Medikamente / Tumorkrankheiten

Sorafenib

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Sorafenib (Nexavar®) ist ein oraler Multi-Kinase-Inhibitor, der zur Krebstherapie verwendet wird: Das Tumorwachstum und die Blutversorgung des Krebsgewebes werden gehemmt. Es wurde zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkrebs und Leberzellkrebs zugelassen und zeigt eine gute klinische Wirksamkeit bei Schilddrüsenkrebs und von Untergruppen vom Melanom und Eierstockkrebs.

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Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Sorafenib ist ein Medikament, welches die Behandlungsmöglichkeiten bestimmter Krebsarten erweitert. Zu ihnen gehören der Nierenkrebs, der Leberkrebs, das medulläre Schilddrüsenkarzinom und Untergruppen des malignen Melanoms. Die Verträglichkeit ist relativ gut. Nebenwirkungen umfassen in einigen Fällen vor allem Symptome des Magendarmtrakts, Haarausfall, Schmerzen an Händen und Füßen und eine Erhöhung des Blutdrucks. Ein Problem ist die auftretende Tumorresistenz. Ob sie wie im Tierversuch durch gleichzeitige Gabe von Valproinsäure überwunden werden kann, muss abgewartet werden.

Sorafenib hemmt die Fibrogenese (Narbenbildung) in vitro und in vivo. Dies eröffnet neue Therapieoptionen bei der Leberzirrhose und der idiopathischen Lungenfibrose.

Sorafenib vermag im Tierversuch das Remodeling des rechten Herzens, das durch eine pulmonale Hypertonie zustande kommt, rückgängig zu machen.

Wirkungen – Wirkungsweisen

Hauptziele sind Rezeptor-Tyrosinkinase-Wege, wie der Raf-Ras-Weg und der VEGF-Weg. Bei Krebs sind sie häufig dereguliert.  (Vascular Endothelial Growth Factor) und die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3). (1)Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. 2019;44:239-266. doi: 10.1016/bs.podrm.2018.11.003

Antitumorwirkung

Sorafenib wirkt über zwei Prinzipien:

  • Verminderung der Zellteilungsrate; Hemmung des Tumorwachstums,
  • Hemmung der Bildung tumorversorgender Blutgefäße (Antiangiogenese, ähnlich wie Bevacizumab).

Wirkung gegen übermäßige Fibrogenese in Leber und Lungen

Sorafenib hemmt die Wirkung des “transforming growth factor-ß (TGF-ß)”, dessen Überaktivität bei der Entstehung der Leberzirrhose (2)Hepatology. 2009 Apr;49(4):1245-56 (3)Hepatology. 2011 Aug;54(2):573-85. DOI: 10.1002/hep.24427 und der idiopathischen Lungenfibrose eine entscheidende Rolle spielt, indem die Transformation von Zellen epithelialer Herkunft in Kollagen-bildende Myofibroblasten gehemmt wird. (4)Cell Death Dis. 2013 Jun 13;4:e665. doi: 10.1038/cddis.2013.154 In Ratten wurde der antifibrotische Effekt in der Leber bestätigt. (5)Drug Des Devel Ther. 2022 Jul 3;16:2133-2144. DOI: 10.2147/DDDT.S368306

Wirkung gegen kardiales Remodeling

Sorafenib (wie auch Sorafenib) hemmt im Tierversuch den rechtskardialen Umbau, der als Folge einer pulmonalen Hypertonie eintritt. Es reduziert die rechtsventrikuläre Hypertrophie und die Fibrose des rechten Ventrikels. Der Effekt ist bereits innerhalb einer 2-wöchigen Behandlung erkennbar. (6)Int J Cardiol. 2013 Sep 10;167(6):2630-7 Im Tierversuch hemmt es den Anstieg von Wachstumsfaktoren, die zu einer linksventrikulären Hypertrophie nach Aortenbanding (Erhöhung des Widerstands in der Aorta) führen. Es wird angenommen, dass dies eine therapeutische Bedeutung erlangen könnte bei der Verhinderung einer Fehladaptation der Herzmuskelhypertrophie durch eine Druckbelastung (Hypertonie, hypertone Cardiomyopathie). (7)J Cardiothorac Surg. 2014 May 9;9(1):81

