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Therapie der Tuberkulose

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Die Therapie der Tuberkulose ist wegen zunehmender Resistenzentwicklung vor allen Dingen in Entwicklungsländern, Afrika, Asien und Osteuropa eine außerordentliche Herausforderung. Denn die Tuberkulose hat ein erhöhtes und lang anhaltendes Infektionsrisiko; zudem macht die Ausbreitung resistenter Stämme durch Reisen, speziell durch Flugreisen, große Probleme. Medikamente, die Tuberkelbakterien wirksam zurückdrängen, werden als Tuberkulostatika zusammengefasst. Eine Voraussetzung für ihre Wirksamkeit ist es, dass sie die Keime intrazellulär erreichen. (1)Dtsch Arztebl Int. 2019 Oct 25;116(43):729-735. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0729

→ Zur Tuberkulose siehe hier.

Tuberkulostatika

Alle Tuberkulostatika haben eine Reihe möglicher Nebenwirkungen, viele davon sind gastrointestinal (Übelkeit), manche betreffen die Leber, das Innenohr, das Blutbild und das Knochenmark. Sie können gravierend sein. Daher ist eine strenge Therapie-Kontrolle erforderlich.

  • Kontrolle der Knochenmarkfunktion über das Blutbild.
  • Kontrolle auf medikamentenallergische und toxische Wirkungen. Toxische Schädigung der Leber: sie wird durch Kontrolle der  Transaminasen und des Bilirubins überprüft.  (Siehe unter medikamententoxischer Leberschaden). Durch Interaktion am Cytochrom-System können andere Medikamente in ihrer Wirkung verstärkt oder vermindert werden. Die Packungsbeilagen müssen beachtet werden.
  • Kontrolle der Innenohrfunktion: Streptomycin und verwandte Medikamente können ab einer gewissen Dosis zu Hörschäden führen.

Die Medikamente in der Tuberkulose-Therapie werden nach Erstlinien- und Zweitlinien-Medikamenten eingeteilt. Die Zweitlinien-Medikamente kommen bei der Therapie resistenter Mykobakterien-Stämme zum Einsatz.

Erstlinienmedikamente

Die für die Therapie der nicht-resistenten Tuberkulose zur Verfügung stehenden Präparate beinhalten:

  • Isoniacid (INH, cave Leberschaden)
  • Rifampicin (cave Leberschaden, Beeinflussung des Cytochrom-Systems)
  • Ethambutol (cave Sehstörungen)
  • Pyracinamid (cave Leberschaden)
  • Rifabutin (cave Leberschaden)

injizierbar: Streptomycin (cave: Hörstörungen, Nierenstörungen)

Zweitlinienmedikamente

Die für die Therapie der nicht-resistenten Tuberkulose zur Verfügung stehenden Präparate beinhalten:

  • Ethionamid
  • Protionamid
  • Cycloserin
  • Terizidon
  • p-Aminosalizylsäure
  • Fluochinolone (Levofloxacin, Moxifloxacin, Ofloxacin)
  • Linezolid (von der WHO noch nicht generell empfohlen; cave Blutbild, Neuropathie)

Injizierbar sind Kanamycin, Amikacin, Capreomycin.

Resistenzentwicklung

Antituberkulotika können durch Resistenzentwicklung der Mykobakterien wirkungslos werden. Inzwischen gibt es multiresistente Stämme. Nach der Resistenzlage wird die Tuberkulose (Tb) häufig eingeteilt in:

  • MDR-Tb (multi-drug-resistant tuberculosis): Resistenz gegen Isoniacid und Rifampicin,
  • XDR-Tb (extensively-drug-resistant tuberculosis): Resistenz gegen Isoniacid und Rifampicin PLUS gegen ein Fluochinolon (Levofloxacin, Moxifloxacin oder Ofloxacin) und einem der drei injizierbaren Zweitrangmedikamente (Kanamycin, Amikacin oder Capreomycin).
  • TDR-Tb (totaly drug resistant tuberculosis): Nach 1 ½ bis 2 Jahren werden trotz 5-fach-Therapie immer noch Keime im Bronchialsekret nachgewiesen. (2)Chest. 2009 Aug;136(2):420-5

Der Nachweis einer Resistenzentwicklung erfolgt kulturell (Dauer 8-12 Wochen). Neuere Methoden bedienen sich rasch durchzuführender molekularbiologischer Techniken. Bei offener Tuberkulose mit Verdacht auf Resistenzentwicklung ist eine frühzeitige und schnelle Resistenztestung anzustreben. (3)Curr Opin Infect Dis. 2008 Dec;21(6):587-95

→ Zur Antibiotikaresistenz siehe hier.

Standardtherapie

Lungentuberkulose

Die Standardtherapie der Lungentuberkulose besteht in der Startphase aus 2 Monaten einer Kombination von 4 Erstrangmedikamenten, meist: INH, Rifampicin, Pyracinamid und Ethambutol, gefolgt von einer Kontinuitätsphase von 4 Monaten mit INH und Rifampicin alleine zur Rezidivprophylaxe und völligen Eradikation der Erreger.

Bei ausgedehnter kavernöser Lungentuberkulose kann es notwendig sein, die Therapie zu verlängern, beispielsweise: 2 Monate Viererkombination von Erstlinienmedikamenten, danach 1 Monat Dreierkombination (z. B. IHN, Rifampicin und Pyracinamid), danach 6 Monate Kontiniuitätstherapie mit INH und Rifampicin.

Extrapulmonale Tuberkulose

Das Therapieschema für die Lungentuberkulose gilt prinzipiell auch für eine extrapulmonale Tuberkulose, wie die Lymphknotentuberkulose, die Urogenitaltuberkulose, die Knochentuberkulose oder die Tuberkulose des Magendarmkanals.

