Stoffwechselkrankheiten

Amyloidose

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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die Amyloidose ist durch die Ablagerung des Proteins Amyloid in verschiedenen Organen und Geweben des Körpers charakterisiert. Durch sie kommen Störungen der Funktion von Organen bis hin zum Organausfall zustande.

Amyloid entsteht im Körper durch eine Fehlfaltung von Polypeptiden. Normalerweise wird die funktionell richtige Faltung durch Hilfsproteine, die Chaperone, gewährleistet. Falsch gefaltete Moleküle werden normalerweise von der Zelle entsorgt. Es gibt einige Proteine, die dennoch in größeren Mengen fehlgefaltet von den Zellen entlassen werden und von denen eine Amyloidbildung bekannt ist. Zu ihnen gehören Transthyretin, ß2-Mikroglobulin und Immunglobuline.

Symptomatik: Große Mengen an Amyloidfibrillen verändern die Gewebearchitektur und führen zu Funktionsstörungen. Die Symptomatik hängt von den betroffenen Organen ab. Eine Beteiligung des Herzens führt zur Herzinsuffizienz und meist relativ rasch zum Tod.

Diagnostik: Die Veränderungen und Funktionsstörung der betroffenen Organe führen zur Diagnostik. Häufig wird eine Gewebeprobe erforderlich, die das abgelagerte Amyloid erkennen lässt. Die tiefe Rektumbiopsie wird gelegentlich zur Diagnosstellung herangezogen, wenn andere Gewebeproben risikoreicher sind.

Zwei Formen: Es werden sporadisch auftretende und eine familiäre Form unterschieden. In der sporadischen Amyloidose sind viele verschiedene Formen zusammengefasst. Sie ist schwierig zu behandeln. Für die genetisch bedingte Form, deren Hauptform die Transthyretin-Amyloidose ist, zeichnet sich eine neue Therapieoption ab (s. u.). (1)Acta Haematol. 2020;143(4):304-311. doi: 10.1159/000506617 (2)Front Neurol. 2022 Oct 13;13:935936. DOI: 10.3389/fneur.2022.935936

Therapie: Sie hängt vom Typ und ggf. der Ursache ab (s. u.).

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Entstehung und Formen

Amyloid ist ein Aggregat aus Proteinen mit einer fibrillären Struktur. Die Größe liegt zwischen 7 und 13 nm; Typisch ist eine ß-Faltblattstruktur. (3)J Intern Med. 2021 Mar;289(3):268-292. doi: 10.1111/joim.13169

