Gallensäuren als Hormone und Mediatorstoffe

Gallensäuren sind biologische Substanzen, welche von der Leber aus Cholesterin gebildet werden. Sie üben verschiedene Funktionen aus. Über ihre Funktion bei der Verdauung hinaus wirken Gallensäuren als Hormone und Mediatorstoffe.

Im Darm fsid sie ür die Verdauung und Resorption von Fetten und fettlöslichen Substanzen (auch Medikamenten) verantwortlich.
Darüber hinaus wirken sie als spezielle Hormone, die zwischen Darm, Leber und vielen Organen des Körpers Informationen vermitteln.

Sie binden an verschiedene Rezeptoren, über welche sie Entzündungs- und immunologische Abwehrprozesse beeinflussen und als zentrale Regulatoren des gesamten Energiehaushalts des Körpers beeinflussen.

Unterschiedliche Gallensäuren aktivieren diese Rezeptoren in unterschiedlicher Weise. Ein Ungleichgewicht ihrer Aktivierung lässt sich mit Krankheiten assoziieren: Übergewicht, Diabetes, Arteriosklerose und Krebs.

Die wichtigsten Signalwege, über die Gallensäuren auf die verschiedenen Körperfunktionen wirken, sind bekannt. Man hofft, sie therapeutisch nutzen zu können. Insbesondere ein Rezeptor (der Farnesoyl-X-Rezeptor FXR) ist Gegenstand intensiver Untersuchungen geworden.

Ursodesoxycholsäure (UDCA) und Obeticholsäure aktivieren FXR. Sie sind als Medikamente erhältlich. Von UDCA ist schon länger bekannt, dass es bei rheumatischen Erkrankungen günstig wirkt.

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Allgemeines

Gallensäuren sind Detergenzien und für die Verdauung und Resorption von Fetten erforderlich. Zudem sind sie Abbau- und Ausscheidungsprodukte von Cholesterin. Neu ist, dass Gallensäuren als Hormone und Mediatorstoffe wirken. Über diese Funktionen wirken sie zusätzlich in vielfältiger Weise auf eine Reihe weiterer zentraler Körperfunktionen.

Funktion bei der Fettaufnahme im Darm: Gallensäuren sind physiologische Emulgatoren und helfen bei der Verdauung und Resorption von Fetten im Darm. Um ihre aufwändige Bildung zu minimieren, werden sie zu etwa 95% aus dem Darm wieder aufgenommen und über die Leber erneut in die Galle und den Darm ausgeschieden (enterohepatischer Kreislauf).

Funktion als Hormone und Mediatoren: Darüber hinaus übernehmen sie Funktionen als hormonähnliche Mediatorstoffe und beeinflussen so eine Reihe wesentlicher Körperfunktionen, so insbesondere

das Entzündungs- und Immunsystem,
die Wirksamkeit von Insulin,
den Fettgewebsstoffwechsel,
den gesamten Energiestoffwechsel,
den Knochenstoffwechsel und
Funktionen des Gehirns.

Gallensäurespezies: Die Hauptgallensäuren im Körper sind die Cholsäure, die Chenodesoxycholsäure, die Desoxycholsäure, die Lithocholsäure und jeweils ihre Tyurin- bzw. Glycinkonjugate. Eine Reihe weiterer Gallensäurevarianten sind gefunden worden, die alle in unterschiedlicher Art eine biologische Wirksamkeit aufweisen.

Rezeptoren: Ihre Wirkung als hormonartige Mediatorsubstanzen entfalten Gallensäuren über verschiedene Rezeptoren, insbesondere über

den Farneosyl-X-Rezeptor (FXR), ein Rezeptor, der den Gallensäurestoffwechsel, die Abwehr- und Immunfunktion und den Zuckerhaushalt beeinflusst,
den Takeda-G-Protein-Rezeptor 5 (TGR5), ein Rezeptor, der den Energiehaushalt des Körpers beeinflusst,
den Vitamin-D-Rezeptor (VAR), ein Rezeptor, der den Knochenstoffwechsel und die Zellproliferationen beeinflusst,
den konstitutionellen Androstanrezeptor (CAR), ein Xenosensor zur Erkennung und Entgiftung toxischer Fremdsubstanzen und
den Pregnan-X-Rezeptor (PXR), ebenfalls ein Xenosensor zur Erkennung und Entgiftung toxischer Substanzen und speziell zur Detoxifizierung von Lithocholsäure (LCA).

