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Menopause

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Menopause bedeutet Pausierung der Monatsblutungen. Sie markiert die Zeit der Umstellung des Hormonhaushalts durch Nachlassen der körpereigenen Produktion von Östrogenen und Progesteron in den Eierstöcken (Ovarien). Der Zeitraum der Umstellung wird auch als Klimakterium (Wechseljahre) bezeichnet. Im amerikanischen Schrifttum bezeichnet Menopause die Zeit ab der letzten Periodenblutung und „menopausal transition“, hier als Wechseljahre bezeichnet (1)Minerva Ginecol. 2009 Dec; 61(6): 483–489. .

Physiologie

Die Ovarien produzieren unter der Kontrolle der Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) mit ihren Hormonen LH und FSH (Luteinisierungshormon und Follikel-stimulierendes Hormon) in ihren Follikeln die Hormone Östrogen (insbesondere Östradiol), Progesteron und Testosteron. Die Regulation ist komplex und beinhaltet zusätzlich die Hormone Activin und Inhibin. Beide werden in der Hypophyse und in den Gonaden (Eierstöcken bei Frauen) gebildet. Activin erhöht die FSH-Wirkung in den Ovarien; und Inhibin unterdrückt die FSH-Produktion in der Hypophyse (2)Endocr Rev. 2014 Oct;35(5):747-94. doi: 10.1210/er.2014-1003 (3)Recent Prog Horm Res. 2001;56:417-50 (4)Exp Biol Med (Maywood). 2002 Oct;227(9):724-52 . Eine verminderte Produktion von Inhibin B in den Ovarien während der Menopause erhöht gegenregulatorisch die FSH-Produktion in der Hypophyse und damit die ovariale Stimulation. Dies funktioniert solange, bis es bei ovarialer Erschöpfung zu einem scharfen Abfall des Östrogen- und Progesteronspiegels und damit zum Aussetzen der Monatsblutung (Amenorrhoe) kommt. Schon 2 Jahre vor der letzten Periodenblutung ist bei 41% der Frauen kein Inhibin mehr im Blut nachweisbar, und während 18-24 Monaten um diesen Zeitraum herum ist der Anstieg von FSH am höchsten (5)Minerva Ginecol. 2009 Dec; 61(6): 483–489. .

Klimakterische Beschwerden

Die Menopause erfolgt natürlicherweise im Alter von etwa 50 (+/- 2) Jahren. Durch eine operative Entfernung der Ovarien kann sie entsprechend früher eintreten. Folge der Umstellung ist zunächst ein Unregelmäßigwerden und dann ein Ausbleiben der Periodenblutungen, begleitet von körperlichen und psychischen Veränderungen, die unterschiedlich stark ausfallen können. Besonders unangenehm sind Hitzewallungen, anfallsweises Schwitzen und Frieren, Trockenheit der Vaginalschleimhaut, Antriebslosigkeit und Gefühlsschwankungen. Solche Folgen entstehen nicht nach operativer Entfernung der Gebärmutter (Uterusexstirpation, Hysterektomie), die lediglich zur Pause der Monatsblutungen führt. Allerdings beschleunigt eine Entfernung des Uterus die Abnahme der Produktion von Geschlechtshormonen in den Ovarien. Die Phase der hormonellen Umstellung, die auch als Klimakterium bezeichnet wird, dauert wenige Jahre (Wechseljahre).

Vorzeitige Menopause

Als “vorzeitige Menopause” wird ein Aussetzen der Monatsblutung über mindestens 4 Monate bei jungen Frauen unter 40 Jahren bezeichnet. Als Ursache einer vorzeitigen Menopause können eine Tumortherapie (Radio- und/oder Chemotherapie), eine Ovarektomie (operative Entfernung der Eierstöcke), eine Infektion oder eine Autoimmunkrankheit in Frage kommen. Oft bleibt die Ursache unklar. Vielfach ist sie dann durch eine genetisch bedingte vorzeitige Ovarinsuffizienz (premature ovarian insufficiency (POI) ) bedingt. Sie findet sich bei etwa 1 % der Frauen unter 40 Jahren Inzwischen sind einige Gene identifiziert, die ihr zugrunde liegen. Zu ihnen gehören das fragile-X-Syndrom und andere X-chromosomale Mutationen. Auch eine autoimmun bedingte Ovarialinsuffizienz ist in seltenen Fällen Ursache; sie kann im Rahmen einer pluriglandulären Insuffizienz auftreten, in der beispielsweise auch ein Morbus Addison, ein Typ-1-Diabetes oder eine Hypothyreose (in 25 % assoziiert) entstehen kann (6)Minerva Ginecol. 2015 Oct;67(5):421-30. (7)J Midlife Health. 2015 Oct-Dec; 6(4): 147–153. Bei vorzeitiger Ovarialinsuffizienz ist das Risiko einer verstärkten Osteoporose sowie auch kognitiver Störungen erhöht; die Inzidenz einer Demenz ist verdoppelt. Daher wird eine individualisierte prophylaktische Hormonersatztherapie favorisiert (s. u.) (8)Climacteric. 2015;18(4):483-91. doi: 10.3109/13697137.2015.1020484.

