Autoimmunkrankheiten / Leberkrankheiten

Neues zur PBC

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Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine chronische Leberkrankheit, die zur Leberzirrhose mit Gelbsucht fortschreiten kann. Was es Neues zur PBC gibt, wird hier durch ausgewählte Publikationen zusammengestellt.

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Downregulation der Interferon-Signalwege als Therapiestrategie

JAK1/2-Inhibitoren regeln die IFN-Signalwege herunter. Eine Behandlung von PBC-Versuchstieren mit dem JAK-Hemmer Ruxolitinib führte zu einer bedeutenden Verminderung der Pfortaderentzündung und Gallengangsschädigung. Damit verbunden war eine Reduktion der CD4+-T-Zellen und CD8+-T-Zellen in Milz- und Leber. Dies kann eine neue Therapieoption in der PBC werden. (1)Cell Mol Immunol. 2022 Oct;19(10):1130-1140. DOI: 10.1038/s41423-022-00904-y

Fibrate, wenn Urso nicht nutzt

Bezafibrat senkt zusammen mit UDCA (Ursodesoxycholsäure) Leberwerte und Juckreiz bei einer PBC, die auf UDCA allein nicht ausreichend anspricht. (2)Aliment Pharmacol Ther. 2022 Jan;55(2):247-248. DOI: 10.1111/apt.16657. Eine Studie besagt, dass der Zusatz von Bezafibrat (ein Pan-PPAR-Agonist) in 31% zur Normalisierung der Laborwerte führte. Allerdings traten Muskelbeschwerden bei 20% der Patienten und eine Nierenfunktionsverschlechterung in 5% auf (3)N Engl J Med. 2018 Jun 7;378(23):2171-2181. DOI: 10.1056/NEJMoa1714519. Auch andere Fibrate wirken zusammen mit UDCA günstig. Pemafibrat hat gegenüber Fenofibrat und Bezafibrat den Vorteil, dass es besser nierenverträglich ist. (4)Korean J Gastroenterol. 2021 Oct 25;78(4):227-234. DOI: 10.4166/kjg.2021.092.

PPAR-Agonisten

Fibrate, wie Bezafibrat, wirken günstig auf den PBC-Verlauf (s. o.). Sie sind PPAR-Agonisten. Inzwischen wurden weitere selektive PPAR-Agonisten entwickelt. Seladelpar und Elafibranor erreichen in Zulassungsstudien eine Ansprechrate von 50 – 60 % erreichen. Dazu siehe hier.

“Primär biliäre Zirrhose”

Früher wurde dies als Abkürzung für “Primär biliäre Zirrhose” verwendet. Heute diagnostiziert man die Erkrankung in einem viel früheren Stadium und benennt sie “Primär biliäre Cholangitis” (siehe hier).

Obeticholsäure: ein neues Therapieprinzip

Obeticholsäure ist ein Gallensäurederivat, das selbst im Falle einer UDCA-Resistenz bei der Primär biliären Cholangitis in einem hohen Prozentsatz zu einer Verbesserung der Leberwerte und der Leberhistologie führt. Nebenwirkung ist allerdings vermehrter Juckreiz (siehe hier). Eine Real-World-Studie besagt, dass in 1/3 der Fälle, die auf UDCA nicht ansprechen, Obeticholsäure günstig wirkt. (5)JHEP Rep. 2021 Jan 27;3(2):100248. DOI: 10.1016/j.jhepr.2021.100248

Mesenchymale Stammzelltransplantation als mögliche Option

Eine mesenchymale Stammzelltransplantation kann in Fällen eines schweren PBC-Verlaufs bei UDCA-Resistenz zu einer Verbesserung der Leberwerte führen. Die Verbesserung war auch noch nach 1 Jahr nachweisbar (siehe hier).

Leberkrebs (HCC) bei PBC

Es war bisher unklar, wie hoch wirklich das Risiko von Leberkrebs bei der PBC ist. Eine chinesische Studie zeigt, dass er zumindest in dieser Kohorte nicht ganz selten ist: Die Prävalenz betrug 70 von 1865 PBC-Patienten (3,75%), die Inzidenz 0,66 Fälle pro 100 Patientenjahre. (6)Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Jun;48(2-3):132-41 In einer anderen (kleineren chinesischen Studie wird dies bestätigt; als Risikofaktoren wurden Alkohol und erhöhter Body-mass-index (BMI) ausgemacht. (7)World J Gastroenterol. 2015 Mar 28;21(12):3554-63

Neue Therapieoption für die UDCA-resistente PBC

Die mesenchymale Stammzelltransplantationhat sich in einer Studie Patienten mit UDCA-resistenter PBC als günstig herausgestellt: die Leberwerte und das Befinden verbesserten sich innerhalb von 3-6 Monaten nach Transplantation deutlich. (8)Stem Cells Dev. 2014 Oct 15;23(20):2482-9 Diese Ergebnisse eröffnen eine neue Therapieoption für die primär biliäre Cholangitis (siehe hier).

