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Typ-1-Hypertriglyceridämie

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Die Typ-1-Hypertriglyceridämie ist eine genetisch bedingte Fettstoffwechselstörung, bei der bereits im Neugeborenen- und Kleinkindalter eine starke Konzentrationserhöhung der Chylomikronen im Blut vorliegt. Dadurch bedingt ist das Serum milchig trüb. Es kommt klinisch zu Entwicklungsstörungen, eruptiven Xanthomen (aufplatzenden Hautknötchen mit Fettinhalt) und häufig wiederkehrenden Bauchspeicheldrüsenentzündungen. Die Nüchtern-Triglyceridwerte übersteigen 10 mmol/l (885 mg/dl).

Hypertriglyceridämieformen

Die Triglyceridkonzentration im Blut ist ein Biomarker für zirkulierende triglyceridreiche Lipoproteine. Eine leichte bis mittelschwere Hypertriglyceridämie mit Triglyceridkonzentrationen von 2 bis 10 mmol/l findet sich relativ häufig. Sie ist polygenetisch bestimmt und kann auf Varianten in mehr als 30 Genen beruhen. Die Hypertriglyceridämie wird durch nichtgenetische Faktoren verschlimmert. Eine schwere Hypertriglyceridämie (Typ 1) mit Triglyceridkonzentrationen > 10 mmol/l ist eher monogenetisch bedingt. (1)Endocrinol Metab Clin North Am. 2022 Sep;51(3):539-555 (2)Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):655-66

→ Triglyceride

Ursachen einer Typ-1-Hypertriglyceridämie

Die Typ-1-Hypertriglyceridämie wird hauptsächlich durch Mutationen der genetischen Kodierung der Lipoproteinlipase (LPL) verursacht. (3)J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3):287-95. doi: 10.1016/j.jacl.2014.02.006 Dieses Enzym spaltet nach Aktivierung durch den Chylomikronen-eigenen Kofaktor Apolipoprotein C-II (APOC2) die Fette (Triglyceride) der Chylomikronen auf, so dass freie Fettsäuren entstehen, die von den Körperzellen verwertet werden können. Das Enzym wird in der Leber gebildet und in löslicher Form mit dem Blut transportiert. Es wird in der Gefäßperipherie mit Hilfe eines Ankers (eines speziellen Proteins: glycophosphatidylinositol (GPI)-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1 (GPIHBP1) ) herausgefischt und an die Oberfläche der Endothelien der kleinsten Blutgefäße (Kapillaren) gebunden. Eine mangelhafte Funktion der beteiligten Faktoren, insbesondere von LPL und von GPIHBP1, kann zu einer hochgradigen Hypertriglyceridämie führen. Weitere beteiligte Gene, deren Fehlfunktion zu einer Typ-1-Hypertriglyceridämie führt, sind ANGPTL4 (Angiopoietin-like 4), APOC2 (Apoprotein C-II), APOA5 (Apolipoprotein A-V) und LMF1 (Lipase Maturation Factor 1). (4)Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):50-67. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30264-5  (5)Front Genet. 2022 Aug 16;13:983283. doi: 10.3389/fgene.2022.983283

Differenzialdiagnostik

Durch genetische Analyse können verschiedene Ursachen einer Typ-1-Hypertriglyceridämie mit Anstieg der Konzentration der Chylomikronen im Blut unterschieden werden: (6)J Lipid Res. 2011;52:189–206 (7)Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71  (8)Front Genet. 2022 Aug 16;13:983283. doi: 10.3389/fgene.2022.983283.

  • eine inaktivierende Mutation
    • des Enzyms LPL selbst,
    • von Apolipoprotein C2 (APOC2),
    • von Apolipoprotein A5 (APOA5),
    • eines Lipase-Reifungsfaktors (LMF1),
    • des Proteins GPIHBP1, welches die Lipoproteinlipase an der Oberfläche von Endothelzellen verankert (9)J Inherit Metab Dis. 2012 May; 35(3): 531–540 . Bei Patienten mit einem funktionellen GPIHBP1-Mangel ist die intravaskuläre Hydrolyse von Triglyceriden beeinträchtigt mit der Folge niedriger LPL-Plasmaspiegel und einer hochgradigen Hypertriglyceridämie. (10)Front Genet. 2022 Aug 16;13:983283. doi: 10.3389/fgene.2022.983283
    • weiterer seltener Genmutanten (s.o.).
  • Antikörper gegen GPIHBP1 (s. o.) (2017 erstveröffentlicht, Auftreten im Rahmen einer Autoimmunkrankheit, häufig kombiniert mit einem Lupus erythematodes) (11)N Engl J Med 2017; 376:1647-1658April 27, 2017 DOI: 10.1056/NEJMoa1611930. Sie wirken sich auf den Fettstoffwechsel ganz ähnlich aus wie eine genetische Mutation des Proteins).
  • eine schwere Leberkrankheit, die zu einer Störung ihrer Syntheseleistung führt und so auch für einen Mangel an Lipoproteinlipase verantwortlich ist.

