Genetisch bedingte Krankheiten / Stoffwechselkrankheiten

Amyloidose

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Die Amyloidose ist eine Multiorganerkrankung, die durch die Ablagerung des Proteins Amyloid in verschiedenen Organen und Geweben des Körpers charakterisiert. Durch sie kommen Störungen der Funktion von Organen bis hin zum Organausfall zustande. Je nach vorherrschendem Befall kommen unterschiedliche klinische Bilder zustande.

Inhaltsverzeichnis
1 Das Wichtigste verständlich
2 Entstehung und Formen
3 Symptomatik
4 Verteilungsmuster
5 Familiäre Amyloidosen
6 Diagnostik
7 Therapie
8 Therapie von ATTR-, AL- und AA-Amyloidose
9 Verweise
10 Referenzen

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Amyloid entsteht im Körper durch eine Fehlfaltung von Polypeptiden. Normalerweise wird die funktionell richtige Faltung durch Hilfsproteine, die Chaperone, gewährleistet. Falsch gefaltete Moleküle werden normalerweise von der Zelle entsorgt. Es gibt einige Proteine, die dennoch in größeren Mengen fehlgefaltet von den Zellen entlassen werden und von denen eine Amyloidbildung bekannt ist. Zu ihnen gehören Transthyretin, ß2-Mikroglobulin und Immunglobuline.

Symptomatik: Große Mengen an Amyloidfibrillen verändern die Gewebearchitektur und führen zu Funktionsstörungen. Die Symptomatik hängt von den betroffenen Organen ab. Eine Beteiligung des Herzens führt zur Herzinsuffizienz (Insuffizienz: Leistungsschwäche) und meist relativ rasch zum Tod. Eine Ablagerung im Gehirn kann zu einer Demenz führen, eine der Nieren zu einer erhöhten Eiweißausscheidung und einer Niereninsuffizienz.

Diagnostik: Die Veränderungen und Funktionsstörung der betroffenen Organe veranlassen eine Diagnostik, bei der oft eine Gewebeprobe erforderlich ist. Sie lässt das abgelagerte Amyloid erkennen. Die tiefe Rektumbiopsie (Gewebeprobe aus dem Enddarm) wird gelegentlich zur Diagnosstellung herangezogen, wenn andere Gewebeproben zu risikoreich sind.

Zwei Formen: Es werden sporadisch auftretende und eine familiäre, genetisch bedingte Form unterschieden. In der sporadischen Amyloidose sind viele verschiedene Formen zusammengefasst. Sie ist schwierig zu behandeln. Für die genetisch bedingte Form, deren Hauptform die Transthyretin-Amyloidose ist, zeichnet sich eine neue Therapieoption ab (s. u.). 1 2

Therapie: Sie hängt vom Typ, der Symptomatik und ggf. der Ursache ab (s. u.).

Entstehung und Formen

Amyloid ist ein Aggregat aus Proteinen mit einer fibrillären Struktur. Die Größe liegt zwischen 7 und 13 nm; Typisch ist eine ß-Faltblattstruktur. 3