  • Transthyretin (TTR): Eine zentrale Rolle in der Amyloidbildung spielt das Transthyretin. Es ist ein tetrameres Protein (4 Polypeptide, codiert auf Chromosom 18q), welches in der Leber produziert wird und im Blut Thyroxin und das Retinol bindende Protein (ein Komplex) bindet und transportiert. (4)Curr Pharm Des. 2008;14(30):3219-30 Es läuft in der Elektrophorese als Präalbumin und gilt als ein Anti-Akutphaseprotein, dessen Konzentration durch Entzündungen im Körper beeinflusst wird. Inzwischen ist eine Vielzahl solcher Mutationen bekannt. Mutiertes TTR kann dem “Qualitätskontrollsystem” der Zelle im endoplasmatischen Retikulum entgehen, als fehlgefaltetes TTR in das Gewebe gelangen und dort zu TTR-Amyloid aggrgieren. Die verschiedenen Mutationen sind in unterschiedlicher Weise mit der Bildung von Amyloid-Plaques assoziiert. (5)Cell. 2005 Apr 8;121(1):73-85. doi: 10.1016/j.cell.2005.01.018 (6)EMBO J. 2007 May 16;26(10):2501-12. doi: 10.1038/sj.emboj.760168599
  • Im Gehirn bindet normales TTR interessanterweise das in Zellen entstehende Beta-Amyloid (Aβ) und verhindert so, dass es sich in Plaques zusammenlagert und toxisch wirkt. Aβ entsteht bei der Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP). TTR bindet lösliche Aβ-Fibrillen und fördert deren Abbau. Es verhindert die Entwicklung Amyloid-assoziierter neurodegenerativer Krankheiten und Demenz. (7)Sci Rep. 2018 Sep 13;8(1):13744. doi: 10.1038/s41598-018-31808-5
  • Bei der systemischen Altersamyloidose (senile systemic amyloidosis, SSA), der sporadischen Amyloidose älterer Menschen, spielt offenbar die Dissoziation des Transthyretin (TTR) Tetramers vom Wildtyp eine entscheidende Rolle. Über ein monomeres amyloidogenes Intermediat bilden sich Amyloidfibrillen. TTR ist dabei nicht mutiert. (8)Journal of structural biology. 2000;130:290–9 Betroffen sind hauptsächlich Herz und Gelenke; auch kann ein Karpaltunnelsyndrom entstehen. (9)Journal of the American Heart Association. 1 (2): e000364. doi:10.1161/JAHA.111.000364
  • Die familiäre Amyloidose (autosomal dominante hereditäre systemische Amyloidose) wird einer Variante des TTR (Transthyretin) zugeschrieben (10)Lab Invest. 2004 May;84(5):545-52. Sie kann verschiedene Organe betreffen, so auch das Nervengewebe (familiäre Amyloid-Polyneuropathie, FAP) und das Herz (familiäre Amyloid-Kardiomyopathie, FAC). Durch genetische Analyse wurde auch eine Gen-Variante des ß2-Mikroglobulins als eine Ursache einer genetischen Amyloidoseform gefunden. Das Kind litt unter langsam fortschreitenden gastrointestinalen Symptomen und autonomer Neuropathie. (11)N Engl J Med 2012; 366:2276-2283
  • Die zerebrale Amyloidangiopathie (CAA) findet sich gelegentlich in Assoziation mit dem Morbus Alzheimer und verstärkt die Demenz. Sie ist durch Ablagerung von Amyloid-Beta-Protein charakterisiert. Die mit Alzheimer assoziierte Form weist kapilläre Ablagerungen auf und ist assoziiert mit einer genetischen Variante (Apolipoprotein E (APOE)-epsilon-4-Allel). (12)Acta Neuropathol. 2008 Jun;115(6):599-609
  • AA-Amyloidose: Sekundäres Amyloid aus AA-Fibrillen entsteht aus zirkulatorischem Serum-A-Protein (SAA). Eine genetische Veranlagung scheint zu bestehen: der Nachweis des SAA 1.3 Allels gilt als Risikofaktor und prognostischer Hinweis auf einen schweren Verlauf. Die sekundäre AA-Amyloidose entwickelt sich vorzugsweise in der Folge chronischer Entzündungen, wie bei der rheumatoiden Arthritis. (13)Mod Rheumatol. 2008;18(2):109-18
  • AL-Amyloidose: Die durch Immunglobuline ausgelöste Amyloidose (AL-Amyloidose) ist eine systemische Erkrankung, die alle Organe des Körpers betreffen kann. Bei ihr finden sich extrazelluläre Ablagerung von Fibrillen, die aus Kappa- (κ) oder Lambda- (λ)-Leichtketten bestehen. Viele Patienten werden erst in höherem Alter diagnostiziert, so dass sie für die hier erforderlich aggressive Chemotherapie plus Stammzelltransplantation nicht mehr infrage kommen. (14)Oncotarget. 2023 Apr 26;14:384-394. doi: 10.18632/oncotarget.28415 (15)Blood. 2008 Nov 15;112(10):4009-16 Sie nimmt in der Regel einen schweren Verlauf; ein Herzversagen ist oft lebensbegrenzend.
  • Die durch Beta2-Mikroglobulin ausgelöste Amyloidose tritt oft bei Niereninsuffizienz mit Langzeitdialyse auf (dialysebedingte Amyloidose). (16)J Biol Chem. 2015 Apr 17;290(16):9951-8. doi: 10.1074/jbc.R115.639799. β2-Mikroglobulin (β2m) und seine verkürzte Variante ΔΝ6 bilden zusammen Amyloidfibrillen, die sich in Gelenken ablagern. Spezielle Dimere von β2-Mikroglobulin weisen eine starke Antiamyloid-Aggregationsaktivität auf, so dass sich hier ein möglicher Therapieansatz ergeben könnte. (17)J Biol Chem. 2022 Dec;298(12):102659. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102659.

Symptomatik

Je nach Organbefall finden sich unterschiedliche Beschwerden und Komplikationen. Es finden sich beispielsweise neurologische, kardiale, gastroenterologische oder hepatische Folgen, die einen lebensbedrohlichen Verlauf nehmen können.

Das Herz ist eines der kritischsten Organe. Es lassen sich beim Herzen vor allem zwei Amyloidosetypen unterscheiden, die Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL-Amyloidose) und die Transthyretin-Amyloidose (ATTR) des Herzens. In beiden Fällen versteift sich die Herzwand, was zu einer Verschlechterung der Ventrikelkontraktion führt. Es entwickelt sich eine Herzinsuffizienz mit Leistungsschwäche und Atemnot bei Belastung und in Ruhe. Bei Transthyretin-Amyloid-Ablagerungen in die Herzwandung beträgt die mittlere Überlebenszeit bei unbehandelten Patienten weniger als 6 Monate. (18)Clin Auton Res. 2019 Sep;29(Suppl 1):45-53. doi: 10.1007/s10286-019-00629-5