Einfluss von Ernährung und Darmmikrobiom: Die Zusammensetzung der verschiedenen Gallensäurespezies, die über die Darmschleimhaut in der Körper gelangen, bestimmt die Art und die Ausprägung ihrer hormonartigen Wirkungen. Wie diese Zusammensetzung aussieht, wird durch das im Darm vorliegende Mikrobiom bestimmt, das seinerseits von den Gallensäuren beeinflusst wird. Da das Mikrobiom auch durch die Ernährung und das Immunsystem des Darms mitbestimmt wird, sind die Interaktionen wechselseitig und vielfältig.

Hier wird im Wesentlichen auf die Gallensäurerezeptoren FXR, TGR5 und VDR und die über sie vermittelten Wirkungen eingegangen. ¹ ²

Primäre und sekundäre Gallensäuren im EHC

Die von der Leber gebildeten primären Gallensäuren Cholsäure (CA) und Chenodesoxycholsäure (CDCA) bzw. ihre Taurin- und Glycinkonjugate werden im Darm von Bakterien in sekundäre Gallensäuren umgewandelt. Die am längsten bekannten von ihnen sind Desoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA), die wegen ihrer Fett- und Membranlöslichkeit toxisch wirken. Zudem sind eine Reihe weiterer Gallensäurederivate identifiziert worden, die von speziellen Bakterienstämmen des Darms gebildet werden. Alle diese Gallensäuren werden von den Zellen der Dünndarmwand (Enterozyten) aufgenommen und über die Pfortader zur Leber zurückgeführt, wo sie entgiftet und einer neuerlichen Ausscheidung über Galle oder Nieren zuführt werden.

Unabhängig von diesem enterohepatischen Kreislauf (EHC) üben die Gallensäuren in den Enterozyten des Dünndarms sowie auch in anderen Körperzellen zusätzliche Wirkungen aus. Sie binden an spezielle Rezeptoren, durch welche sie Signalwege anstoßen, die wiederum sehr komplexe Reaktionen des Stoffwechsels und zentraler Körperfunktionen auslösen.

Zu diesen Rezeptoren gehören FXR (der Farnesoyl-X-Rezeptor), TGR5 (Takeda-G-Protein-Rezeptor 5) und VDR (Vitamin-D-Rezeptor), aber auch eine Reihe weiterer.

Farnesoyl-X-Rezeptor (FXR)

FXR im Regelkreis der Gallensäurebiosynthese

Der Farnesoyl-X-Rezeptor der Enterozyten (FXR) ist ein Transkriptionsfaktor, welcher – nach Aktivierung durch Gallensäuren – bewirkt, dass ein Botenstoff (im Menschen FGF19, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19) von dem zuständigen Gen abgelesen und gebildet wird.

Die Bindungsaffinität von Gallensäuren zu FXR ist unterschiedlich: CDCA > DCA > LCA > CA > UDCA.

Der von FXR ausgesandte Botenstoff FF19 gelangt über das Pfortaderblut zur Leber und bewirkt dort, dass die Neusynthese von Gallensäuren unterdrückt wird. Wegen der unterschiedlichen Affinitäten zu FXR wirken in dieser Beziehung CDCA und DCA stärker als CA und UDCA.

FXR des Darms übt damit die Funktion eines Gallensäuresensors aus, welcher der Leber die Beschaffenheit der Gallensäurekomposition im Darm mitteilt. Die jedoch fällt je nach vorherrschenden Bakterienspezies bzw. aktivem Mikrobiom differenziert aus. Das Mikrobiom, so eine Auffassung, nutzt die von inen gebildeten Gallensäurederivate als Signalstoffe mit Hormoncharakter, um den Körperstoffwechsel zu beeinflussen. ³

Die Botschaft von den Enterozyten (Darmzellen) an die Hepatozyten (Leberzellen) wird durch FGF19 (ein Fibroblasten-Wachstumsfaktor, bei der Ratte fgf15) übermittelt und durch einen Rezeptor (FGFR) entgegengenommen. Dieser sendet unter Mitwirkung eines in der Zellmembran benachbarten Polypeptids (Klotho) ein Signal an den Zellkern, welches die Bildung des entscheidenden Enzyms zur Bildung von Gallensäuren (7-alpha-Hydroxylase) unterdrückt.