Häufige Harnwegsinfektionen können PBC auslösen

Häufige Harnwegsinfektionen werden mit der Entstehung der PBC (nicht dagegen mit der Autoimmunhepatitis, AIH) in Zusammenhang gebracht. Daher sind die bei Harnwegsinfektionen am häufigsten vorkommenden Keime ins Zentrum des Interesses gerückt: Escherichia coli. Im Mausmodell der PBC (NOD.B6 Idd10/Idd18-Mäuse) führte eine Infektion mit E. coli zur Ausbildung einer PBC mit hohen AMA-Titern. Es wird daher angenommen, dass die Entstehung der PBC in genetisch empfänglichen Individuen durch molekulare Mimikry der Erreger mit dem Pyruvatdehydrogenasekomplex (PDC-E2: das Antigen, gegen den AMA gerichtet sind) und einem Zusammenbrechen der Toleranz gegen PDC-E2 zustande kommt. (9)Clin Exp Immunol. 2013 Oct 15. doi: 10.1111/cei.12224 Diese Hypothese könnte auch erklären, warum Frauen entsprechend ihren häufigeren Harnwegsinfektionen sehr viel häufiger an einer PBC erkranken als Männer.

Die Schwere der PBC-Manifestation hängt von Alter und Geschlecht ab

Die Ansprechrate bezüglich Laborwerten und Symptomen ist laut einer großen englischen Studie bei jungen Frauen (um 30 J: unter 50%) deutlich schlechter als bei älteren Frauen (über 70 J: 90%). Männliche PBC-Patienten sprechen auf UDCA schlechter an als Frauen (72% vs 80%). (10)Gastroenterology. 2012 Dec 12. pii: S0016-5085(12)01791-X. doi: 10.1053/j.gastro.2012.12.005.

Ein Overlap der PBC mit einer AIH ist prognostisch ungünstig

In eine Studie an 27 Patienten mit Primär biliärer Cholangitis zeigte sich, dass eine Assoziation der PBC mit einer Autoimmunhepatitis (PBC-AIH-Overlapsyndrom) im Verlauf des Beobachtungszeitraums von im Mittel 8,6 Jahren zu einer Progression zur Leberzirrhose führte. Es wird darauf hingewiesen, dass die Diagnose eines Overlapsyndroms für die Prognose und eine adäquate Therapie der PBC wesentlich ist. (11)Clin Mol Hepatol. 2012 Dec;18(4):375-82

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) verläuft bei Übergewichtigen schwerer

In einer Studie der Universität von Miami zwischen 1985 und 2008 wurden 49 Patienten mit gesicherter primär biliärer Zirrhose (PBC) (mittleres Alter von 51 Jahren, von ihnen 98% weiblich) histologisch auf den Grad der Entzündung und der Fibrose in der Lebergewebsprobe untersucht. Ein höherer Grad der Leberverfettung und der Leberentzündung waren je für sich mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose assoziiert. Das Ausmaß des Übergewichts (BMI > 25) war signifikant assoziiert mit dem Ausmaß der Leberverfettung, der Schädigung der kleinen Gallenwege und einer fortgeschrittenen Leberfibrose. Der Body-Maß-Index (BMI) kann sich als wertvoll zur Voraussage einer fortgeschrittenen Fibrosierung der Leber (und damit einer Leberzirrhose) herausstellen. (12)J Clin Gastroenterol. 2013 Mar;47(3):e28-32. DOI: 10.1097/MCG.0b013e318261e659.

Mykobakterien als Auslöser der PBC?

Typisch für die PBC ist der histologische Nachweis von Granulomen in der Leber. Dies hat dazu geführt, eine Verwandtschaft zu anderen Granulom-bildenden Erkrankungen zu suchen. Die häufigste Ursache von Lebergranulomen ist eine Infektion mit Mykobacterien. Ein Mechanismus könnte sein, dass Mykobacterien ähnliche Antigenität wie Mitochondrien aufweisen (molekulares Mimikri), so dass Antikörper gegen mykobakterielle Heatshock-Proteine auch gegen Mitochondrien wirken (Antimitochondriale Antikörper, AMA). Derzeit ist noch unklar, ob und wie diese gegen Mykobakterien gerichtete Antikörper zur Pathogenese der PBC beitragen, wie ein Übersichtsartikel schließt. (13)World J Gastroenterol. 2012 Sep 21;18(35):4855-65

