Inkretinmimetika

Blutzuckermessung
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Das Wichtigste

Inkretinmimetika wirken ähnlich wie die körpereigenen Inkretine. Sie werden zur Diabetestherapie und zur Gewichtsabnahme bei Übergewicht angewendet.

Inkretinmimetika regen die körpereigene Bildung von Insulin an. Sie haben gegenüber anderen Antidiabetika den Vorteil, dass sie kein erhöhtes Risiko einer Unterzuckerung in sich bergen und das Körpergewicht nicht steigern sondern senken.

Die Wirkung der Inkretinmimetika verliert sich, wenn die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, in denen Insulin gebildet wird, schwach geworden und „ausgebrannt“ sind. Sie sind daher nur in der Anfangsphase des Typ-2-Diabetes wirksam. Beim Typ-1-Diabetes wirken sie nicht.

Ein Vorteil von Medikamenten dieser Gruppe ist es, dass sie nicht, wie manche andere Antidiabetika, zu einer Gewichtszunahme führen. Einige fördern sogar eine deutliche Gewichtsabnahme bei Übergewicht. Sie werden als Life-Style-Medikamente beworben und bedienen inzwischen einen riesigen Markt.

Zu den Inkretinmimetika gehören beispielsweise Liraglutid (Victoza®) und Exenatid (Byetta®), Semaglutid (Ozempic®, als Abnehmpräparat Wegovy®) und Lixisenatid.

→ Inkretine
→ Diabetes-Therapie

Wirkungen

Inkretinwirkungen

Die körpereigenen Inkretine, das Glukose-abhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) und das Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1), werden im Dünndarm auf einen luminalen Glukosereiz hin gebildet und wirken bezüglich der Insulinproduktion additiv. 1 2

  • Die Inkretine beeinflussen sowohl die Insulin-Produktion in den Inselzellen des Pankreas als auch die Glukagon-Produktion (entero-insuläre Achse). GLP-1 hemmt die Glukagonausschüttung, während GIP sie fördert.
  • GLP-1, nicht jedoch GIP, verlangsamt die Magenentleerung, was den Blutzuckeranstieg nach dem Essen verringert und den Appetit hemmt.
  • GIP, nicht jedoch GLP-1, erhöht die Speicherung von Triglyceriden im Fettgewebe.
  • GIP, in geringerem Maße auch GLP-1, spielt eine Rolle beim Knochenumbau.
  • GIP und GLP-1: Beide haben positive Auswirkungen auf kardiovaskuläre Komplikationen und neurodegenerative Erkrankungen.

Wirkungen von Inkretinmimetika

Als Inkretinmimetika sind vor allem Abkömmlinge von GLP-1 interessant geworden. Sie wirken als GLP-1-Analoge (Glukagon-like-Peptid-1-Rezeptor-Agonisten, GLP1-Agonisten) und senken den Blutzuckerspiegel, solange die Insulin-Produktion beim Typ-2-Diabetes funktioniert. Im insulinpflichtigen Spätstadium und beim Typ-1-Diabetes sind sie wirkungslos.

Das Interesse auch an GIP ist gestiegen, seit gefunden wurde, dass GIP/GLP-1-Rezeptor-Koagonisten (Beispiel Tirzepatid) im Vergleich zu selektiven GLP-1-Rezeptoragonisten hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle sowie des Körpergewichts besser wirken (s. u.). 2

Wirkung über GLP-1-Induktion

Inkretinmimetika als DPP-4-Hemmer

Inkretinmimetika hemmen das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), welches körpereigene Inkretine abbaut. Dies führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Inkretinen und einer verlängerten Wirkung.

GLP-1 entfaltet verschiedene Wirkungen:

  • Stimulation der glukoseinduzierten Insulinsekretion,
  • Hemmung der Glukagonsekretion sowie der hepatischen Glukoseproduktion und der Magenentleerung.
  • wachstumsfördernde (trophische) Wirkung auf die Bauchspeicheldrüse inklusive ihrer Betazellen. 3

Wirkungsverlängerung

Hemmer der Dipeptidylpeptidase (DPP-IV) unterdrücken den Abbau von GLP-1 (und anderer Peptide), wodurch dessen Bioaktivität verlängert wird.

Ein oraler GLP-1-Rezeptoragonist (Semaglutid) entfaltet eine ähnliche Wirkung. 4 5

Klinische Bedeutung

Inkretinmimetika werden als Medikamente zur Blutzuckereinstellung und zur Reduktion von erhöhtem Körpergewicht verwendet 3

Im Gegensatz zu DPP-4-Hemmern, die den Abbau der körpereigenen Inkretine hemmen, wirken Inkretinanaloga durch ihre stimulierende Wirkung auf die Beta-Zellen des Pankreas. Durch Modifikationen der Seitenkette wurden Derivate erhalten, die DPP-4-resistent sind und verstärkt und verlängert inkretinmimetisch wirken.

