Infektionskrankheiten

Ebola

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Ebola ist eine Viruserkrankung, die äußerst schwer und in der Mehrzahl der Fälle (fast 90%!) tödlich verläuft. Sie ist hoch kontagiös (ansteckend), breitet sich rasch endemisch aus mit dem Potential zur weltweiten Epidemie (Pandemie) und kann rasch zu einem internationalen Notfall werden. Die medizinische Versorgung der Infizierten und gleichzeitig der Schutz der Bevölkerung haben oberste Priorität, da die nationale und übernationale Sicherheit bei einer Ausbreitung auf dem Spiel steht. Strengste Abwehrmaßnahmen mit Isolierung des Betroffenen und der Kontaktpersonen sind bereits bei Nachweis eines ersten Falles einer Infektion erforderlich. Entscheidend ist der frühe Verdacht auf eine Infektion. (1)Cell Rep Methods. 2022 Jun 8;2(6):100234. DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100234 (2)Nat Rev Dis Primers. 2020 Feb 20;6(1):13. doi: 10.1038/s41572-020-0147-3

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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Das Ebola- und das Marburgvirus (beides RNA-Viren) rufen in der Subsaharazone Westafrikas immer wieder lebensbedrohliche Endemien hervor. Reservoire für das Virus sind Flughunde und andere Fledermäuse, die von Einheimischen verzehrt werden. Verbreiten kann sich das Virus über alle Körperflüssigkeiten bei direktem Körperkontakt, aber wahrscheinlich nicht durch Tröpfcheninfektion.

Die symptomlose Vorphase kann bis zu 3 Wochen dauern. Dann beginnen Fieber, Durchfälle, Blutungen, Sepsis, Schock. Für die medizinische Versorgung und die Pflege sind Schutzanzüge erforderlich. Die Patienten können nur symptomatisch behandelt werden. Die Todesrate ist extrem hoch und liegt um 90%.

Lange Zeit gab es keinen vorbeugenden Schutz vor einer Infektion. Die Impfstoffentwickelung macht jedoch Fortschritte. Es wurde gezeigt, dass ein polyvalenter Impfstoff gegen 2 Ebolastämme (Zaire und Sudan) und das Marburgvirus gut wirksam und verträglich ist: Die neutralisierenden Antikörperreaktionen waren hoch gegen EBOV (85,7–100 %), jedoch geringer gegen SUDV (35,7–100 %) und MARV (0–57,1 %).

Ebola-Epidemie in Westafrika 2013-2015

In Westafrika begann im Dezember 2013 ein Ebola-Ausbruch. Die Infektion breitete sich von Guinea auf die Nachbarländer aus. Besonders betroffen waren Sierra Leone und Liberia. In Sierra Leone kam es bis Dezember 2015 insgesamt zu 14122 Erkrankungen und 3955 Todesfällen, in Liberia zu 10675 Erkrankungen und 4809 Todesfällen. Im Dezember 2015 wurde keine neuen Fälle bekannt (3)http://apps.who.int/ebola/ebola-situation-reports.

Das WHO-Ebola-Response-Team hatte im September 2014 eine Zwischenbilanz der ersten 9 Monate der aktuellen Ebola-Epidemie veröffentlicht. Bis dahin waren 4507 Fälle als Verdachtsfälle oder bestätigte Fälle aus 5 Ländern Westafrikas gemeldet inklusive 2296 Todesfälle. Die Geschlechter waren gleich verteilt; das Alter lag meist zwischen 15 und 44 Jahren. Die Inkubationszeit lag im Mittel bei 11,4 Tagen. Der Krankheitsverlauf dauerte im Mittel 15,3 Tage. Unter den Patienten mit bis dahin bekanntem klinischem Ausgang waren im Mittel 70,8% gestorben. Eine Verdopplung der Krankheitsfälle erfolgte im Schnitt in 15,7 Tagen in Guinea und 30,2 Tagen in Sierra Leone (schlechtester und am wenigsten schlechter Wert unter den 5 Ländern). (4)WHO Ebola Response Team. N Engl J Med. 2014 Sep 22

Ein Bericht aus dem Ebola-Zentrum in Monrovia (Liberia) über den zeitlichen Ablauf der Symptomatik ist unten wiedergegeben. Der Bericht beklagt zudem die anfangs mangelnden Ressourcen bei der Behandlung (5)N Engl J Med 2014; 371:2054-2057: jeder Arzt sei für 30 – 50 Patienten zuständig gewesen. Jeder Kontakt wäre auf jeweils 1 – 2 Minuten alle 45 bis 60 Minuten 2 – 3 mal pro Tag begrenzt gewesen, geschuldet der Hitzeexposition unter vollständiger Infektionsschutzkleidung. Die Patienten wären in 3 Kategorien eingeteilt worden: solche, die sich selbst versorgen konnten, solche, die noch nicht im Schock waren, aber sich nicht mehr selbst versorgen konnten, und solche, die bereits im Schock waren, die nach aller Erfahrung von keiner lebensrettenden Therapie mehr profitieren konnten. (Zu Erfahrungen und Problemen bei der medizinischen Versorgung in Ländern der Dritten Welt siehe hier.)

