Therapie der Alzheimer-Demenz

Gehirn Basalganglien Zwischenhirn
Gehirn Querschnitt schematisch

Therapieansätze

Eine ursächliche Therapie der Alzheimer-Demenz steht nicht zur Verfügung. Derzeit kommen hauptsächlich Therapiemaßnahmen in Betracht, die zu einer symptomatischen Verbesserung der kognitiven Hirnfunktionen führen. Es wird das Ziel verfolgt, die Kaskade zur Bildung des Beta-Amyloids und des Tau-Proteins zu unterdrücken. Die besten Ergebnisse werden mit einem multimodalen Ansatz erzielt.

Medikamente


Cholinesterasehemmer: Ein Mangel am synaptischen Überträger Acetylcholinesterase, der für die kognitiven Defizite verantwortlich gemacht wird, kann pharmakologisch durch reversible Hemmung der Acetylcholinesterase verbessert werden. Medikamente, die sich dafür eignen sollen, sind Donepezil, Galantamin und Rivastigmin. Rivastigmin ist ein Cholinesteraseinhibitor, dem eine günstige Wirkung bei milder bis moderater Alzheimer-Demenz bescheinigt wurde. 1 Eine Metaanalyse von 142 Studien ergab, dass „Kognitive Enhancer“ haben zwar Auswirkungen auf die Kognition haben, die aber nur sehr gering sind. 2.

Eine Cochrane-Zusammenstellung von Studien ergibt, dass die gesamte Substanzklasse nicht in der Lage ist, die Progression einer milden kognitiven Einschränkung zur Demenz zu verhindern. Donepezil 10 mg rangierte in der Auswertung hinsichtlich des Nutzens an erster Stelle, Galantamin rangierte sowohl hinsichtlich des Nutzens als auch hinsichtlich der Schäden an zweiter Stelle, Rivastigmin hatte den geringsten Vorteil unter den Cholinesterasehemmern 3. Eine andere Auswertung von Studien bescheinigt ebenfalls prinzipiell einen Effekt von kognitiven „Enhancern“ 4.

Memantine: Memantine ist ein N-methyl-D-aspartate (NMDA)-Antagonist, der nach 6-monatiger Behandlung zu einer Verbesserung der Symptomatik bei mäßiger und schwerer Alzheimer-Demenz führen soll, insbesondere von aggressivem und agitiertem Verhalten. 5 6  Die Datenlage ist jedoch nicht eindeutig. 7 Klinische Studien belegen eine nur beschränkte Wirksamkeit; Alzheimer-Mausmodelle zeigen, dass eine initiale Wirksamkeit mit zunehmendem Demenzstadium abnimmt 8.

Melatonin: Melatonin ist ein Hormon des Gehirns, welches durch seinen Einfluss auf den Schlaf-Wachrhythmus bekannt geworden ist. Es hat antioxidative Eigenschaften und hemmt die Bildung von ß-Amyloid sowie die Hyperphopsphorylierung des Tau-Proteins. Melatonin schützt das Gehirn effektiv vor der Aß-Toxizität. Ihm wird eine potenzielle Funktion bei der Therapie der Alzheimer-Demenz zugesprochen. Studien fehlen noch. 9 Allerdings wurden in einer Metaanalyse von Studien keine signifikanten Verbesserungen der kognitiven Fähigkeiten festgestellt 10.

→ Melatonin

Curcumin: Curcumin ist ein pflanzliches Polyphenol mit vielfältigen medizinischen Wirkungen. Es hemmt die Aß-Plaque-Bildung im Gehirn und beschleunigt zudem auch deren Auflösung. Im Tierversuch verbessert es das räumliche Gedächtnis von Ratten indem es die Aktivität der Astrozyten, die für die Bildung des ß-Amyloids verantwortlich sind, hemmt. Es wird als ein potentielles Therapieprinzip für die Alzheimer-Demenz angesehen. 11 Bisher fehlen klinisch überzeugende Nachweise dafür 12.