Wirksamkeit bei Tumorkrankheiten beim Menschen

Laut Studien zeigt Sorafenib Wirksamkeit bei folgenden Diagnosen:

  • Nierenzellkarzinom: beim metastatischen Nierenzellkarzinom und Versagen der Therapie mit Interferon-alfa oder Interleukin-2 verbessert Sorafenib die Prognose. (8)Nat Rev Clin Oncol. 2012 Apr 10;9(6):327-37. doi: 10.1038/nrclinonc.2012.59. (9)BJU Int. 2011 Nov;108(10):1556-63 Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich laut Studie von 12 auf 24 Wochen, das Gesamtüberleben verlängerte sich um 40%.
  • Leberzellkarzinom (HCC): Sorafenib verbessert signifikant die Prognose des fortgeschrittenen HCC und ist von der FDA für diese Diagnose zugelassen worden. (10)Health Technol Assess. 2010 May;14 Suppl 1:17-21 (11)Health Technol Assess. 2010 May;14 Suppl 1:17-21. doi: 10.3310/hta14Suppl1/03 Die Entwicklung einer Tumorresistenz kann im Tierversuch durch Valproinsäure überwunden werden. Eine Kombinationstherapie könnte daher sinnvoll sein. (12)Int J Clin Exp Pathol. 2014 Mar 15;7(4):1299-313 (13)Fundam Clin Pharmacol. 2021 Aug;35(4):690-699. doi: 10.1111/fcp.12608
  • Medulläres Schilddrüsenkarzinom: Wenn eine Operation nicht in Betracht kommt, kann Sorafenib eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls auf 18 Monate bewirken. (14)J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2323-30 Die Behandlung kann zu einer Schilddrüsenunterfunktion führen.
  • Melanom  (schwarzer Hautkrebs): Untergruppen profitieren von Sorafenib deutlich; es werden Biomarker gesucht, um diese Untergruppen zu definieren. (15)Expert Opin Investig Drugs. 2012 Apr;21(4):557-68
  • Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs, OC): Die Wirkung von Sorafenib war in der Regel mäßig und ein vollständiges Ansprechen kam selten zustande. Es wurde vorgeschlagen, dass Sorafenib sich gut zur Behandlung von klarzelligem OC eignet, da diese Art von OC weniger empfindlich auf eine Standard-Chemotherapie reagiert.  (16)Anticancer Res. 2014 Apr;34(4):1519-30. PMID: 24692678.
  • Spinales Glioblastom: Es wird von einem Fall bereichtet, bei dem die Therapie mit Sorafenib plus Valproinsäure zu einer Verringerung der Tumorgröße und einer Verbesserung der Symptome führte. (17)J Pediatr Hematol Oncol. 2010 Aug;32(6):511-4. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181d74702

Nebenwirkungen

Sorafenib wird relativ gut bis mäßig gut vertragen. Es kommen vielfältige Nebenwirkungen in individuell unterschiedlicher Ausprägung vor, vor allem: Magendarmsymptome mit Diarrhö, Übelkeit und Inappetenz, Hand-Fuß-Syndrom (Rötungen und Schmerzen an Händen und Füßen), Haarausfall, Hypertonie, Juckreiz. Auch werden häufig Hautausschlag, Ödeme und Gewichtszunahme angegeben. (18)Anticancer Res. 2014 Apr;34(4):1519-30. PMID: 24692678

Einnahme, Dosierung, Stoffwechsel

Die normale Dosierung ist 2 x täglich 400 mg. Die Einnahme mit fettreicher Kost vermindert die Resorption im Darm, sollte also vermieden werden. Der Abbau erfolgt über CYP3A4 in der Leber. Die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 1-2 Tagen. (Dosierungen nicht ungeprüft übernehmen!)

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Verweise

 

 

Literatur[+]