  • Transthyretin (TTR): Eine zentrale Rolle in der Amyloidbildung spielt das Transthyretin. Es ist ein tetrameres Protein (4 Polypeptide, codiert auf Chromosom 18q), welches in der Leber produziert wird und im Blut Thyroxin und das Retinol bindende Protein (ein Komplex) bindet und transportiert. 4 Es läuft in der Elektrophorese als Präalbumin und gilt als ein Anti-Akutphaseprotein, dessen Konzentration durch Entzündungen im Körper beeinflusst wird. Inzwischen ist eine Vielzahl solcher Mutationen bekannt. Mutiertes TTR kann dem „Qualitätskontrollsystem“ der Zelle im endoplasmatischen Retikulum entgehen, als fehlgefaltetes TTR in das Gewebe gelangen und dort zu TTR-Amyloid aggrgieren. Die verschiedenen Mutationen sind in unterschiedlicher Weise mit der Bildung von Amyloid-Plaques assoziiert. 5 6 Allerdings kann auch der Wildtyp des Transthyretins einer Fehlfaltung unterliegen und eine Amyloidbildungbewirken. Es wird in den letzten Jahren ein deutlicher Anstieg der Prävalenz der Wildtyp-Transthyretin-Kardiomyopathie (ATTRwt) beobachtet. Sie hat sich mittlerweile zur häufigsten Form der kardialen Amyloidose entwickelt 7.
  • Im Gehirn bindet normales TTR interessanterweise das in Zellen entstehende Beta-Amyloid (Aβ) und verhindert so, dass es sich in Plaques zusammenlagert und toxisch wirkt. Aβ entsteht bei der Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP). TTR bindet lösliche Aβ-Fibrillen und fördert deren Abbau. Es verhindert die Entwicklung Amyloid-assoziierter neurodegenerativer Krankheiten und Demenz. 8
  • Bei der systemischen Altersamyloidose (senile systemic amyloidosis, SSA), der sporadischen Amyloidose älterer Menschen, spielt offenbar die Dissoziation des Transthyretin (TTR) Tetramers vom Wildtyp eine entscheidende Rolle. Über ein monomeres amyloidogenes Intermediat bilden sich Amyloidfibrillen. TTR ist dabei nicht mutiert. 9 Betroffen sind hauptsächlich Herz und Gelenke; auch kann ein Karpaltunnelsyndrom entstehen. 10
  • Die familiäre Amyloidose (autosomal dominante hereditäre systemische Amyloidose) wird einer Variante des TTR (Transthyretin) zugeschrieben 11. Sie kann verschiedene Organe betreffen, so auch das Nervengewebe (familiäre Amyloid-Polyneuropathie, FAP) und das Herz (familiäre Amyloid-Kardiomyopathie, FAC). Durch genetische Analyse wurde auch eine Gen-Variante des ß2-Mikroglobulins als eine Ursache einer genetischen Amyloidoseform gefunden. Das Kind litt unter langsam fortschreitenden gastrointestinalen Symptomen und autonomer Neuropathie. 12
  • Die zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) findet sich gelegentlich in Assoziation mit dem Morbus Alzheimer und verstärkt die Demenz. Sie ist durch Ablagerung von Amyloid-Beta-Protein charakterisiert. Die mit Alzheimer assoziierte Form weist kapilläre Ablagerungen auf und ist assoziiert mit einer genetischen Variante (Apolipoprotein E (APOE)-epsilon-4-Allel). 13
  • AA-Amyloidose: Sekundäres Amyloid aus AA-Fibrillen entsteht aus zirkulatorischem Serum-A-Protein (SAA, ein Akute-Phase-Protein, das in der Leber gebildet wird). Eine genetische Veranlagung scheint zu bestehen: der Nachweis des SAA 1.3 Allels gilt als Risikofaktor und prognostischer Hinweis auf einen schweren Verlauf. Die sekundäre AA-Amyloidose entwickelt sich vorzugsweise in der Folge chronischer Entzündungen, wie bei der rheumatoiden Arthritis. Bei der AA-Amyloidose sind hauptsächlich die Nieren invoviert. 14 15
  • AL-Amyloidose: Die durch Immunglobuline ausgelöste Amyloidose (AL-Amyloidose) ist eine systemische Erkrankung, die alle Organe des Körpers betreffen kann. Bei ihr finden sich extrazelluläre Ablagerung von Fibrillen, die aus Kappa- (κ) oder Lambda- (λ)-Leichtketten bestehen. Viele Patienten werden erst in höherem Alter diagnostiziert, so dass sie für die hier erforderlich aggressive Chemotherapie plus Stammzelltransplantation nicht mehr infrage kommen. 16 17 Sie nimmt in der Regel einen schweren Verlauf; ein Herzversagen ist oft lebensbegrenzend.
  • Die durch Beta2-Mikroglobulin ausgelöste Amyloidose tritt oft bei Niereninsuffizienz mit Langzeitdialyse auf (dialysebedingte Amyloidose). 18 β2-Mikroglobulin (β2m) und seine verkürzte Variante ΔΝ6 bilden zusammen Amyloidfibrillen, die sich in Gelenken ablagern. Spezielle Dimere von β2-Mikroglobulin weisen eine starke Antiamyloid-Aggregationsaktivität auf, so dass sich hier ein möglicher Therapieansatz ergeben könnte. 19

Symptomatik

Je nach Organbefall finden sich unterschiedliche Beschwerden und Komplikationen. Es finden sich beispielsweise neurologische, psychiatrische, kardiale, renale, gastroenterologische oder hepatische Folgen, die einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen können.

