Diabetes mellitus / Medikamente

Inkretinmimetika

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Das Wichtigste verständlich

Inkretinmimetika wirken als ähnlich wie die Inkretine. Sie werden zur Diabetestherapie und zur Gewichtsabnahme bei Übergewicht verwendet. (1)Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jul;30(5):354-71. DOI: 10.1002/dmrr.2501.

Inkretinmimetika regen die körpereigene Bildung von Insulin an. Sie haben gegenüber anderen Antidiabetika den Vorteil, dass sie kein erhöhtes Risiko einer Unterzuckerung in sich bergen und das Körpergewicht nicht steigern.

Die Wirkung der Inkretinmimetika verliert sich, wenn die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse, in denen Insulin gebildet wird, schwach geworden und „ausgebrannt“ sind. Sie sind daher nur in der Anfangsphase des Typ-2-Diabetes wirksam. Beim Typ-1-Diabetes wirken sie nicht.

Ein Vorteil dieser Medikamentengruppe ist es, dass sie nicht zu einer Gewichtszunahme führen. Einige Medikamente fördern sogar eine deutliche Gewichtsabnahme bei Adipositas. Sie werden als Life-Style-Medikamente beworben und bedienen inzwischen einen riesigen Markt.

Zu den Inkretinmimetika gehören beispielsweise Liraglutid (Victoza®) und Exenatid (Byetta®), Semaglutid (Ozempic®, als Abnehmpräparat Wegovy®) und Lixisenatid.

→ Inkretine
→ Diabetes-Therapie

Wirkungen

Inkretine werden im Dünndarm auf einen Glukosereiz hin gebildet. Sie stimulieren sowohl die Insulin-Produktion in den Inselzellen des Pankreas als auch die Glukagon-Produktion (enteroinsuläre Achse). Sie verlangsamen die Magenentleerung und vermindern den Appetit.

Inkretin-Mimetika wirken als GLP-1-Analoge (Glukagon-like-Peptid-1-Rezeptor-Agonisten, GLP1-Agonisten). Sie senken den Blutzuckerspiegel, solange die Insulin-Produktion beim Typ-2-Diabetes funktioniert. Im insulinpflichtigen Spätstadium und beim Typ-1-Diabetes sind sie wirkungslos.

Wirkung über GLP-1-Induktion: Inkretinmimetika sind DPP-4-Hemmer. Sie hemmen das Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Inkretinen führt. Eines der Inkretine ist GLP-1 (Glucagon-like peptide-1).

GLP-1 entfaltet mehrere Wirkungen:

  • Stimulation der glukoseinduzierten Insulinsekretion,
  • Hemmung der Glukagonsekretion sowie der hepatischen Glukoseproduktion und der Magenentleerung.
  • wachstumsfördernde (trophische) Wirkung auf die Bauchspeicheldrüse inklusive ihrer Betazellen. (2)Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jul;30(5):354-71. DOI: 10.1002/dmrr.2501.

Hemmer der Dipeptidylpeptidase (DPP-IV) unterdrücken den Abbau von GLP-1 (und anderer Peptide), wodurch dessen Bioaktivität verlängert wird.

Ein oraler GLP-1-Rezeptoragonist (Semaglutid) entfaltet eine ähnliche Wirkung. (3)Rev Endocr Metab Disord. 2022 Jan 7:1–19. DOI: 10.1007/s11154-021-09699-1 (4)Diabetes Obes Metab. 2020 Aug;22(8):1263-1277. DOI: 10.1111/dom.14054

Klinische Bedeutung

Im Gegensatz zu den DPP-4-Hemmern, die den Abbau der körpereigenen Inkretine hemmen, werden Inkretin-Analoga verwendet, um die Inkretinwirkung auf die Beta-Zellen des Pankreas zu stimulieren. Durch Modifikationen der Seitenkette wurden Inkretinanaloga erhalten, die DPP-4-resistent sind.