AMA bei Nachkommen von PBC-Patienten

In einer Griechischen Studie wird festgestellt, dass AMA-Positivität bei Kindern von 44 PBC-Patienten im Vergleich zu Kontrollgruppen signifikant erhöht war. Von den 19 AMA-positiven Nachkommen ersten Grades zeigten nur 4 pathologische Leberwerte. Ebenso war eine abgelaufene Infektion der Harnwege mit einem positiven AMA-Befund assoziiert. (14)World J Gastroenterol. 2012 Sep 14;18(34):4721-8 Diese Untersuchung bestätigt eine Studie von 2007 (15)Hepatology. 2007 Sep;46(3):785-92, die zum Schluss kommt, dass die erhöhte AMA-Positivität in Erstlinien-Nachkommen von PBC-Patienten ein erhöhtes Risiko tragen, selbst auch eine PBC zu entwickeln, was zu einem früherem diagnostischen und therapeutischem Eingreifen führen sollte. Überdies könnte die Bereitschaft zur AMA-Entwicklung in einigen Fällen vererbbar sein; dann wäre die AMA-Positivität bei Nachkommen ersten Grades dafür ein Hinweis.

Genetische Veranlagung zur Entwicklung einer PBC

  • Auf der Suche nach den entscheidenden Genorten für die Entwicklung einer PBC zeigt eine genomweite Assoziationsstudie bei 487 PBC-Patienten und 476 Kontrollen dass bei Japanern 2 Genorte (TNFSF15 (rs4979462) and POU2AF1 (rs4938534), odds ratio 1,6 und 2,8) signifikant mit der PBC assoziiert sind; bei Patienten europäischer Abstammung sind es 3 Genorte (IL7R, IKZF3, and CD80). Die Untersuchungen deuten auf ethnische Unterschiede in der Pathogenese der PBC.
  • Untersuchungen bezüglich der Assoziation von Polymorphismen humaner Leukozytenantigene (HLA) mit der PBC bestätigten, dass das HLA-DBR1-Gen eine Rolle spielt; DRB1*08 (P=1.59 × 10(-11)) war das Allel mit der stärksten Assoziation; DRB1*11 dagegen schützt vor der PBC-Entwicklung. (16)Genes Immun. 2012 Sep;13(6):461-468

ASCA häufig positiv bei PBC chinesischer Patienten

In einer Untersuchung wurden bei annähern 30% von 198 PBC-Patienten Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) gefunden. Von den 198 PBC-Patienten waren 15 AMA-negativ, unter ihnen wiesen jedoch 5 ASCA auf. ASCA-Positivität war mit einem schwereren Verlauf der PBC assoziiert; insbesondere ASCA-IgA scheint mit der Krankheitsaktivität zusammenzuhängen. (17)Hu C Clin Exp Med. 2012 Sep 15. [Epub ahead of print]

Epidemiologie der PBC in Island

In Island gehört die PBC-Inzidenz zu den höchsten. Zwischen 1991 und 2010 wurden 168 Patienten mit PBC erfasst, davon 138 weibliche (82%); das mittlere Alter lag bei 62 Jahren (13 – 92 Jahre). Bei Diagnosestellung lagen in 28% der Fälle die höheren Stadien III und IV vor. (18)Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012 Jul;24(7):824-30

Assoziation von PBC-AIH und anderen Autoimmunkrankheiten

Das PBC-AIH-Overlapsyndrom (gekennzeichnet durch gleichzeitiges Vorliegen der primär biliären Zirrhose und der Autoimmunhepatitis) ist häufig mit weiteren Autoimmunkrankheiten assoziiert. Eine türkische Studie weist bei 31 von 71 AIH-PBC-Patienten (44%) folgende weitere Autoimmunkrankheiten nach: Autoimmune Schilddrüsenkrankheit (18%), Sjögren-Syndrom (8%), Coeliakie (4%), Psoriasis (4%), rheumatoide Arthritis (4%), Vitiligo (3%), Lupus erythematodes (3%). Zudem kamen vor: Autoimmunhämolytische Anämie, Antiphosphlipidsyndrom, Multiple Sklerose, membranöse Glomerulonephritis, Systemische Sklerose, Arteriitis temporalis Horton. Unter den 71 AIH-PBC-Patienten fanden sich 31 mit 3 und mehr Autoimmunkrankheiten. PBC-Patienten sollten daher auch auf andere Autoimmunkrankheiten untersucht werden. (19)Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012 May;24(5):531-4

Rituximab zur Therapie der PBC?

