Proteasom-Inhibitoren

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Allgemeines


Proteasom-Inhibitoren (PI) sind Substanzen, die einen Abbaumechanismus für Proteine (Proteasome) in den Zellen hemmen. Sie erweitern das Therapiespektrums bei der Behandlung einiger maligner Erkrankungen.

Proteasome

Proteasome sind große Proteinkomplexe, die durch Ubiquitin zum Abbau vorbereitete Zellproteine in Peptide spalten. Vorbedingung für die Abbaufähigkeit zellulärer Proteine ist ihre Entfaltung, sodass sie in den Innenraum des Proteasoms gelangen können, wo sich das katalytische Zentrum befindet. Proteasome wirken im Proteasom-Ubiquitin-System als multikatalytische Proteasen sowohl im Zytoplasma als auch im Zellkern. Die Ubiquitinierung von Substratproteinen geht dem proteasomalen Abbau voraus. Der Ubiquitinierungsprozess umfasst eine enzymatische Kaskade, die Ubiquitinmoleküle sequenziell auf Substratproteine überträgt. 1

Das Ubiquitin-Proteasom-System fördert, ebenso wie die Autophagie, die Entfernung nicht mehr benötigter oder unerwünschter Proteine. Durch ihre Funktion als Abbaufabrik haben Proteasome eine große Bedeutung bei der Organentwicklung und der Zellregeneration 2.

In einigen Krebsarten ist die Proteasom-Aktivität stark erhöht, in Krebs-Stammzellen dagegen oft erniedrigt. Das Bild ist komplex, da Schlüsselproteine, die Krebs fördern, von Proteasomen degradiert werden können. Ursprünglich wurden Proteasominhibitoren entwickelt, um die krebsassoziierte Gewichtsabnahme und Kachexie zu verhindern. 3 4

Wirkungsweise

Proteasom-Inhibitoren hemmen Proteasome in ihrer katalytischen Aktivität und beeinflussen über einen veränderten Proteinabbau viele Stoffwechselprozesse und beeinflussen die Fähigkeit zur Zellregeneration. Es wird angenommen, dass sie generell eine p53-unabhängige Apoptose menschlicher Krebszellen induzieren. 5

Die Proteasom-Hemmung führt zu einer Reihe von Downstream-Effekten auf verschiedenen Signalwegen: eine Hemmung des NF-κB-Signals, der Akkumulation von fehlgefalteten und ungefalteten Proteinen, eine Herunterregulierung der Rezeptoren für Wachstumsfaktoren, eine Unterdrückung der Expression von Adhäsionsmolekülen sowie einer Hemmung der Angiogenese. 6 Ein weiterer wesentlicher Angriffspunkt scheint die Telomerase der Knochenmarkszellen des Immunsystems zu sein, welche die Telomere der Chromosomen repariert. Die Telomerase ist auch in Krebszellen wieder aktiv. Besonders gute Ziele einer Proteasomhemmung sind über diesen Weg Zellen eines multiplen Myeloms. 7

Beispiele für Proteasom-Inhibitoren

  • Bortezomib (Velcade®): Wirksamkeit bei der Therapie des multiplen Myeloms, 8
  • Marizomib: Wirksamkeit nach Studienlage bei verschiedenen Tumoren, so beim Myelom, Mantelzelllymphom, Morbus Waldenström, lymphatischen Leukämien. 9
  • Thiostrepton: ähnliche Wirkungen bei Malignomen, zudem Anti-Malaria-Aktivität. 10
  • Carfilzomib: In einer Phase-2-Studie wurde eine relativ gute Wirksamkeit beim therapierefraktären multiplen Myelom nachgewiesen. 11 Bei Patienten mit refraktorischem oder wiederkehrendem Myelom führte Carfilzomib zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. 12
  • Ixazomib (oral zu verabreichen) wird ebenfalls als wirksame und gut verträgliche Zusatzmedikation zu anderen Medikamenten gegen das therapierefraktäre multiple Myelom angesehen. 13 14

In den USA zugelassen zur Behandlung des multiplen Myeloms sind Bortezomib, der  Carfilzomib (Wirkstoff der zweiten Generation) und der erste orale Proteasom-Inhibitor Ixazomib.

Weitere z. T. in Entwicklung befindliche PI sind Oprozomib und Delazonib (orale Applikation) und Marizomib, welches die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann, was neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet. 15

Verweise

Weiteres

  1. The Journal of Cell Biology. 2018;217(1):51–63. doi: 10.1083/jcb.201709072[↩]
  2. J Adv Res. 2025 Oct;76:501-510. doi: 10.1016/j.jare.2024.12.006.[↩]
  3. J Cancer Res Clin Oncol. 2013 Jul;139(7):1105-15. doi: 10.1007/s00432-013-1412-6[↩]
  4. Nature Reviews. Clinical Oncology. 2017;14(7):417–433. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.206.[↩]
  5. Am J Pathol. 2011 Jan;178(1):355-60[↩]
  6. Cancer Metastasis Rev. 2017 Dec;36(4):561-584. doi: 10.1007/s10555-017-9707-8.[↩]
  7. Int J Mol Sci. 2019 May 21;20(10). pii: E2509. doi: 10.3390/ijms20102509.[↩]
  8. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):934-41[↩]
  9. Potts BC et al. Curr Cancer Drug Targets. 2011 Jan 19.[↩]
  10. Aminake MN Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jan 18.[↩]
  11. Blood October 4, 2012 vol. 120 no. 14 2817-2825[↩]
  12. Hematol Oncol. 2018 Apr;36(2):463-470. doi: 10.1002/hon.2499.[↩]
  13. Expert Opin Pharmacother. 2018 Dec;19(17):1949-1968. doi: 10.1080/14656566.2018.1528229.[↩]
  14. Lancet Oncol. 2014 Dec;15(13):1503-12. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71125-8. [↩]
  15. Pharmacol Ther. 2020 Sep;213:107579. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107579. Epub 2020 May 19. PMID: 32442437; PMCID: PMC7236745.[↩]