Behandlung der Hitzewallungen

Hormonersatztherapie

Eine Hormonersatztherapie bis zur natürlichen Menopause wird empfohlen für eine “vorzeitige Menopause”, die vor dem 40-sten Lebensjahr beginnt (9)Fertil Steril. 2016 Dec;106(7):1580-1587. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.09.018..

Eine Hormonersatztherapie bei normal einsetzender Menopause hat positive und fraglich negative Effetkte. Hitzewallungen, die bei 70 % menopausaler Frauen auftreten und bei 10 % unerträglich sind, reagieren günstig auf eine Hormonersatztherapie. Jedoch ist eine Östrogen- und Gestagensubstitution über längere Zeit mit einem erhöhten Risiko für thrombembolische Ereignisse, Schlaganfall, Brustkrebs (Mammakarzinom) (10)Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 17;1:CD004143. doi: 10.1002/14651858.CD004143 und Eierstockkrebs (11)Lancet. 2015 May 9;385(9980):1835-42. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61687-1 (Ovarialkarzinom) verbunden. Transdermale Hormon-Verabreichungen sollten bevorzugt werden, denn sie haben die geringste Auswirkung auf die Gerinnung. Natürliches Progesteron wäre zu bevorzugen, da es die antiapoptotischen Eigenschaften anderer Gestagene auf Brustzellen nicht aufweist. Wenn eine Hormonersatztherapie kurz nach der Menopause begonnen wird, überwiegt nach vorherrschender Meinung meistens der Nutzen: Verringerung des kardiovaskulären Risikos, Erhöhung der Knochenmineraldichte und Verringerung des Knochenbruchrisikos und (bei der Östrogen-Gestagen-Kombination) des Darmkrebsrisikos. (12)Hum Reprod Update. 2021 Oct 18;27(6):1115-1150. doi: 10.1093/humupd/dmab026

Kontraindikationen einer Hormonersatztherapie beinhalten Übergewicht, eine aktive Leberkrankheit, eine koronare Herzkrankheit, sowie Brustkrebs und venöse Thrombosen in der Vorgeschichte. Kontraindikation betreffen auch eine Vorgeschichte, die auf eine erhöhte Thrombembolie- oder Schlaganfallgefahr hinweist (13)Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jan 17;1:CD004143. doi: 10.1002/14651858.CD004143.pub5 .

Günstige und ungünstige Wirkungen

Einzelne Studien:

  • Hormonersatz steigert das Risiko für Brustkrebs (RR 1,26), Schlaganfall (RR 1,41) und Lungenembolie (RR 2,13) (14)JAMA. 2002 Jul 17;288(3):321-33.
  • Östrogen plus Progestin führt laut eine Cochrane-Analyse zu 46 weniger Knochenbrüchen pro 10000 Frauenjahren, aber zu 8 Brustkrebsfällen, 9 Schlaganfällen, 12 tiefen Venenthrombosen, 9 Lungenembolien, 5 Todesfällen wegen Lungenkrebs, 22 Fällen von Demenz, 20 Gallenblasenerkrankungen und 872 Fällen von Harninkontinenz mehr. (15)Ann Intern Med. 2012 Jul 17;157(2):104-13. doi: 10.7326/0003-4819-157-2-201207170-00466
  • Eine Hormonersatztherapie nur mit Östrogenen reduzierte nicht nur die Zahl der Knochenbrüche (56 weniger pro 10000 Frauenjahre), sondern auch von Brustkrebs (8 weniger), steigerte aber die Fälle von Schlaganfall (11 mehr), tiefe Venenthrombose (7 mehr), Gallenblasenerkrankung (33 mehr) und Harninkontinenz (1271 mehr) (16)Ann Intern Med. 2012 Jul 17;157(2):104-13. doi: 10.7326/0003-4819-157-2-201207170-00466.
  • Was Brustkrebs betrifft, weist eine weitere Studie nach, dass bei einer 10-jährigen Einnahme von Östrogen plus Gestagen 5 zusätzliche Fälle auftreten, bei der Einnahme von Östrogen alleine nur 5 (17)Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):419-27..
  • Eiine wenig beachtete Nebenwirkung sind Gallenblasenbeschwerden. Gallensteine sind positiv assoziiert mit einer Hormonersatztherapie (18)Sci Rep. 2024 Jan 2;14(1):191. doi: 10.1038/s41598-023-50509-2 (19)PLoS One. 2023 Dec 4;18(12):e0294356. doi: 10.1371/journal.pone.0294356