Das Virus

Das Ebolavirus (EBOV) wurde 1976 entdeckt. Es gehört zusammen mit dem Marburgvirus zu den Filoviren (Filoviridae), fadenförmigen Einzelstrang-RNA-Viren. Für Menschen und Affen ist es pathogen. Bei den endemischen Ausbrüchen waren es vor allem 2 EBOV-Stämme (Zaire, ZEBOV, und Sudan, SEBOV), die verantwortlich waren. (6)WHO-Report zu Ebola

Die Ausbrüche gehen jeweils mit einer Mortalitätsrate von etwa 90% einher. Das Virus wird daher von der WHO als Kategorie-A-Pathogen eingestuft.

Das Virusgenom kodiert für 7 Proteine, die für den Eintritt in die Wirtszellen, die Stabilität des Virus, seine Interaktion mit dem Replikationsmechanismus der Zellen und seine Ausschleusung verantwortlich sind. (7)Front Microbiol. 2014 Jun 18;5:300 Das Ebola-Matrixprotein VP40, welches reichlich gebildet wird und die Virusknospung an der Oberfläche der Wirtszellen steuert, wird als mögliches therapeutisches Ziel angesehen. (8)Expert Opin Ther Targets. 2014 Feb;18(2):115-20

Infektionswege

Das Ebola- und das Marburgvirus rufen in der Subsaharazone Afrikas immer wieder lebensbedrohliche Endemien hervor, die das Potenzial haben, zur Pandemie zu werden. Als natürliches Reservoir der Viren gelten Fledermäuse und Flughunde, die von den Einheimischen verzehrt werden. Die Wirtstiere selbst erkranken nicht.

Das Virus verbreitet sich durch Kontakt mit infektiösen Menschen und nicht durch die Luft; eine Tröpfcheninfektion (wie bei grippalen Infekten) spielt offenbar keine Rolle. Alle Körperflüssigkeiten sind infektiös. Es wird angenommen, dass infizierte Menschen erst ab Beginn der ersten Symptomatik (z. B. Fieber) infektiös sind.

Typische Kontakt- und damit Infektionsgelegenheiten sind

  • die erste Krankheitsphase, in der die Krankheit selbst noch nicht diagnostiziert ist,
  • die Pflege bei unzureichenden oder unsachgemäßen Schutzmaßnahmen und auch
  • die Abschiedszeremonien beim und nach dem Sterben.

Wegen der relativ langen Inkubationszeit bis zu 3 Wochen werden gelegentlich die Kontakte, die zu einer Infektion geführt haben könnten, nicht erinnert und die Anfangssymptome nicht richtig gedeutet, was der Ebola-Ausbreitung Vorschub leistet.

Übertragung durch Sexualkontakt: Ein neuer Übertragungsweg ist durch die Beobachtung eines Falls entdeckt worden, bei dem Ebola durch Sexualkontakt von einem Mann, der die Infektion überstanden hatte, über Sperma auf eine Frau übertragen worden war. Dieser Weg konnte durch den speziellen Typ einer ansonsten in der Umgebung nicht identifizierten Mutation des Ebolavirus wahrscheinlich gemacht werden, und zwar 175 Tage nachdem eine Blutprobe des Patienten per RT-PCR als negativ getestet und er als geheilt entlassen worden worden war. Kurz nach der Übertragung war die Kontrolle des Bluts weiterhin negativ, aber das Sperma positiv. 32 und 35 Tage später waren Nachkontrollen auch des Spermas negativ (9)N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2448-54!

Entstehung

Der Mechanismus der Zellschädigung durch Filoviren ist nicht völlig geklärt. Es führt im Endeffekt zu einer Aushebelung des körpereigenen Immunsystems und einer Zerstörung der Dichtigkeit des Blutgefäßsystems, so dass es zu Blutaustritten in alle Körperorgane und Gewebe kommt. Der Flüssigkeitsverlust über den Darm und der innere Blutverlust führen zu einem hypovolämischen und hämorrhagischen Schock.

Häufig führen sekundäre Infektionen rasch zu einer Sepsis. Die Infektionen gehen meist vom Darm aus und verbreiten sich rasch durch die gestörte Immunabwehr (inklusive des Zusammenbruchs des antiviral wirksamen Interferon-Systems und der Makrophagen-Abwehr).