Auch in der Leber existiert FXR, welcher als Sensor für Gallensäuren wirkt, hier jedoch hauptsächlich in der Weise, dass weniger Cholsäure und mehr Chenodesoxycholsäure gebildet wird (es wird die 12-alpha-Hydroxylase unterdrückt).

Takeda G-Protein gekoppelter Rezeptor 5 (TGR5)

TGR5 (Takeda G protein coupled receptor 5) ist ein Gallensäurerezeptor, der ubiquitär im Körper vorkommt und über multiple Signalwege eine Reihe zentraler Körperfunktionen beeinflusst. Hohe Konzentrationen wurden insbesondere in Magen, Dünndarm, Leber, Lunge, Milz und Plazenta gefunden. Seine Bindungsaffinität zu Gallensäuren entspricht folgender Reihenfolge: LCA > DCA > CDCA > CA > UDCA. ⁴

TGR5 ativiert AKT (eine Serin/Threoninkinase), die wiederum mTOR (mammalian target of rapamycin) aktiviert. Dieses trägt über Signalwege (Translation von Proteinen) zu Zellüberleben und -proliferation bei. Über den AKT/mTOR-Signalweg hemmt TGR5 auch die Ausschüttung von Chemokinen in Makrophagen. Es beeinflusst entzündliche Vorgänge und das Krebswachstum. ⁵

Vorkommen von TGR5

TR5 kommt vor in Kernmembran, Zellmembran, Vesikeln folgender Zelltypen

Leber
- sinusoidale Endothelzellen (nicht in Hepatozyten),
- Kupffer-Zellen,
- „stellate cells“ (Myofibrobasten, Ito-Zellen),
- Gallenwege (Ductuli, Ductus),
Gallenblase,
Darm
- Darm-Endothelien,
- L-Zellen im Dünndarm (koexprimiert mit FXR, welches die Bildung von TGR5 fördert: manche FXR-Wirkungen können daher durch TGR5 zustande kommen), produzieren GLP-1 (glucagon-like peptide-1, hemmt die Glucagon-Sekretion im Pankreas und reduziert Appetit und überschüssige Nahrungsaufnahme),
Skelettmuskulatur,
Nieren,
Plazenta,
Gehirn,
Makrophagen,
verschiedene weitere Zelltypen.

Funktion der L-Zellen

TGR5 ist laut Zusammenschau der Ergebnisse an der basalen Seite der L-Zellen des Dünn- und Dickdarms lokalisiert und reagiert auf Gallensäuren, die von den Endothelzellen aus dem Darmlumen dorthin ausgeschleust wurden. In den L-Zellen kann die Ausschüttung von GLP-1 und PYY sowohl durch dieses membrangebundene TGR5 als auch durch den in ihren Zellkernen lokalisierte FXR – jeweils nach deren Aktivierung durch Gallensäuren – nach basal hin ausgeschüttet werden. ⁶

Vitamin-D-Rezeptor (VDR)

Der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) kommt in vielen Organen und Zelltypen vor, so im Darm, Osteoblasten, Langerhans-Zellen des Pankreas, Nieren, Hepatozyten, glatten Muskelzellen der Blutgefäße, Adipozyten, Monozyten und weiteren Zellen des Abwehr- und Immunsystems.

Endogene Liganden von VDR sind Calcitriol und die Gallensäure LCA (aber nicht CDCA und CA).

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Wirkungen von FXR und TGR5

FXR und TGR5 wirken als Regler komplexer Körperfunktionen. Von ihnen gehen weitere Signalwege aus, die außerordentlich komplexe Reaktionen auslösen.

FXR-Wirkungen

Experimentelle FXR-KO-Mäuse sind gegen hepatozelluläre Karzinome (HCC) geschützt. Darmspezifische FXR-KO-Mäuse sind gegen diätetische Fettsucht und Fettleberentzündung geschützt. ⁷

FXR-Agonisten sind

UDCA – Wirkung gegen die primär biliäre Cholangitis (PBC),
Obeticholsäure – Wirkung gegen die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ⁸,
Cilofexor – ein nichtsteroidaler FXR-Agonist mit Wirkung gegen NASH ⁹.