Individuelle Abwägung

Die oben angeführten Erkenntnisse besagen, dass eine Hormonersatztherapie zur Behandlung und Prophylaxe von Beschwerden und Krankheitsrisiken in und nach den Wechseljahren positive und negative Seiten aufweist. Wenn sie eingesetzt werden soll, sind die nachteiligen Risiken anhand der individuellen Veranlagungen und familiären Vorbelastungen zu berücksichtigen.

Alternative Therapien:

Zufriedenstellende Alternativen zum Hormonersatz standen bislang nicht zur Verfügung.

Tibolon, ein synthetisches Steroid, wurde als wirksamer als Placebo, aber weniger wirksam als eine Hormonersatztherapie eingestuft (20)Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 12;10:CD008536. .

Neurokinin B, ein NKR3-Antagonist: Es hat sich herausgestellt, dass Neurokinin B, ein Neuropeptid der Hypophyse, und sein Rezeptor NKR3 in der Entstehung der Hitzewallungen eine zentrale Rolle spielen. Ein Medikament (MLE4901), das den von diesem Rezeptor ausgehenden Signalweg stoppen (NKR3-Antagonisten) haben sich in einer Physe-2-Studie als wirksam erwiesen. Es reduzierte die Zahl der Hitzewallungen um 45 %. Dieser Befund wird als so bedeutsam angesehen, das angenommen wird, dass die Substanz „practice changing“ sein wird (21)The Lancet 2017 Volume 389, No. 10081, p1809–1820 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30823-1. In einer Zusammenstellung von 10 auswertbaren Studien an insgesamt 1993 Frauen in den Wechseljahren, die zweimal täglich Dosen von 40 mg NK1/3-Rezeptorantagonisten erhielten, ergaben sich mäßig starke Hinweise darauf, dass die Häufigkeit und Schwere von Hitzewallungen vermindert wurde (22)Medicine (Baltimore). 2023 Jun 9;102(23):e33978. doi: 10.1097/MD.0000000000033978. Ein neuerer selektiver NKR3-Antagonist ist Fezolinetant (ESN364). Eine 21-tägige Behandlung führte zu einer LH-Abnahme ohne signifikante Auswirkung auf das Follikel-stimulierende Hormon (FSH) und zeigte in Phase-2-Studien günstige Effekte auf die klimakterische Symptomatik: In Woche 12 sank der Gesamt-VMS-Score im Vergleich zu Placebo signifikant (-26,5 vs. -12,2) (23)J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;104(12):5893-5905. doi: 10.1210/jc.2019-00677.

Folgen der Menopause

Nach dem Versiegen der ovariellen Hormonproduktion entwickeln sich altersabhängige degenerative Prozesse schneller als vorher. Dies betrifft vor allem

Der relative Schutz der Östrogene vor dem Einfluss schädigender Umwelteinflüsse, Lebensgewohnheiten und körperlicher Fehlregulationen sinkt. So führen besonders

rascher als vor der Menopause zu Komplikationen und Folgekrankheiten. Das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall und einer Emphysembronchitis steigt rascher als in den Jahren zuvor. (24)Am J Cardiol. 2002 Jun 20;89(12A):12E-17E (25)Climacteric. 2009;12 Suppl 1:18-21. (26) Physiol Rev. 2017 Jan;97(1):135-187.

Eine wirksame Vorbeugung besteht in konsequenter Vermeidung der zusätzlichen Risikofaktoren (wie Rauchen, guter Einstellung des Blutdrucks und der Blutfettspiegel), gesunder Ernährung und einer wirksamen Osteoporoseprophylaxe.

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Verweise

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