Eine kleine amerikanische Studie an 6 nur unzureichend mit Urso therapierbaren PBC-Patienten, die mit 2 Dosen von 1000 mg Rituximab im Abstand von 2 Wochen behandelt und über 52 Wochen nachverfolgt wurden, sowie 2 Patienten, die wegen Infektionen nur 1 Dosis bekamen, untersuchte den Verlauf der Erkrankung. Es wurde festgestellt, dass die Immunglobuline IgA, IgM und IgG, der AMA-Titer und die alkalische Phosphatase über 16 Wochen deutlich sanken und anschließend nach 36 Wochen ihr Ausgangsniveau wieder erreichten. Es wurde geschlossen, dass die Rituximab-bedingte Depletion der B-Lymphozyten eine mögliche Option zur Behandlung der PBC bei unzureichendem Ansprechen auf Urso darstellt. (20)Hepatology. 2012 Feb;55(2):512-21 Eine Kasuistik beschreibt jedoch eine Frau mit rheumatoider Arthritis, die sich unter Rituximab besserte; knapp über 1 Jahr später fiel eine intrahepatische Cholestase auf; es wurde die Diagnose einer PBC und eines Sjögren-Syndroms gestellt. Unter zusätzlicher Medikation von UDCA kam es zu einer Besserung. (21)Clin Rheumatol. 2012 Feb;31(2):385-9

Fibrate günstig als Zusatzmedikation der PBC

Schon 2003 hat eine japanische Gruppe auf den positiven Effekt von Fibraten zur Senkung der alkalischen Phosphatase (aP) bei PBC mit nur partiellem Erfolg von UDCA hingewiesen. (22)J Gastroenterol. 2003;38(6):573-8 In einer kleinen israelischen Studie an 8 Patienten wurde der Effekt 2010 bestätigt. Die Werte für die aP sanken unter Bezafibrat zusätzlich zur laufenden UDCA-Medikation (900 mg/d bis 1500 mg/d) dramatisch und normalisierten sich bei einigen. (23)J Clin Gastroenterol. 2010 May-Jun;44(5):371-3 In einer chinesischen Studie wurde dies für Fenofibrat jetzt ebenfalls nachgewiesen; 68% der Patienten erreichten normale aP-Werte; auch die Blutfette sanken; allerdings hatte Fenofibrat keinen Einfluss auf den Bilirubin-Wert. Fenofibrat führte zu keinen bemerkenswerten Nebenwirkungen. (24)J Dig Dis. 2012 Apr;13(4):219-24

Elastographie zur Messung der Steifheit der Leber bei PBC

Um den Grad der Vernarbung (Leberfibrose, Leberzirrhose) über den oftmals sehr langen Krankheitsverlauf zu verfolgen, werden zur Vermeidung wiederholter Leberpunktionen nicht invasive Untersuchungsmethoden benötigt. Eine Methode ist die Elastographie (z. B. Fibroscan). Eine Studie vergleicht die Ergebnisse mit dem METAVIR-Fibrosescore (aus Laborwerten zusammengesetzter Score). Es wird festgestellt, dass die transiente Elastographie der Leber bessere Ergebnisse liefert als der Labor-Surrogatmarker. Eine Zunahme der Steifheit um über 2,1 kPa/Jahr war assoziiert mit einem 8,4-fach erhöhten Risiko einer Leberdekompensation, einer Lebertransplantation oder eines tödlichen Ausgangs. (25)Hepatology. 2012 Jul;56(1):198-208 Die Elastographie eignet sich damit gut zur Verfolgung des PBC-Verlaufs; wird eine Erhöhung der Lebersteifheit gefunden, sind wegen der schlechter werdenden Prognose weitere therapeutische Überlegungen (inkl. Lebertransplantation) anzustellen.

PBC und Leberkrebs (HCC)

In einer Studie an 38 Patienten mit PBC, die ein hepatozelluläres Karzinom (HCC, Leberkrebs) entwickelten, wurde ein 5- und 10-Jahresüberleben von 49 und 32% festgestellt. Bei 35/38 Patienten (92%) wurde eine nichtoperative Intervention durchgeführt. Eine Lebertransplantation verbesserte das Überleben. PBC-Patienten mit einem HCC profitierten von einer aggressiven Behandlung. (26)Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Feb;10(2):182-5

Harnwegsinfekte fördern die PBC-Entstehung

In einem Übersichtsartikel wird die starke Korrelation von Harnwegsinfekten und der PBC durch Würdigung der Literatur hervorgehoben. Als Hypothese wird angeführt, dass möglicherweise ein molekulares Mimikri von Bakterien (z. B. Escherichia coli (27)Dig Liver Dis. 2003;35(11):801–805 ) und PDC-E2 der Mitochondrien menschlicher Leber vorliegt, welches bei prädisponierten Personen die Immunantwort des Körpers fehlleitet. (28)Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012 Apr;36(2):110-21

Verweise

Literatur[+]