Familiäre Amyloidosen

Die familiäre Transthyretin (ATTR)-Amyloidose ist durch die extrazelluläre Ablagerung von Amyloidfibrillen aus Transthyretin (TTR) gekennzeichnet und durch die Mutation des TTR-Gens verursacht. Sie ist eine autosomal-dominante Erkrankung, die in verschiedener Form manifest werden kann. Auftreten können beispielsweise eine familiäre Amyloidpolyneuropathie, familiäre Amyloidkardiomyopathie und familiäre leptomeningeale Amyloidose. (19)J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Sep;86(9):1036-43. DOI: 10.1136/jnnp-2014-308724

Diagnostik

Das Wichtigste ist, an die Diagnose bei Erkrankungen mit chronischem Verlauf zu denken. So sollten Funktionsstörungen von Organen im Rahmen einer rheumatoiden Arthritis oder anderen chronisch entzündlichen Krankheit, eines multiplen Myeloms oder Plasmozytoms an eine Amyloidose denken lassen.

Eine tiefe Rektumbiopsie kann den Amyloidnachweis histologisch erbringen. Vielfach wird die Diagnose zufällig durch die Histologie einer Probe aus einem Organ (z. B. Leber oder Niere) gestellt. Bei Verdacht auf eine Amyloidose sollten bei Biopsien jedoch Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, um Blutungskomplikationen zu vermeiden, da der Stichkanal sich wegen der Rigitität des Gewebes nicht elastisch verschließt.

Therapie

Die Behandlung der Amyloidose ist schwierig. Sie ist darauf ausgerichtet, ein Fortschreiten zu verlangsamen.

Chemotherapie bei Lymphom-bedingter Amyloidose: Die medikamentöse Therapie der AL-Form basiert bisher auf Melphalan. (20)N Engl J Med. 2007 Sep 13;357(11):1083-93

Biologika: Auch wurde in Japan Etanercept bei der sekundären Amyloid-A-Amyloidose (AA-Amyloidose) in Assoziation mit einer rheumatioden Arthritis mit gewissem Erfolg eingesetzt. (21)Clin Exp Rheumatol. 2007 Jul-Aug;25(4):518-22 (22)Clin Rheumatol. 2010 Dec;29(12):1395-401. doi: 10.1007/s10067-010-1469-4 Biologika waren in einer Türkischen Serie in etwa der Hälfte der Fälle effektiv; als Komplikationen traten wenige Fälle einer Tuberkulose auf. (23)Rheumatol Int. 2016 Jul;36(7):945-53. doi: 10.1007/s00296-016-3500-9

Hochdosierte Melphalan-Therapie und autologe periphere Blutstammzelltransplantation wird bei der AL-Amyloidose (Leichtketten-Amyloidose) empfohlen. (24)Acta Haematol. 2020;143(4):381-387. doi: 10.1159/000506498. (25)Amyloid. 2022 Mar;29(1):1-7. DOI: 10.1080/13506129.2021.2002841 Da die Erfahrungen noch gering sind, wird auf strenge Auswahlkriterien hingewiesen. (26)Expert Rev Hematol. 2022 Sep;15(9):781-788. doi: 10.1080/17474086.2022.2115353

Grüner Tee: Eine Kasuistik, bei der durch regelmäßigen Genuss von bis zu 2 l grünem Tee täglich (reich an Epigallocathechin-3-gallat) eine im Rahmen einer AL-Amyloidose durch Amyloid induzierte Herzinsuffizienz rückläufig war (27)Blood, 15 September 2007, Vol. 110, No. 6, pp. 2216, ist interessant und bedarf aber weiterer Beobachtungen und Studien.

Der Transthyretin-Inhibitor Tafamidis ist eine neue Option zur Behandlung der Transthyretin-Amyloidose des Herzens. In einer 30-Monate-Studie reduzierte sich die Mortalität von 42,9 % auf 29,5 %. (28)N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016. doi: 10.1056/NEJMoa1805689. In einer Langzeit-Studie über 58.5 Monate senkte es die Mortalität von 62,7 % auf 44,9 %. (29)Circ Heart Fail. 2022 Jan;15(1):e008193. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.008193

Patisiran und Inotersen sind kleine interferierende RNA-Moleküle, die die Bildung von Transthyretin (TTR) auf der Ebene der Translation reduzieren. Prinzip: Wenn weniger Transthyretin gebildet wird, können sich weniger fehlgefaltete Proteine ablagern; das Amyloid bleibt gelöst. Diese Therapie ermöglicht eine Behandlung der erblichen Amyloidose. (30)Health Psychol Res. 2023 Jan 28;10(5):67910. doi: 10.52965/001c.67910 Die Wirksamkeit ist mäßig; in einer Inotersen-Studie gab es Todesfälle. (31)N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1716153. (32)N Engl J Med. 2018 Jul 5;379(1):22-31. doi: 10.1056/NEJMoa1716793

Transplantation: Gelegentlich wird bei der Amyloidose des Herzens oder der Leber die Indikation für eine Herztransplantation oder eine Lebertransplantation gestellt.

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Verweise

Literatur[+]