Symptomatik

Die Diagnostik fußt auf klinischen Symptomen:

Blutsenkungsröhrchen mit milchig-trübem Überstand bei Chylomikronämie. Exzessiv erhöhte Triglyceride.
  • Eine angeborene Stoffwechselstörung als Ursache einer Chylomikronämie macht sich bereits im Kleinkindesalter klinisch bemerkbar. Es finden sich
    •    eine Entwicklungsstörung,
    •    eruptive Xanthome (aufplatzende Hautknötchen mit Fettinhalt),
    •    Fettringe in den Augen (Arcus lipoides) und
    •    häufig wiederkehrende Bauchschmerzen und Bauchspeicheldrüsenentzündungen, die eine weitere Diagnostik veranlassen.
  • Symptome einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis; hohe Triglyceridspiegel sind die dritthäufigste Ursache) können fettige Durchfälle und Bauchschmerzen sein. (12)Pancreatology. 2020 Jul;20(5):795-800. DOI: 10.1016/j.pan.2020.06.005.

Diagnostik

Hinweise auf eine Chylomikronämie bzw. eine Hypertriglyceridämie und ihre Ursachen ergeben sich durch folgende Befunde:

  • Milchiges Blutserum: Das Blutserum (z. B. der Überstand im Blutsenkungsröhrchen) ist makroskopisch erkennbar milchig-trüb. Dies veranlasst eine Laboruntersuchung der Blutfette. Die Triglyceridkonzentration im Blutplasma ist stark erhöht (über 885 mg/dl, häufig über 5000 mg/dl).
  • Symptomatik im frühen Kindesalter: Die Symptomatik (s. o.) leitet die Labordiagnostik einer Hypertriglyceridämie und führt zu einer genetischen Analyse der infrage kommenden Mutationen.
  • Symptomatik im späteren Kindes- und Erwachsenenalter: Wenn eine starke Hypertriglyceridämie diagnostiziert wird, kommt ursächlich eine schwere Leberkrankheit (z. B. Zieve-Syndrom) in Betracht. Ist sie unwahrscheinlich, sollte nach einer autoimmunen Begleitkonstellation und nach Antikörpern gegen das LPL-Ankerprotein GPIHBP1 (s. o.) gesucht werden.
  • Wenn eine erworbene Stoffwechselstörung durch Autoantikörper gegen das LPL-Ankerprotein  GPIHBP1 nachgewiesen wird, dann sollte auch nach anderen Autoimmunkrankheiten gesucht werden, wie nach einem Lupus erythematodes.

Therapie

Die Behandlung einer anhaltenden Chylomikronämie richtet sich nach ihrer Ursache.

  • Wenn eine schwere Leberkrankheit vorliegt, so ist diese vorrangig zu behandeln (z. B. Therapie eines Zieve-Syndroms).
  • Liegt bei Neugeborenen und Kleinkindern eine angeborene Stoffwechselstörung vor (s. o.), so kommen Plasmapherese oder Plasmaaustausch und eine anschließende Therapie mit Fibraten in Betracht (s. u.). Sie können den Triglycerid-Spiegel um 40-60 % senken. (13)Biomedicines. 2021 Aug 24;9(9):1078. DOI: 10.3390/biomedicines9091078
  • Eicosapentaensäure senkt ebenfalls den Triglyceridspiegel. (14)Circulation. 2019 Sep 17;140(12):e673-e691. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000709
  • Liegt eine Autoimmunkrankheit zugrunde, können Immunsuppressiva zu einer Senkung des Triglyceridspiegels führen (s. u.).

Plasmapherese + Fibrate: Die Behandlung der schweren Typ-1-Hypertriglyceridämie mit Chylomikronämie ist häufig auf eine Plasmapherese angewiesen. Bei einem 1 Monat altem Kind beispielsweise mit Mutation des GPIHBP1-Gens  wurde beschrieben, dass eine Plasmapherese zur Prophylaxe einer Pankreatitis zu einer nur noch milden Hypertriglyceridämie führte, die durch Fibrate aufrecht erhalten werden konnte (15)Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71. Published online 2017 Mar 31. doi: … Continue reading.  Bei einem 25 Tage alten Kind mit einem Triglyceridspiegel von 38000 mg/dl wurde die Plasmapherese ebenfalls erfolgreich angewandt (16)Transfus Apher Sci. 2004;31:3–10 . Auch ein Plasmaaustausch ist erfolgreich durchgeführt worden, so bei einem 3 Monate alten Kind (17)Atheroscler Suppl. 2013;14:73–76 .

Lomitapide: Lomitapide (Lojuxta) ist ein Medikament, welches den Cholesterinspiegel und den Triglyceridspiegel im Blut senkt, indem es das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein hemmt (18)Br J Clin Pharmacol. 2015 Aug; 80(2): 179–181. Published online 2015 Jul 2. doi: 10.1111/bcp.12612. Es kann zur Therapie einer schweren Hypertriglyceridämie in Frage kommen, sofern kein Leberschaden vorliegt (19)Lancet. 2013 Jan 5; 381(9860): 40–46. Published online 2012 Nov 2. doi:  … Continue reading (20)JAMA Intern Med. 2014;174:443–447 . Allerdings ist die Sicherheit der Anwendung bei kleinen Kindern bisher nicht geprüft (21)Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2017 Mar; 22(1): 68–71. Published online 2017 Mar 31. doi: … Continue reading.

Immunsuppression: Liegen Antikörpern gegen das Ankerprotein für LPL (GPIHBP1, s. o.) vor, so können Immunsuppressiva zu einer Verbesserung der Hypertriglyceridämie führen, wie Einzelbeobachtungen zeigen (22)N Engl J Med 2017; 376:1647-1658April 27, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1611930.

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Verweise

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