FXR stabilisiert

die intestinale Barrierefunktion der Schleimhaut,
den Zuckerstoffwechsel (wirksam gegen Praediabetes),
die Immunantwort (wirksam gegen Autoimmunkrankheiten).

FXR fördert

die Leberregeneration (über Beeinflussung der Autophagie).

FXR schützt gegen

Tumore, wie HCC (hepatozelluläres Karzinom), CRC (kolorektales Karzinom), Zervixkarzinom, Brustkrebs, Ösophaguskarzinom, Pankreaskarzinom …,
nicht-alkoholische Steatohepatitis (Fettleberhepatitis, NASH),
übermäßige Entzündungsreaktionen (z. B. chronische Kolitis),
toxische Einflüssen z. B. von Medikamenten, wie Acetaminophen (Paracetamol).

FXR-Fehlfunktionen wurden entdeckt bei

TGR5-Wirkungen

Anregung intestinaler Motilität,
- Gallenblasenkontraktion und Entleerung,
- Steigerung der Darmmotilität.
Antientzündliche Wirkung,
- Beeinflussung der Makrophagen-Aktivität,
Antidiabetische Wirkung über GLP-1-Inkretion,
- Anregung der Insulin-Sekretion,
- Erhöhung der peripheren Insulinsensitivität.
Wirkung gegen Übergewicht durch Erhöhung des Energieverbrauchs,
- Erhöhung der Umwandlung von T4 (Thyroxin) zu T3 (durch Aktivierung einer Dejodinase in Fettgewebe und Muskulatur),
- Umwandlung von weißem in braunes Fett und Aktivierung braunen Fetts,
- Aktivierung von thermogenetischem Muskelzittern.
Unterdrückung des Hungergefühls durch Wirkung im zentralen Vaguskern, auslösbar durch den Liganden DCA ¹⁰
Unterdrückung entzündlicher Prozesse über Hemmung von NF-κB-vermittelter proinflammatorischer Cytokinproduction.
- im Gehirn, z. B. bei einer Enzephalopathie. Eine Aktivierung von TGR5 durch Betulinsäure vermindert die Entzündung. ¹¹
- in Arterien via Hemmung der Makrophagen und einer Lipidakkumulation.
Unterdrückung von Krebsproliferation (über den STAT3-Signalweg); Beispiel Magenkarzinom ¹² ⁴

VDR-Wirkungen

Nach Bindung eines Liganden (wie Calcitriol oder Gallensäuren) werden von VDR Signalwege ausgelöst, die folgende Wirkungen erzielen:

Regulation des Knochenstoffwechsels.
Förderung von Proliferation und Differenzierung von Zellen.
Induktion von CYP3A4: Wenn VDR einen Liganden gebunden hat, wandert er von der Zelloberfläche zum Zellkern und wirkt dort als Transkriptionsfaktor. Dieser Weg führt zur Induktion von CYP3A4, welches u. a. die oxidative Entgiftung von LCA (Lithocholsäure) herbeiführt.
Inaktivierung (Repression) von CYP7A1.
Bildung eines antimikrobiell wirksamen Proteins (Cathelicidin) in den Epithelien der Gallengänge.

Abnorme Gallensäuresignale bei Krankheiten

Hier werden exemplarisch einige Krankheiten aufgeführt, bei denen eine gestörte Reaktionsbereitschaft auf Gallensäuresignale feststellbar sind.

Arteriosklerose

Carotis-Intima-Verdickung als erste sonographisch erkennbare Zeichen einer Arteriosklerose: erhöhte DCA- u. TDCA-Werte; DCA × TDCA/TCA Ratio = Marker (besser als andere Parameter) ¹³

Metabolisches Syndrom und Adipositas

FGF15/19, Botenstoff von FXR (Fibroblast growth factor, Regulator der BA-Synthese) ist bei Insulinresistenz erniedrigt (nachweisbar z. B. beim metabol. Syndrom und bei NASH). Der Wert normalisiert sich nach bariatrischer Operation. ¹⁴ Die Gallensäuresynthese (entsprechend der reduzierten Hemmung durch FGF19) ist erhöht und der Gallensäuretransport behindert. ¹⁵