Auswirkungen

Die Ebolaviren bewirken

  • ein Leberversagen mit der Folge einer mangelhaften Bildung von Gerinnungsfaktoren,
  • eine Entzündung des Magendarmtrakts mit der Folge von profusen Durchfällen und
  • einen Befall der Nebennieren mit der Folge eines Zusammenbruchs der Stresshormone (Kortisone) und der Hormone, die für die Aufrechterhaltung des Blutdrucks sorgen (Mineralocorticoide).
  • einen Zusammenbruch der Wirtsabwehr. Er ermöglicht es den Ebolaviren, sich ungehindert zu vermehren, was zur dramatischen Zuspitzung des klinischen Verlaufs führt.

Symptomatik

Durch eine Infektion mit Ebolaviren entwickeln sich nach einer Inkubationszeit von meist um 11 (bis 21!) Tage Fieber, allgemeines Unwohlsein, Kopfschmerzen, profuse Durchfälle, Muskel- und Gelenkschmerzen (Myalgien und Arthralgien), Hauteinblutungen (Petechien und Ekchymosen). In der Folge entwickeln sich in der Regel dann Blutdruckabfall und Schock mit Multiorganversagen.

Der Ebola-Ausbruch 2014 zeigte laut einem Bericht aus einem Zentrum in Monrovia (Liberia) bei mehr als 700 dort behandelten Patienten folgende Charakteristik: (10)N Engl J Med 2014; 371:2054-2057

  • in den ersten 3 Tagen: Fieber, Müdigkeit, allgemeine Körperschmerzen,
  • Tag 3 – 5 (- 10): epigastrische Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, wässriger Durchfall,
  • Tag 7 – 12: hypovolämischer Schock mit Zentralisation des Kreislaufs bei 60% der Patienten,
  • nach Tag 10: verschiedene Organmanifestationen wie Magendarmblutungen, sekundäre Infektionen, Meningoenzephalitis, anhaltende kognitive Störungen,
  • zwischen Tag 7 und 12: häufigster Eintritt des Todes.

Die PCR-Reaktion auf das Ebola-Virus wurde innerhalb 1-3 Tagen nach Symptombeginn positiv. Klinisch bedeutsame gastrointestinale Blutungen wurden in nur etwa 5% der Fälle beobachtet. Wenn eine Besserung eintrat, so begann sie meist um den 10. Tag der Erkrankung. Praktisch alle, die den 13. Tag erreichten, überlebten. Besonders kritische Patienten waren Kinder unter 5 Jahren, Ältere und Schwangere.

Diagnostik

Von einer frühen Erkennung einer Infektion hängt ab, ob und wie weit sie sich ausbreitet. In potentiellen Endemiegebieten muss entsprechend eine organisatorische Vorsorge getroffen werden. (11)PLOS Glob Public Health. 2023 Feb 10;3(2):e0000604. doi: 10.1371/journal.pgph.0000604

  • Eine unerklärte fieberhafte Krankheit, in deren Verlauf sich Übelkeit, Erbrechen und wässrige Diarrhö und/oder Blutungen in die Haut ergeben (hämorrhagisches Fieber), ist durch breite virologische Untersuchungen immer abzuklären. Wenn die Infektion in der Subsaharazone Westafrikas auftritt, muss an Ebola gedacht werden.
  • Die Frühdiagnostik beruht auf dem direkten Virusnachweis, wobei Virusisolierung, RT-PCR (Reverse-Transcriptase-PCR) und ELISAs (Encyme-linked-immunoassays) zum Einsatz kommen. (12)Clin Vaccine Immunol. 2006 Apr;13(4):444-51
  • Der Nachweis von Antikörpern, die erst spät im Krankheitsverlauf auftreten, eignet sich nicht für eine Frühdiagnostik.
  • Eine neue Detektionsmethoden ermöglicht eine Diagnose durch Mikroring-Resonatorsensoren in Verbindung mit einem spezifischen EBOV-Biomarker, einem löslichen Glykoprotein (sGP), innerhalb von 40 Minuten. (13)Cell Rep Methods. 2022 Jun 8;2(6):100234. DOI: 10.1016/j.crmeth.2022.100234

Therapie

Die Behandlung der Ebola-Erkrankung ist rein symptomatisch. Eine ursächliche Therapie steht derzeit (Januar 2015) nicht zur Verfügung. Im Vordergrund stehen vor allem Maßnahmen zur Bekämpfung des hypovolämischen und hämorrhagischen Schocks (durch Diarrhö und innere Blutungen) und eine Infektionsprophylaxe und -therapie. Das Versagen von Organen kann z. B. durch eine Dialyse und durch Ersatz von Gerinnungsfaktoren und Hormonen überbrückt werden. Die Behandlung erfolgt unter strengen Isolationsbedingungen. Da der Darm durch den Befall mit Ebola-Viren aton (ohne Muskeltonus) wird und sich daher rasch ein Subileus und Ileus entwickelt, kann der Flüssigkeitsersatz nur parenteral erfolgen. Die sekundären Infektionen gehen bei Schädigung der Darmschleimhaut von den Darmbakterien aus, die in den Körper eindringen und zu einer meist Gram-negativen Sepsis führen. Oft wird ein entsprechend wirksames Breitspektrumantibiotikum (z. B. Meropenem) zu wählen sein. (14)Pharmacotherapy. 2015 Jan;35(1):43-53. doi: 10.1002/phar.1545