Rapamycin: Rapamycin (Sirolimus®) ist Makrolid und wird seit längerer Zeit bereits als Immunsuppressivum zur Abstoßungsprophylaxe nach Nierentransplantation eingesetzt. Es hemmt mTOR, steigert die Autophagie (Recycling defekter Proteine) und vermag auch die Bildung von Amyloid ß zu vermindern. Insgesamt wirkt es neuroprotektiv. Rapamycin wird daher auch als mögliches Therapeutikum für die Alzheimer-Demenz angesehen. 13

→ Curcumin

Retinoide: Retinoide sind Analoge der Retinolsäure, einem Abbauprodukt von Vitamin A. Der nukleäre Retinolsäure-alpha-Rezeptor (RAR) spielt im Gehirn (Cortex, Amygdala, Hypothalamus, Hippocampus und Striatum) eine Rolle bei der Gedächtnisfunktion. Vitamin-A-Mangel führt bei Mäusen zu einem Abfall der Gedächtnisleistung und der räumlichen Orientierung 14. Beta-Amyloid hemmt die Bildung endogener Retinolsäure, was zu einer Herunterregulierung von RAR führt, was wiederum die Entwicklung der Alzheimer-Symptome fördert. Umgekehrt bewirken RAR-Agonisten (Retinoide) eine Verbesserung der Gedächtnisleistung im Tierversuch, und sie reduzieren im Altheimer-Modell die Amyloid-Akkumulation. 14 15

Inkretinmimetika: Inkretinmimetika bewirken über GLP-1-Rezeptoren im Gehirn eine Neuroprotektion. Am Alzheimer-Tiermodell wurde sogar eine Restaurierung der in degenerativen Arealen veränderten Mikrostruktur der Hirngefäße unter Liraglutid nachgewiesen (siehe hier). 16

→ Inkretinmimetika

DPP4-Hemmer: Eine Hemmung der Phosphodiesterase 4 wirkte einer dementiellen Entwicklung mit Amyloidablagerungen entgegen (s.o.). Solche Enzym-modulierenden Substanzen können möglicherweise zur Behandlung von Demenzformen in Frage kommen, die durch Hirntraumata zustande gekommen sind. 17 In einer Studienauswertung wurde gezeigt, dass bei Anwendern von DPP-4-Hemmern im Vergleich zu Nichtanwendern ein signifikant geringeres Risiko für Demenz aller Ursachen besteht (RR, 0,84) 18.

→ DPP4-Hemmer

Beeinflussung der Astrozyten: Da den Astrozyten eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD zukommt, sind sie in den Blick auch für mögliche Therapieansätze geraten. Der Astrozyten-specifische Gfa2-Promoter führte im Tierexperiment an der Maus zu einer verminderten Amyloid-Ablagerung und besseren kognitiven Funktion. 19

→ Astrozyten

Therapieziel Insulinsensitivität: Die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz läuft bei Insulinresistenz beschleunigt ab. Ein chronischer Hyperinsulinismus ist mit einer kognitiven Verschlechterung assoziiert. Eine Therapie, die gegen eine Verminderung der Insulinresistenz und einen Insulinmangel im Gehirn gerichtet ist, wird als ein wichtiges Ziel der Behandlung des Morbus Alzheimer angesehen. 20  21

Diät: Eine mediterrane Kost scheint günstig zur Vorbeugung einer vorzeitigen Demenz zu sein. 22 Antioxidantien in der Kost sind möglicherweise antidementiell wirksam. 23 Vitamin E allerdings scheint keine protektive Wirkung zu haben. 24

→ Mittelmeerkost

Entwicklungen

Die Forschung an Versuchstieren mit traumatisch bedingter kognitiver Beeinträchtigung hat zu neuen Erkenntnissen geführt:

Beeinflussung von Schlafqualität und -länge: Zu kurzer Schlaf fördert die Ablagerung von Amyloid-ß. Ein Schlaf von 6 Stunden mindestens wäre günstig. 25

Beeinflussung der Darm-Hirn-Achse: Eine Beeinflussung der Zusammensetzung der Darmbakterien (Darmmikrobiota) durch die Ernährung vermag über die „gut-brain-axis“ auch das Gehirn zu beeinflussen und antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen zu entfalten und experimentell auch kognitive Leistungen zu verbessern. 26 27

Therapieziel Entzündungskaskade: Wenn es gelingt, die chronisch schwelende Entzündung im Gehirn zu stoppen, so wird laut Tierversuchen auch eine Verbesserung der kognitiven Leistung und sogar ein Rückgang der Amyloid (Aß)-Einlagerung ins Gehirn zu erwarten sein können. 28 Eine Hemmung des IKKβ-Signalwegs verbessert die Aß-Entfernung (Clearance) durch die nicht-neuronale Hirnzellen (Gliazellen), verhindert jedoch nicht seine Bildung. 29

Antioxidative Medikation: Das Konzept beinhaltet eine Erniedrigung der reaktiven Sauerstoffspezies in den Zellen des Gehirns, beispielsweise mit dem Phytopharmakon Saffron 30, mit Quercetin 31 oder mit molekularem Wasserstoff (H2) 32. Hydrogensulfid beeinflusst den tau-Stoffwechsel, indem es seine Hyperphosphorylierung verhindert. 33.