Cholangiokarzinom (CCA)

Eine CCA-Progression wird durch eine FXR-Aktivierung gehemmt und durch eine TGR5-Aktivierung gefördert. ¹⁶

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Beim HCC findet sich eine aberrante Expression des FF19-Rezeptors 4 (FGF19-FGFR4); sie fördert das Tumorwachstum. ¹⁷

Darmkrebs

Eine Darmkrebs-Progression ist assoziiert mit einer verminderten FXR-Aktivierung. FXR unterdrückt den Übergang von Epithel- zu Mesenchymzellen, was sich auf die Invasivität des Tumors auswirkt. ¹⁶

Hepatitis B

NTCP ist der Gallensäure-Rezeptor und -Transporter der Leberzellmembran und hat sich als Rezeptor ebenfalls für HBV/HDV herausgestellt. Die Prae-S-Region der Viren bindet spezifisch an NTCP (SLC10A1-Genprodukt) ¹⁸ Myrcludex ist als erster HBV/HDV-Aufnahme-Inhibitor an NTCP entwickelt worden. ¹⁹

Degenerative Hirnkrankheiten

Beispiel: Multiple Sklerose. Es wurden Gallensäurerezeptoren (GPBAR1) in Läsionen der weißen Substanz gefunden. Tauroursodesoxycholsäure, welches hier andockt, hemmt die Entzündung. ²⁰ ²¹

Kognitive Dysfunktion, Demenz

Bei Demenzerkrankungen sind abnorme Gallensäuren im Gehirn wirksam: Es werden bei der Alzheimer-Demenz verminderte Konzentrationen primärer Gallensäuren und erhöhte Konzentrationen sekundärer, von Bakterien des Darm produzierter Gallensäuren im Blut gefunden. Das erhöhte Verhältnis von Deoxycholsäure zu Cholsäure war in einer Untersuchung eng assoziiert mit der Abnahme der kognitiven Fähigkeiten. ²²

Nebennierenunterdrückung bei Cholestase

Beieiner Cholestase kommt es zu einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achse, die einer Wirkung der erhöhten Gallensäurekonzentration zugeschrieben wird. ²³

Pruritus

Juckreiz bei PBC ist assoziiert mit erhöhten Gallensäurespiegeln. Maralixibat ist ein Hemmer des Aufnahmesystems für Gallensäuren der Enterozyten (apikaler natriumabhängiger Gallensalztransporter, ASBT). Er vermindert bei PBC nicht den Juckreiz-Score gegenüber Placebo. ²⁴ Bei Kindern mit Alagille-Synrom scheint eine geringfügige Wirksamkeit erkennbar zu sein, die jedoch für die höhere der getesteten Dosen nicht galt. ²⁵

Beeinflussung des Gallensäurestoffwechsels

Gallensäure-sequestrierende Mittel

Mittel, die Gallensäure binden und zur Ausscheidung bringen, verändern die Gallensäurezusammensetzung im Darm. Sie verschieben das Gemisch zu CA, während CDCA und DCA abnehmen. Folge sind neben dem ursprünglichen Ziel einer Cholesterinsenkung auch eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Typ-2-Diabetes. ²⁶

Metformin

Metformin bewirkt eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle, wobei ein Effekt die bakterielle Zusammensetzung des Darms betrifft, die die Gallensäurezusammensetzung des Darms bestimmen. ²⁷ ²⁸ Auch induziert es die Bildung von GLP-1 in den L-Zellen des Darms, welches die Insulinproduktion steigert und die Insulinresistenz der peripheren Zellen senkt. ²⁹

Bariatrische Chirurgie

Die Adipositaschirurgie ist die effektivste Methode zur anhaltenden Gewichtsabnahme bei Adipositas permagna. Die Operationsmethoden, die zu der höchsten Gewichtsabnahme führen sind der Roux-en-Y-Bypass, der duodenojejunale Bypass und die biliopankreatische Diversion. Einer der wesentlichsten Gründe für die Wirksamkeit ist die direkte Leitung der Gallensäuren vom proximalen in den distalen Teil des Dünndarms, was dort zu einer deutlichen Steigerung der GLP-1- und PYY-Produktion führt. ³⁰ ³¹

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Verweise

Referenzen

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