Blutgerinnung / Medikamente

Heparin

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Heparin ist der Sammelbegriff für saure Polysaccharide, Therapeutisch bedeutsam sind seine gerinnungshemmenden Eigenschaften. Es wird zur „Blutverdünnung“ (Antikoagulation) verwendet und dient einer kurzfristigen wirkungsvollen Thrombose- und Embolievorbeugung. Da Heparin nicht über den Darm resorbiert wird, muss es parenteral (durch subkutane Injektion oder intravenös) zugeführt werden.

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Die Substanz

Heparin ist ein Gemisch negativ geladener Vielfachzucker verschiedener Größe (sulfatierte Glykosaminoglykane). Ihr Molekulargewicht liegt zwischen 3000 und 30000 mit einem mittleren Wert von 15000 kDa. Daher wird auch von Heparinen gesprochen. Nur etwa 1/3 der Heparinmoleküle weisen die besondere Pentasaccharidsequenz auf, die für die gerinnungshemmende Wirkung verantwortlich ist. (1) Biochem Biophys Res Commun. 1976 Mar 22;69(2):570-7

Wirkungen

Heparine werden physiologischerweise in Mastzellen gebildet, dort in Granula gespeichert und an Orten einer Gewebsschädigung freigesetzt. Über ihre negative Ladung binden sie unspezifisch an viele Proteine, Strukturen und Zellen im Körper und üben daher eine Reihe von Wirkungen aus, von denen die Gerinnungshemmung die bekannteste und therapeutisch bedeutsamste ist.

Neben der gerinnungshemmenden Eigenschaft besitzten Heparine eine Reihe weiterer Effekte, so auf das Fibrinolysesystem, auf einige Wachstumsfaktoren und Cytokine und auf Blutplättchen (Thrombozyten) und Entzündungszellen. Im Rahmen einer therapeutischen Antikoagulation mit Heparin können daher eine Reihe unerwünschter Nebeneffekte auftreten (s. u.). (2)Adv Pharmacol Sci. 2015;2015:507151. doi: 10.1155/2015/507151

Zur Hemmung der Blutgerinnung

Die Heparinwirkung beruht auf einer Hemmung von Antithrombin III (ATIII, heute nur als Antithrombin bezeichnet, AT), welches die Gerinnungskaskade an verschiedenen Stellen hemmt und vor allem die Wirkung von Thrombin aufhebt. Ohne AT ist Heparin wirkungslos.

Antithrombin (AT) ist ein in der Leber gebildeter Hemmstoff von Gerinnungsfaktoren. Es hemmt vor allem den Gerinnungsfaktor Xa (Stuart-Prower-Faktor), der Prothrombin zu Thrombin aktiviert, und den Faktor IIa (Thrombin), der Fibrinogen zu Fibrin umwandelt. Fibrin schließlich bewirkt als Gerinnsel (Thrombus) den Verschluss des blutenden Gefäßes. AT begrenzt diese Gerinnung und Heparin steigert seine Hemmwirkung je nach Konzentration bis zu 2000-fach.

Der Heparin-AT-Komplex hemmt – wie Antithrombin alleine, nur vielfach stärker – die Gerinnungsfaktoren IIa und Xa und zudem auch die Faktoren IXa, XIa und XIIa. Über die Hemmung von Thrombin hemmt der Komplex nicht nur die Bildung von Fibrin sondern auch die Thrombin-induzierte Aktivierung der Plättchenfaktoren V, VII und XI. (3)Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e24S-43S Der Heparin-AT-Komplex greift damit vielfach in die Blutgerinnung hemmend ein.

Die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin ist auf AT angewiesen. Mangelt es an AT (durch mangelnde Bildung durch die Leber bei Leberinsuffizienz oder vermehrten Verlust durch die Nieren beim nephrotischen Syndrom), so ist mit Heparin keine ausreichende Thromboseprophylaxe durchführbar.

→ Mehr zur Blutgerinnung siehe hier.

Zur Bindung an Zellen und Mediatorstoffe

Heparine binden an verschiedene Zelltypen, so beispielsweise an Blutplättchen (Thrombozyten), wobei hochmolekulare Heparine stärker binden und niedermolekulare geringer. (4) J Clin Invest. 1980 Jan;65(1):64-73 (5)Front Bioeng Biotechnol. 2022 May 12;10:837172. DOI: 10.3389/fbioe.2022.837172