Therapie bei Verdacht auf ZNS-Tuberkulose

Einer Tuberkulose des zentralen Nervensystems (ZNS-Tuberkulose) sollte der Initialphase eine 10-monatige Kontinuitätsphase folgen. Dies gilt auch für eine Miliartuberkulose, bei der ein ZNS-Befall nicht ausgeschlossen werden kann.

Therapie-Kontrolle

Die Therapie-Kontrolle sollte nach 4 Wochen mikroskopisch (Auswertung nach alter Gaffky-Skala: Beurteilung von Tb-Keimen pro Gesichtsfeld) und kulturell erfolgen. Bei Verdacht auf Resistenzentwicklung sind invasive Maßnahmen zur Materialgewinnung indiziert (Bronchoskopie, Punktion, chirurgische Gewebeentnahme).

Solange Erreger weiterhin nachweisbar sind, kann nicht auf die Kontinuitätsphase der Therapie übergegangen werden. Nach 4, 8 und 12 Wochen sind zudem weitere Resistenzprüfungen anzuraten.

Bei Resistenzen werden Medikamentenkombinationen nach Austestung gezielt zusammengestellt. Ggf. muss die Therapie wegen schlechterem Ansprechen auf bis zu (oder gar über) 2 Jahre verlängert werden. Hilfreich sind heute molekularbiologische Tests auf Resistenzgene der Bakterien, die die Auswahl der Medikamente erheblich erleichtern können.

Während der Phase einer offenen Tuberkulose ist auf eine Isolierung zu achten; ggf. muss eine Zwangsisolierung vorgenommen werden.

→ Empfehlungen des Robert-Koch-Instituts.

Neue Entwicklungen

Folgende Substanzen haben in ersten Studien, in denen sie additiv zu den herkömmlichen Tuberkulostatikaregime verabreicht wurden, eine Wirksamkeit auch gegen multiresistente bzw. extrem resistente Mykobakterien (MDR-Tb bzw. XDR-Tb) gezeigt (4)Infect Drug Resist. 2015 Oct 30;8:367-78.

Delamanid: Delamanid (Deltyba®) ist ein Medikament, welches die Bildung der Zellwand der Mykobakterien stört. Es ist ein Prodrug und wird erst im Körper aktiviert (5)N Engl J Med. 2012 Jun 7; 366(23):2151-60. Es wird relativ gut vertragen, verlängert jedoch die QT-Zeit im EKG, sodass es mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung bewirken können, nicht kombiniert werden soll (6)Infect Drug Resist. 2015 Oct 30;8:367-78. Es wurde ein therapeutischer Effekt auch bei der extensiv-resistenten Tuberkulose beobachtet (7)Eur Respir J. 2013 Jun;41(6):1393-400. Mehr siehe hier.

Bedaquiline: Bedaquilin (Sirturo®) hemmt die Adenosinetriphosphat Synthase der Mykobakterien. Problematisch ist die Einschätzung der Nebenwirkungen wegen der exzessiv langen Halbwertszeit von annähernd 5 Monaten (8)Infect Drug Resist. 2015 Oct 30;8:367-78.

Pretomanid: Es ist ein Nitroimidazol-Prodrug, das auf die Zellwand replizierender und nicht replizierender Zellen abzielt. Es hemmt die Biosynthese von Mykolsäure (eine Zellwandbaustein). Es wurde zur Behandlung extrem resistenter Mykobakterien zugelassen (WHO, FDA). (9)Drug Des Devel Ther. 2021 Jun 28;15:2815-2830. doi: 10.2147/DDDT.S281639

Linezolid: Das lange bekannte Antibiotikum Linezolid wirkt auch gegen XDR-Tb. Allerdings wurden schwere Nebenwirkungen beschrieben, sodass eine enge Therapiekontrolle erforderlich ist. Dazu gehörten eine Optikusneuropathie (mit Sehstörungen), eine Knochenmarkssuppression mit Anämie und ein Fall mit einer Rhabdomyolyse (Muskelauflösung) (10)N Engl J Med. 2012 Oct 18;367(16):1508-18..

Ertapenem: Ertapenem gehört zur Gruppe der Carbapeneme, das wegen seiner langen Halbwertszeit nur einmal täglich gegeben werden muss. Seine Eignung als Tuberkulosemittel bei MDR-TB wird in Studien untersucht (11)Eur Respir J. 2016 Jan 7. pii: ERJ-01654-2015. doi: 10.1183/13993003.01654-2015..

MikroRNA als Biomarker: Es wurden verschiedene miRNA gefunden, welche bei einer aktiven Tuberkulose hochreguliert, und andere, welche herunter reguliert sind. Die MikroRNA miR-199a-3p und miR-6886-3p können helfen, zwischen ATB und LTBI zu unterscheiden. Sie eignen sich als Marker für den Verlauf und eine Therapiekontrolle. (12)Diagnostics (Basel). 2022 Feb 1;12(2):369. DOI: 10.3390/diagnostics12020369 (13)Tuberculosis (Edinb). 2019 Jan;114:69-76. DOI: 10.1016/j.tube.2018.12.001

Neue Medikamentenkombination 2022

Eine neue Kombination von 3 Medikamenten (Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid) hat sich als wirksam erwiesen. Nachteil ist die hohe Nebenwirkungsrate von Linazolid. Eine Studie weist nun nach, dass eine reduzierte Dosis günstiger ist als die ursprünglich verwendete: Bei einer Dosis von 600 mg über 26 Wochen lag der Heilungserfolg bei 91 %. Hauptnebenwirkungen: periphere Neuropathie 24 %, Knochenmarksschädigung 2 %. (14)N Engl J Med 2022; 387:810-823 DOI: 10.1056/NEJMoa2119430

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Verweise

Literatur[+]