Das Herz ist eines der kritischsten Organe. Es lassen sich beim Herzen vor allem zwei Amyloidosetypen unterscheiden, die Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose) und die Transthyretin-Amyloidose (ATTR) des Herzens. In beiden Fällen versteift sich die Herzwand, was zu einer Verschlechterung der Ventrikelkontraktion führt. Es entwickelt sich eine Herzinsuffizienz mit Leistungsschwäche und Atemnot bei Belastung und in Ruhe. Bei Transthyretin-Amyloid-Ablagerungen in die Herzwandung beträgt die mittlere Überlebenszeit bei unbehandelten Patienten weniger als 6 Monate. 20

Verteilungsmuster

Die verschiedenen Amyloidosetypen haben unterschiedliche Verteilungsmuster und Symptome 21 22.

  • Die AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose) ist die häufigste Form. Sie kann als lokale oder systemische Variante auftreten. Bei mehr als 50 % der Patienten wird eine Beteiligung der Nieren und des Herzens gefunden.
  • Die von Transthyretin abgeleitete ATTR-Amyloidose ist genetisch bedingt und ist durch zwei Hauptmanifestationen gekennzeichnet: eine sensomotorische Polyneuropathie (Nervenschäden durch Amyloidablagerungen), eine zerebrale Amyloid-Angiopathie (seltener: Ablagerungen in den Gefäßwänden des Gehirns und der Augen) 23 und eine Kardiomyopathie (durch Starrheit der Herzwände) mit erheblicher Leistungseinschränkung.
  • Die AA-Amyloidose (bedingt durch Amyloid A, auch als reaktive Amyloidose bezeichnet 21) tritt nach chronischen Entzündungen, Infektionen oder bestimmten Neoplasien auf. Sie führt zu einer Nierenbeteiligung, kann aber auch Magen-Darm-Trakt, Milz, Leber und autonomes Nervensystem umfassen.
  • Die AApoAI-Amyloidose (Apolipoprotein AI-Amyloidose) ist erblich und eine systemische Erkrankung. Sie betrifft häufig Leber, Niere, Kehlkopf, Haut und Herzmuskel.
  • Die ALys-Amyloidose ist hereditär (erblich) und leitet sich von Lysozymen ab. Das klinische Erscheinungsbild kann mit einer Nierenerkrankung, Magendarmsymptomen und Blutungen einhergehen. Diese Form der Amyloidose ist oft behandelbar (s. u.). Die Therapie hängt von einer frühzeitigen Diagnose ab.

Familiäre Amyloidosen

Die familiäre Transthyretin (ATTR)-Amyloidose ist durch die extrazelluläre Ablagerung von Amyloidfibrillen aus Transthyretin (TTR) gekennzeichnet und durch die Mutation des TTR-Gens verursacht. Sie ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die in verschiedener Form manifest werden kann. Auftreten können beispielsweise eine familiäre Amyloidpolyneuropathie, familiäre Amyloidkardiomyopathie und familiäre leptomeningeale Amyloidose. 24

Diagnostik

Anamnese: Das Wichtigste ist, an die Diagnose bei Erkrankungen mit chronischem Verlauf zu denken. So sollten ungeklärte Funktionsstörungen von Organen im Rahmen einer chronischen Entzündung oder einer Autoimmunkrankheit, wie der rheumatoiden Arthritis, sowie eines multiplen Myeloms oder Plasmozytoms an eine Amyloidose denken lassen. Auch ungeklärte Nervenschmerzen im Sinne eine Neuropathie können durch eine Amyloidose ausgelöst sein.

Die Diagnostik stützt sich dabei meistens auf eine Gewebeprobe, die histologisch aufgearbeitet und unter dem Mikroskop untersucht wird. Amyloid lässt sich durch seine charakteristische grün-gelb-orange Doppelbrechung unter polarisiertem Licht nach Kongorot-Färbung erkennen 25.