  • Die Bindung an Endothelzellen der Blutgefäße führt zu ihrer Stabilisierung.
  • Heparin verbessert die die Heilung großer Knochendefekte. Die Bindung an Osteoklasten (Knochen abbauende Zellen) führt zu ihrer Aktivierung und fördert Knochenschwund (Osteoporose). (6)Thromb Haemost. 1998 Sep;80(3):413-7
  • Zu antientzündlichen Effekten: In einigen Untersuchungen wird nachgewiesen, dass die Spiegel der Entzündungsmediatoren (Zytokine) IL-6, IL-8, TNF-alpha und CRP unter Heparin-Einwirkung sinken.  (7)Adv Pharmacol Sci. 2015;2015:507151. doi: 10.1155/2015/507151 und die Endothelfunktion stabilisiert wird. (8) Int J Cardiol. 2010 Apr 1;140(1):42-7
  • Niedermolekulares Heparin lokal appliziert fördert die Induktion eines Heilungsprozesses bei ulzerativer Kolitis. (9)Cochrane Database Syst Rev. 2015 Aug 5;8(8):CD006774. DOI: 10.1002/14651858.CD006774.pub4
  • Faktoren der Transforming Growth Factor (TGF)-Superfamilie sind zu einem großen Teil an Heparin und Heparansulfat gebunden, darunter TGF-β1, TGF-β2 und Bone Morphogenetic Protein (BMP).

Überwachung einer Heparin-Therapie

Die Wirkung von Heparin wird durch die PTT (partielle Thrombinzeit) bestimmt. Unter Heparin liegt der therapeutische Bereich der PTT im 2-3fachen des Normbereichs. Bei zu hoher Dosis und zu starker Wirkung von Heparin kann Protamin zur Neutralisation verwendet werden.

Indikationen

Heparin wird hauptsächlich zur Vorbeugung der Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) verwendet. Da die Anwendung zeitlich beschränkt sein muss (s. u.), eignet es sich nur zur Kurzzeitantikoagulation. Dies betrifft

Ist eine längerfristige Blutverdünnung erforderlich, so kann eine Heparin-Behandlung als bridging-Maßnahme (Überbrückung) bis zur Wirksamkeit einer oralen Antikoagulation zwischengeschaltet werden.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen und unerwünschte Ereignisse betreffen vor allem

  • Blutungen, so z. B. aus dem Magendarmtrakt, aus einem Tumor oder einer Wunde. Größere Blutungen sollen in bis zu 7% auftreten, sind aber von der Dosis und von Begleiterkrankungen abhängig. (10) Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):141S-159S
  • eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT).
    • Der HIT Typ I ist sofort erkennbar an einem mäßigen Absinken der Thrombozytenzahl und nach Absetzen von Heparin reversibel.
    • Der HIT Typ II dagegen ist erst nach einer Behandlungszeit von meist 5-14 Tagen erkennbar, beruht auf einer Antikörperbildung gegen Heparin (gebunden an Plättchenfaktor 4, PF4) und wirkt sich in einem massiven Thrombozytenzerfall mit Freisetzung Thrombose fördernder Faktoren mit (trotz massivem Abfall der Thrombozytenzahl) lebensbedrohlichem Thrombose- und Embolierisiko (!) aus. Dieser Typ wird in der wissenschaftlichen Literatur meist als die eigentliche HIT bezeichnet. Mit einer HIT muss in bis zu 5% der Fälle gerechnet werden. (11)N Engl J Med. 2006 Aug 24;355(8):809-17
  • eine Minderung der Knochendichte und die Ausbildung einer Osteoporose. Eine Heparinbehandlung sollte daher wenige (bis zu 4) Wochen nicht überschreiten. Eine länger notwendige Antikoagulation wird in der Regel mit Cumarinderivaten oder den neuen Faktor-Xa-Hemmern durchgeführt. Innerhalb einer einmonatigen Heparinbehandlung steigt das Risiko einer Wirbelfraktur auf 2-3% Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):141S-159S.

Niedermolekulare Heparine

Durch Fraktionierung lassen sich aus dem Gemisch der unfraktionierten Heparine (UFH) niedermolekulare Heparine (NMH, engl. low molecular weight heparin (LMWH)) gewinnen. Sie weisen eine größere Hemmwirkung auf Faktor Xa als Thrombin auf und wechselwirken geringer mit Thrombozyten, anderen Proteinen und Zellen als höhermolekulare Heparine. Sie haben eine längere Halblebenszeit und geringere Nebenwirkungsrate (außer Blutungen), so dass bei ihrer Anwendung die bei unfraktioniertem Heparin oft unvorhersehbaren Nebenwirkungen (inkl. HIT) reduziert sind. (12)Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):141S-159S

Präparate niedermolekularer Heparine sind z. B.

  • Enoxaparin (Clexane, MW ca. 3500 – 5500),
  • Certoparin (Mono-Embolex, MW ca. 4000-6000),
  • Tinzaparin (Innohep, MW ca. 6000-7000).

Je geringer das Molgewicht (MW) ist, desto höher ist die Kumulation bei Niereninsuffizienz. (Dosierungen überprüfen!)

Mehr zu NMH siehe hier.

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Verweise

 

Literatur[+]