Bedeutung genügender Flüssigkeitssubstitution

Für die Versorgung der Ebolakranken ist, wie eine Zusammenschau der Erfahrungen der 2013/2014er Epidemie in Afrika aufzeigt, die ausreichende symptomatische Infusionstherapie mit genügend Flüssigkeit der kritischste Faktor, der den Behandlungserfolg erhöht. So ist die Überlebensrate ausgeflogener Patienten in Kliniken mit hochspezialisierter Intensivmedizin deutlich höher als vor Ort. Es wird darauf hingewiesen, dass ganz entsprechend die Mortalitätsrate bei einer Infektion mit dem nahe verwandten Marburg-Virus beim letzten Ausbruch in Afrika bei 80% und in Deutschland deutlich geringer bei 25% lag. (15)N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2430-2

Bericht einer erfolgreichen Behandlung

Laut Bericht einer erfolgreichen Behandlung eines Ebola-infizierten WHO-Mitarbeiters aus Sierra Leone im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf sank die hohe Viruslast ab dem 10. Tag nach Symptombeginn. Das Erbrechen hörte am 13. Tag und die Durchfälle am 15. Tag auf. Eine interkurrente gramnegative Sepsis wurde mit Meronem erfolgreich behandelt. Ebola-Viren waren am 17. Tag im Blut nicht mehr nachweisbar, am 18. Tag auch nicht mehr im Stuhl und Speichel. Dagegen waren sie im Urin noch bis zum 31. Tag und im Schweiß bis zum 40. Tag nachweisbar. Infektiosität bestand danach also noch für über 3 Wochen nach der klinischen Heilung! Die Quarantäne wurde in Abstimmung mit den Behörden erst 20 Tage nach Nachweis einer Virusfreiheit aller Körperflüssigkeiten aufgehoben.

Prophylaxe – Impfung

Ein neues synthetisches Breitspektrum-Nukleosidanalogon (BCX4430, ein Adenosin-Analog) soll vor Infektion mit Filovididae schützen. In Versuchen an Makaken-Äffchen verhinderte es nach intramuskulärer Injektion eine Erkrankung noch 2 Tage nach Infektion mit dem Marburgvirus vollständig! Der Wirkmechanismus besteht in einer Hemmung der viralen RNA-Polypmearse. (16)Nature. 2014 Apr 17;508(7496):402-5 Wenn sich dies auch für die verwandte Ebola-Infektion bestätigt, wäre dies ein Durchbruch in der Beherrschung einer Epidemie.

Impfung

Bisher gab es keinen effektiven Impfstoff. Inzwischen jedoch wurden Fortschritte erzielt. Ein rekombinanter Impfstoff gegen ein Oberflächenglykoprotein des Zaire Ebolavirus (rVSV-ZEBOV), das in einem Virus (“vesicular stomatitis virus”) exprimiert wird, wurde in einer Studie in Guinea (Westafrika) getestet. In der Impfgruppe von Menschen mit direktem Kontakt zu einem frisch Erkrankten gab es keinen neuen Ebolafall. Es wird daher vermutet, dass eine sofortige rVSV-ZEBOV-Impfung von Kontaktpersonen die Ausbreitung einer Ebolaepidemie stoppen kann (17)Lancet. 2015 Aug 29;386(9996):857-66.

Es wurde ein Zwei-Dosen-Regime mit Ad26.ZEBOV und MVA-BN-Filo entwickelt. Es erwies sich in einer Studie als sicher, gut verträglich und immunogen. Ein Jahr nach der Impfung hielten die humoralen und zellulären Immunantworten an. (18)Lancet Infect Dis. 2021 Apr;21(4):493-506. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30476-X

Ein polyvalenter Impfstoff (Ad26.Filo) wurde entwickelt, der gegen 2 Ebola-Virustypen (Zaire und Sudan) und das Marburg-Virus gerichtet ist. Er kombiniert drei Impfstoffe, die das Glykoprotein (GP) von EBOV, SUDV und MARV kodieren. Er wurde in einer Studie gut vertragen. Die neutralisierenden Antikörperreaktionen waren hoch gegen EBOV (85,7–100 %), jedoch geringer gegen SUDV (35,7–100 %) und MARV (0–57,1 %). (19)PLoS One. 2022 Oct 5;17(10):e0274906. DOI: 10.1371/journal.pone.0274906.

Verweise

 

 

Literatur[+]