Eine tiefe Rektumbiopsie kann den Amyloidnachweis histologisch erbringen. Vielfach wird die Diagnose zufällig durch die Histologie einer Probe aus einem Organ (z. B. Leber oder Niere) gestellt. Bei Verdacht auf eine Amyloidose sollten bei Biopsien jedoch Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um Blutungskomplikationen zu vermeiden, da der Stichkanal sich wegen der Rigitität des Gewebes nicht elastisch verschließt. 26

Genetische Analyse: Heute können Verdachtsfälle einer Amyloidose auch einer genetischen Analyse unterzogen werden. So kann beispielsweise bei einer ungeklärten Neuropathie nach einer TTR-Mutation (des Transthyretin-Gens) gesucht werden 27. In einer großen prospektiven Studie wurden solche Mutationen (ATTRv) bei 2,7 % der Patienten im Alter von 50 Jahren mit einer progressiven Polyneuropathie gefunden 28.

Therapie

Die Behandlung der Amyloidose ist schwierig. Sie ist darauf ausgerichtet, ein Fortschreiten zu verlangsamen.

Chemotherapie bei Lymphom-bedingter Amyloidose: Die medikamentöse Therapie der AL-Form basiert bisher auf Melphalan. 29

Biologika: Auch wurde in Japan Etanercept bei der sekundären Amyloid-A-Amyloidose (AA-Amyloidose) in Assoziation mit einer rheumatioden Arthritis mit gewissem Erfolg eingesetzt. 30 31 Biologika waren in einer Türkischen Serie in etwa der Hälfte der Fälle effektiv; als Komplikationen traten wenige Fälle einer Tuberkulose auf. 32

Grüner Tee: Eine Kasuistik, bei der durch regelmäßigen Genuss von bis zu 2 l grünem Tee täglich (reich an Epigallocathechin-3-gallat) eine im Rahmen einer AL-Amyloidose durch Amyloid induzierte Herzinsuffizienz rückläufig war 33, ist interessant und bedarf aber weiterer Beobachtungen und Studien.

Der Transthyretin-Inhibitor Tafamidis ist eine neue Option zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose des Herzens. In einer 30-Monate-Studie reduzierte sich die Mortalität von 42,9 % auf 29,5 %. 34 In einer Langzeit-Studie über 58.5 Monate senkte es die Mortalität von 62,7 % auf 44,9 %. 35

Patisiran und Inotersen sind kleine interferierende RNA-Moleküle, die die Bildung von Transthyretin (TTR) auf der Ebene der Translation reduzieren. Prinzip: Wenn weniger Transthyretin gebildet wird, können sich weniger fehlgefaltete Proteine ablagern; das Amyloid bleibt gelöst. Diese Therapie ermöglicht eine Behandlung der erblichen Amyloidose. 36 Die Wirksamkeit ist mäßig; in einer Inotersen-Studie gab es Todesfälle. 37 38

Organtransplantation: Gelegentlich wird bei der Amyloidose des Herzens oder der Leber die Indikation für eine Herztransplantation oder eine Lebertransplantation gestellt.

Therapie von ATTR-, AL- und AA-Amyloidose

Therapie der ATTR-Amyloidose: Die Fehlfaltung des Transthyretins kann mit neu konzipierten Verbindungen aufgehalten werden, die das TTR-Tetramer binden und stabilisieren und so die Bildung neuer Amyloidfibrillen verringern, wie Tafamidis, Diflunisal und Acoramidis. Auch Medikamente, die als Fibrillenauflöser wirken, wie Doxycyclin, sollen das Potenzial haben, den Abbau von Amyloidablagerungen zu fördern. Solche Therapie-Optionen kommen bei manchen Formen einer Herzbeteiligung oder einer Neuropathie infrage 39 7.

Therapie der AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose): Bei ihr wird eine hochdosierte Melphalan-Therapie und autologe periphere Blutstammzelltransplantation empfohlen. 40 41 Da die Erfahrungen noch gering sind, wird auf strenge Auswahlkriterien hingewiesen. 42

Therapie der AA-Amyloidose: Dieser Typ entsteht häufig im Rahmen einer chronischen Entzündung. Eine gezielte entzündungshemmende Behandlung kann eine Normalisierung der zirkulierenden SAA-Werte bewirken. Dies verhindert Amyloidablagerungen und Nierenschäden 43. Autoimmune chronische Krankheiten können auf immunsuppressive Therapie reagieren. Beispiel ist eine AA-Amyloidose bei einem Sjögren-Syndrom, die in einem publizierten Fall mit Cyclophosphamid und Rituximab behandelt wurde 44.

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Verweise

Referenzen

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