vor im proximalen Dünndarm, aber auch im Ileums und Coecum. GLP-1 scheint für den Hauptanteil der glukoseabhängigen Inkretinwirkung verantwortlich zu sein. Die Bildung von GLP-1 wird durch Glukose der Nahrung und auch durch Fruktose stimuliert (11)Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 Apr 1;306(7):G622-30. Ihr Abbau erfolgt durch die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). DPP4-Hemmer verlängern die Wirksamkeit von GLP-1.

GLP-1 ist an der Messung der Glukosekonzentration im Pfortaderblut durch das autonome Nervensystem beteiligt (12)Br J Nutr. 2005 Apr;93 Suppl 1:S147-56.

GLP-1 wird nicht nur in der Darmschleimhaut sondern auch im Gehirn gebildet. Es beeinflusst dort über seine Rezeptoren die kognitiven Fähigkeiten und das Gedächtnis (13)Exp Neurol. 2013 Jan;239:170-82.

GLP-1-Wirkungen

Wirkungen betreffend Zucker- und Energiestoffwechsel: GLP-1 führt zu einer verzögerten Magenentleerung sowie einer Hemmung der Glukagon-Sekretion. Es hemmt das Hungergefühl und fördert die Gewichtsabnahme (14)Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57.

Neuroprotektive Wirkung: GLP-1 wirkt neuroprotektiv und scheint zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten (u. a. Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer) infrage zu kommen (15)Br J Pharmacol. 2012 Jul;166(5):1586-99 (16)J Endocrinol. 2014 Mar 7;221(1):T31-41. Liraglutid (ein GLP-1-Abkömmling) beispielsweise verbessert das Gedächtnis in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit (17)Neuropharmacology. 2014 Jan;76 Pt A:57-67. Inkretinbasierte Behandlungen werden für solche Erkrankungen als aussichtsreich betrachtet (18)J Diabetes Investig. 2016 Jan;7(1):5-16. GLP-1 wirkt sich zudem günstig auf Herzmuskelzellen bei diabetischer Kardiomyopathie aus (19)Mol Med Rep. 2016 Feb;13(2):1593-601.

Zusammengenommen übt  GLP-1 im Körper folgende Wirkungen aus:

  • Die Inselzellen werden zur Produktion von Insulin angeregt.
  • Die Glukagon-Produktion wird gehemmt.
  • Die Magenentleerung wird verlangsamt.
  • Der Appetit wird gebremst.
  • Kognitive Fähigkeiten und Gedächtnis werden erhöht.
  • Schädigungen des Gehirns wird entgegengewirkt (Neuroprotektion).

GLP-1 würde sich damit nicht nur für die Behandlung des Diabetes mellitus, der Adipositas und degenerativer Hirnkrankheiten eignen. Die kurze biologische Halbwertszeit steht dem jedoch entgegen. Entwicklungen zur Verlängerung der biologischen Wirkung haben zu GLP-1-Analoga geführt, den Inkretinmimetika (s. u.).

Unterschiede und gleichsinnige Wirkungen der Inkretine

  • GIP, nicht jedoch GLP-1, erhöht die Triglyceridspeicherung im weißen Fettgewebe.
  • GIP und in geringerem Maße GLP-1 spielen eine Rolle beim Knochenumbau.
  • GLP-1, aber nicht GIP, verlangsamt die Magenentleerung, was den Blutzuckeranstieg nach der Mahlzeit verringert.
  • GIP und GLP-1 haben positive Auswirkungen auf kardiovaskuläre Komplikationen und neurodegenerative Störungen. (Zusammenstellung nach (20)Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:5-29)

Inkretinmimetika

Inkretinanaloga wirken als GLP-1-Rezeptoragonisten. Von medizinischem Interesse sind Verbindungen, die durch die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) nicht oder nicht so schnell wie GLP-1 abgebaut werden und daher eine verlängerte biologische Halbwertszeit und Wirksamkeit aufweisen. Sie führen zu einer relativ guten HbA1c- und Gewichtskontrolle und senken das kardiovaskuläre Risiko. (21)Gastroenterology. 2007 May; 132(6):2131-57 (22)J Am Pharm Assoc (2003). 2009 Sep-Oct; 49 Suppl 1():S16-29. (23)Int J Cardiol. 2017 Aug 1; 240():414-421.

Es wurden GLP-1-Analoga entwickelt, die als GLP-1-Rezeptoragonisten und damit als Inkretinmimetika wirken. Durch sie wird die Inkretinbildung stimuliert, was wiederum zu einer Anregung der körpereigenen Insulinproduktion führt. GLP-1-Rezeptoragonisten spielen in der Behandlung vor allem der Anfangsstadien der Zuckerkrankheit eine Rolle. Wirksam sind sie nur solange die Inselzellen noch funktionsfähig sind und mit einer Insulinausschüttung reagieren können. Ihr Vorteil sind das sehr geringe Hypoglykämierisiko (siehe hier), die fehlende Gewichtszunahme (eher Gewichtsabnahme!) und zudem die neuroprotektive Wirkung bezüglich eines beim Diabetes erhöhten Risikos einer degenerativen Hirnschädigung (das Demenzrisiko ist beim Diabetes erhöht).

Beispiel Liraglutid: Liraglutid ist ein Glucagon-like-peptide-1-Receptoragonist (GLP-1RA), der in einer “real-world”-Feldstudie gut vertragen wurde und als Zusatz zu anderen Therapien zu einer größeren Gewichtsabnahme (3.57 vs 1.25 kg) und HbA1c-Reduktion (– 0.80% vs – 0.32%) führte als die Therapien inkl. Insulin ohne Liraglutid. (24)Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):683-696. doi: 10.1007/s13300-019-0583-9.

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Verweise

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