Inkretin-stimulierende Präparate auf dem Markt sind beispielsweise Exenatid (Byetta®, sc.-Injektion), Liraglutid (Victoza® sc.-Injektion), Semaglutid (Ozempic®, subkutan) und Tirzepatid (Mounjaro®)

Inkretinmimetika sind wirksam bezüglich einer Senkung folgender Messwerte:

  • des Nüchtern-Blutzuckerwerts laut Studien um bis zu 1,4 mmol/l,
  • des HbA1c-Werts um 1 %,
  • des Körpergewichts um bis zu 3 kg innerhalb 30 Wochen. 6
  • Gewichtsreduktion

Tirzepatid

Tirzepatid ist ein duales Inkretinmimetikum (dualer GIP- and GLP-1 Rezeptoragonist). Es senkt das Körpergewicht (in einer Metaanalyse von Studien mittlere Differenz -3,99) und ebenso den Fettgehalt Leber (nach 52 Wochen -8,09 %). Bezüglich der Abnahme des Leberfetts, des abdominellen Fetts (viceral adipose tissue, VAT) und der ASAT war das Ergebnis besser als das unter Insulintherapie 7 8.

Semaglutid

GLP-1-Rezeptoragonisten bewähren sich besonders bezüglich der Unterstützung einer Gewichtsabnahme. Besonders wirksam ist in dieser Beziehung Semaglutid.

Semaglutid reduziert nach Studien starkes Übergewicht um 15 % innerhalb von 68 Wochen, begleitet von Verbesserungen der kardiovaskulären Risikofaktoren und der körperlichen Fitness. 9
In einer Studie erhielten stark übergewichtige Jugendliche (12 – 18 J) 1x wöchentlich eine subkutane Injektion. Bei insgesamt 73 % kam es innerhalb von 68 Wochen zu einer Gewichtsreduktion. Das mittlere Körpergewicht der gesamten Gruppe sank um -16,1 % (vs. +0,6 % unter Placebo). Allerdings waren Magendarmsymptome in der Verumgruppe häufiger (62 % vs. 42 %); und in 4 % (vs. 0 %) wurden Gallensteine gefunden. 10

Bei starkem Übergewicht ist die Immunabwehr von Tumorzellen gestört. In einer Untersuchung wurde gezeigt, dass eine Gewichtsabnahme durch Semaglutid keinen Einfluss auf die Immunabwehr von Tumorzellen hat. Eine Gewichtsabnahme durch diätetische Maßnahmen dagegen verbessert die Immunabwehr wieder. Bei tumortragenden adipösen Mäusen führte nur eine Gewichtsabnahme durch Ernährungsumstellung, nicht aber durch Semaglutid, zu einem verbesserten Ansprechen auf eine Antitumor-Immuntherapie. 11

Wirkprofile

Die Inkretin-basierten Medikamente (Inkretinmimetika und DPP4-Hemmer) haben laut einer Metaanalyse unterschiedliche Wirkprofile: 12

  • HbA1c: Liraglutid bewirkte die größte relative Reduktion von HbA1c im Vergleich zu Sitagliptin, Exenatid und Vildagliptin.
  • Gewichtsreduktion: Die Gewichtsreduktion war mit Exenatid am größten, wobei unter den DPP-4-Hemmern Sitagliptin und Vildagliptin eine leichte Gewichtszunahme zu verzeichnen war.
  • Hypoglykämien: Unter dem DPP4-Hemmer Sitagliptin kam es zu den meisten Hypoglykämien.

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Verweise

Weiteres

 

  1. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:5-29. doi: 10.1111/dom.14496[↩]
  2. Cardiovasc Diabetol. 2022 Sep 1;21(1):169. doi: 10.1186/s12933-022-01604-7.[↩][↩]
  3. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jul;30(5):354-71. DOI: 10.1002/dmrr.2501.[↩][↩]
  4. Rev Endocr Metab Disord. 2022 Jan 7:1–19. DOI: 10.1007/s11154-021-09699-1[↩]
  5. Diabetes Obes Metab. 2020 Aug;22(8):1263-1277. DOI: 10.1111/dom.14054[↩]
  6. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;23(4):463-77[↩]
  7. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jun;10(6):393-406. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00070-5[↩]
  8. Front Public Health. 2024 Jan 31;12:1277113. doi: 10.3389/fpubh.2024.1277113[↩]
  9. Med. 2023 Apr;33(3):159-166. DOI: 10.1016/j.tcm.2021.12.008[↩]
  10. N Engl J Med 2022; 387:2245-2257 DOI: 10.1056/NEJMoa2208601[↩]
  11. Nat Commun. 2024 Apr 2;15(1):2835. doi: 10.1038/s41467-024-47359-5[↩]
  12. Pharmacology. 2010;86(1):44-57[↩]