Immuntherapie: Theoretisch aussichtsreich scheint eine Immuntherapie zu sein, die in der präklinischen Frühphase der Alzheimer-Demenz ein Fortschreiten verhindern soll. Es werden Antikörper konzipiert, die gegen aggregiertes ß-Amyloid bzw. das Tau-Protein gerichtet sind. Aducanumab ist solch ein Antikörper. Er gelangt in das Gehirn und reduziert im Mausmodell die Aß-Plaques. 34 In Phase-III-Studien kamen jedoch uneinheitliche Ergebnisse zutage, so dass eine weitere Klärung mit höherer Dosierung ansteht. 35 36 Eine Impfung wird angestrebt; jedoch sind noch erhebliche Nebenwirkungen zu überwinden.

Lithium-Substitution in der Nahrung: Dies folgt einer Hypothese, die durch tierexperimentelle Untersuchungen entwickelt wurde (s. o.) 37. Im Mini-Mental-Status-Test schnitt Lithium deutlich besser ab als eine Immuntherapie (Donanemab, Aducanumab), die ebenfalls wirksam war, und Placebo 38.

Verweise

Weiteres

  1. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD001191. doi: 10.1002/14651858.CD001191.pub2. [↩]
  2. J Am Geriatr Soc. 2018 Jan;66(1):170-178. doi: 10.1111/jgs.15069[↩]
  3. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 22;2(2):CD013306. doi: 10.1002/14651858.CD013306.pub2[↩]
  4. BMJ Open. 2022 Apr 26;12(4):e053012. doi: 10.1136/bmjopen-2021-053012[↩]
  5. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009;27(2):164-72[↩]
  6. Int J Geriatr Psychiatry. 2008 May;23(5):537-45[↩]
  7. Ann Pharmacother. 2008 Jan;42(1):32-8[↩]
  8. Pharmacol Biochem Behav. 2016 Mar 3;144:60-66[↩]
  9. Int J Mol Sci. 2013 Jul 12;14(7):14575-93[↩]
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  11. Am J Chin Med. 2013;41(1):59-70[↩]
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  13. J Biochem Pharmacol Res. 2013 Jun;1(2):84-90[↩]
  14. Pharmacol Biochem Behav. 2014 May;120:117-23[↩][↩]
  15. Eur J Neurosci. 2013 Apr;37(7):1182-92[↩]
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  18. J Am Geriatr Soc. 2023 Jul;71(7):2096-2106. doi: 10.1111/jgs.18306.[↩]
  19. J Neurosci. 2012 Nov 14;32(46):16129-40[↩]
  20. Drugs. 2012 Jan 1;72(1):49-66 [↩]
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  22. Curr Alzheimer Res. 2011 Aug;8(5):520-42[↩]
  23. Neurobiol Dis. 2013 Jul 15. pii: S0969-9961(13)00199-X. doi: 10.1016/j.nbd.2013.07.005. [↩]
  24. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Nov 14;11:CD002854. doi: 10.1002/14651858.CD002854.pub3[↩]
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  27. Front Aging Neurosci. 2021 May 28;13:650047.DOI: 10.3389/fnagi.2021.650047[↩]
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  30. Biomed Pharmacother. 2021 Jan;133:110995.DOI:2020.110995.[↩]
  31. Life Sci. 2019 May 1;224:109-119. Erratum in: Life Sci. 2019 Aug 15;231:116616. PMID: 30914316.[↩]
  32. Med Gas Res. 2016 Apr 4;6(1):48-54.DOI: 10.4103/2045-9912.179346[↩]
  33. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jan 26;118(4):e2017225118. DOI: 10.1073/pnas.2017225118. PMID: 33431651; PMCID: PMC7848711.[↩]
  34. Nature. 2016 Sep 1;537(7618):50-6. doi: 10.1038/nature19323. Update in: Nature. 2017 Jun 21;546(7659):564[↩]
  35. Alzheimers Dement. 2021 Apr;17(4):696-701. doi: 10.1002/alz.12213[↩]
  36. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi: 10.14283/jpad.2022.30[↩]
  37. Nature. 2025 Aug 6. doi: 10.1038/s41586-025-09335-x[↩]
  38. Ageing Res Rev. 2024 Feb;94:102203. doi: 10.1016/j.arr.2024.102203[↩]