Inkretin-stimulierende Präparate auf dem Markt sind beispielsweise Exenatid (Byetta®, sc.-Injektion), Liraglutid (Victoza® sc.-Injektion), Semaglutid (Ozempic®, subkutan) und Tirzepatid (Mounjaro®)

Inkretinmimetika sind wirksam bezüglich einer Senkung folgender Messwerte:

  • des Nüchtern-Blutzuckerwerts laut Studien um bis zu 1,4 mmol/l,
  • des HbA1c-Werts um 1 %,
  • des Körpergewichts um bis zu 3 kg innerhalb 30 Wochen. (5)Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug;23(4):463-77

Gewichtsreduktion

Tirzepatid

Tirzepatid ist ein duales Inkretinmimetikum (dualer GIP- and GLP-1 Rezeptoragonist). Es senkt das Körpergewicht (in einer Metaanalyse von Studien mittlere Differenz -3,99) und ebenso den Fettgehalt Leber (nach 52 Wochen -8,09 %). Bezüglich der Abnahme des Leberfetts, des abdominellen Fetts (viceral adipose tissue, VAT) und der ASAT war das Ergebnis besser als das unter Insulintherapie (6)Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Jun;10(6):393-406. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00070-5 (7)Front Public Health. 2024 Jan 31;12:1277113. doi: 10.3389/fpubh.2024.1277113.

Semaglutid

GLP-1-Rezeptoragonisten bewähren sich besonders bezüglich der Unterstützung einer Gewichtsabnahme. Besonders wirksam ist in dieser Beziehung Semaglutid.

  • Semaglutid reduziert nach Studien starkes Übergewicht um 15 % innerhalb von 68 Wochen, begleitet von Verbesserungen der kardiovaskulären Risikofaktoren und der körperlichen Fitness. (8)Med. 2023 Apr;33(3):159-166. DOI: 10.1016/j.tcm.2021.12.008
  • In einer Studie erhielten stark übergewichtige Jugendliche (12 – 18 J) 1x wöchentlich eine subkutane Injektion. Bei insgesamt 73 % kam es innerhalb von 68 Wochen zu einer Gewichtsreduktion. Das mittlere Körpergewicht der gesamten Gruppe sank um -16,1 % (vs. +0,6 % unter Placebo). Allerdings waren Magendarmsymptome in der Verumgruppe häufiger (62 % vs. 42 %); und in 4 % (vs. 0 %) wurden Gallensteine gefunden. (9)N Engl J Med 2022; 387:2245-2257 DOI: 10.1056/NEJMoa2208601
  • Bei starkem Übergewicht ist die Immunabwehr von Tumorzellen gestört. In einer Untersuchung wurde gezeigt, dass eine Gewichtsabnahme durch Semaglutid keinen Einfluss auf die Immunabwehr von Tumorzellen hat. Eine Gewichtsabnahme durch diätetische Maßnahmen dagegen verbessert die Immunabwehr wieder. Bei tumortragenden adipösen Mäusen führte nur eine Gewichtsabnahme durch Ernährungsumstellung, nicht aber durch Semaglutid, zu einem verbesserten Ansprechen auf eine Antitumor-Immuntherapie. (10)Nat Commun. 2024 Apr 2;15(1):2835. doi: 10.1038/s41467-024-47359-5

Wirkprofile

Die Inkretin-basierten Medikamente (Inkretinmimetika und DPP4-Hemmer) haben laut einer Metaanalyse unterschiedliche Wirkprofile: (11)Pharmacology. 2010;86(1):44-57

  • Gewichtsreduktion: Die Gewichtsreduktion war mit Exenatid am größten, wobei unter den DPP-4-Hemmern Sitagliptin und Vildagliptin eine leichte Gewichtszunahme zu verzeichnen war.
  • Hypoglykämien: Unter dem DPP4-Hemmer Sitagliptin kam es zu den meisten Hypoglykämien.

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Verweise

Diabetes-Kompendium

Patienteninfos

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Literatur[+]