Bortezomib

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Das Wichtigste

Bortezomib ist ein selektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor, der zytostatisch wirkt und zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, therapierefraktärem multiplem Myelom zugelassen ist. Es fördert die Selbstzerstörung von Krebszellen (Apoptose). Die Behandlung erfolgt meist zusammen mit einem Kortisonpräparat und führt zu einer deutlichen Verlängerung des Überlebens selbst wenn die Standardtherapie unzureichend anspricht.

Auch andere Tumore scheinen günstig zu reagieren, beispielsweise der nicht-kleinzellige Lungenkrebs.

Offenbar ist die Verträglichkeit akzeptabel. Nebenwirkungen vor allem des Nervensystems (Missempfindungen, Neuropathie) und des Magendarmtrakts (Verstopfung bis zur Darmlähmung) sind allerdings nicht ganz selten.

Wirkungsweise

Der Ubiquitin-Proteasom-Stoffwechselweg spielt eine wesentliche Rolle beim Abbau von Zellproteinen und damit für den Zellzyklus. Bortezomib (früher PS-341) hemmt den intrazellulären Abbau von defekten Proteinen und fördert die Apoptose (geordnete Selbstzerstörung) von Krebszellen 1. Es verlängert die Wirksamkeit des pro-apoptotischen Proteins NOXA, das in Anwesenheit von ROS (reaktive Sauerstoffspezies) zum Zelltod führt 2 3.

→ Proteasom-Inhibitoren
→ Apoptose

Indikationen

Multiples Myelom: Bortezomib führt beim neu diagnostizierten multiplen Myelom zu einer statistischen Verlängerung der Lebenszeit. Es entfaltet auch eine Wirksamkeit beim ansonsten therapierefraktären Myelom und beim Mantelzell-Lymphom 4 . Die Behandlung erfolgt als Monotherapie, oft in Kombination mit Dexamthason, oder in Kombination mit Cyclophosphamid oder Thalidomid. In einer Studie an Patienten mit einem Relaps des Myeloms nach herkömmlicher Therapie fand sich bei Kombination von Bortezomib mit Cyclophosphamid und Dexamethason ein klinisches Ansprechen von 73 %, eine mittlere Remissionszeit von 10 Monaten und ein verlängertes Überleben von 33 Monaten vs. 12 Monaten bei Nichtansprechen 5.
Bortezomib verbessert die Nierenfunktion bei der durch das Myelom bedingten Niereninsuffizienz 6 7.

Follikuläres Lymphom: Beim follikulären Lymphom scheint es in Kombination mit Rituximab keine Vorteile gegenüber Rituximab alleine zu bewirken 8. Auch andere Lymphome können auf eine Behandlung mit Bortezomib mit einer Remission reagieren, so beispielsweise in einer kleine Beobachtungsstudie ein ansonsten therapierefraktäres peripheres T-Zell-Lymphom. 9

Lungenkarzinom: Beim fortgeschrittenen Nichtkleinzelligen Lungenkarzinom fand sich bei kleiner Fallzahl kein Ansprechen auf Bortezomib 10. Beim fortgeschrittenen bronchoalveolären Karzinom, einer Form des nicht-kleinzelligen Lungentumors scheint Bortezomib eine Verlängerung der Überlebenszeit bewirken zu können 11.

Nebenwirkungen und Komplikationen

Die Erwartungen an Bortezomib werden durch die Nebenwirkungen getrübt 4. Auch wenn das Medikament meist gut vertragen wird, wobei eine nur einmal wöchentliche Anwendung die gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren vermag 12, so sind folgende Komplikationen zu beachten:

Eingeschränkte Wirkung bei „grüner“ Ernährung: Bortezomib entfaltet zusammen mit Flavonoiden, wie sie in „grünen Nahrungsmitteln“ vorkommen, insbesondere mit Epigallocatechingallat des grünen Tees eine unsichere Wirkung. Einerseits wird festgestellt, dass es zusammen mit grünem Tee eine gute Wirkung bei der Behandlung des multiplen Myeloms haben kann 13. Andererseits wurde festgestellt, dass Flavonoide direkt mit dem Medikament interagieren und seine Wirkung mindern 14. Daher wird empfohlen, es nicht zusammen mit grünem Tee (und anderen Flavonoid-reichen Nahrungsmitteln) einzunehmen 15.

Resistenzentwicklung: Die günstige Wirkung von Bortezomib wird in vielen Fällen durch Resistenzentwicklung beeinträchtigt. Aufgrund günstiger Laborergebnisse an Bortezomib-resistenten Myeloma-Zelllinien wird erwartet, dass eine Kombination mit Ibrutinib die Resistenzentwicklung überwindet. 16

Nachfolgepräparat

Nachfolgepräparat ist der second-generation-Proteasominhibitor Carfilzomib (als Kyprolis™ im Handel). Carfilzomib führt bei einer Second-line-Anwendung beim multiplen Myelom (jeweils in Kombination mit Cyclophosphamid und Dexamethason) zu einem etwas längeren progressionsfreien Überleben als Bortezomib (11,7 vs. 10,2 Monate) und geringeren Nebenwirkungen (ausgeprägte Neuropathie 1,5 vs. 19,8 %). Bei Bortezomib traten i. G. zu Carfilzomib keine Herz- und Kreislaufnebenwirkungen auf (je 3,6 %) 17.

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Verweise

Weiteres

  1. Anticancer Agents Med Chem. 2007 May;7(3):359-65[↩]
  2. J Neurooncol. 2011 Dec;105(3):475-83. doi: 10.1007/s11060-011-0619-0[↩]
  3. Life Sci. 2024 Dec 1;358:123125. doi: 10.1016/j.lfs.2024.123125[↩]
  4. Curr Cancer Drug Targets. 2011 Mar;11(3):239-53[↩][↩]
  5. Am J Clin Oncol. 2012 Dec;35(6):562-5. doi: 10.1097/COC.0b013e31822043f6[↩]
  6. Leuk Lymphoma. 2008 May;49(5):890-5[↩]
  7. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010 Jan;21(1):63-8[↩]
  8. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):773-84. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70150-4[↩]
  9. J Korean Med Sci. 2016 Jul;31(7):1160-3. doi: 10.3346/jkms.2016.31.7.1160.[↩]
  10. Lung Cancer. 2010 Apr;68(1):89-93[↩]
  11. J Thorac Oncol. 2011 Jun 29.[↩]
  12. Anticancer Res. 2011 Jun;31(6):2297-302[↩]
  13. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2009 Dec;41(12):1018-26[↩]
  14. Blood. 2009 Jun 4; 113(23):5927-37[↩]
  15. Cancer Biol Med. 2013 Dec;10(4):206-13[↩]
  16. Cell Cycle. 2015;14(14):2367-75. doi: 10.1080/15384101.2014.998067.[↩]
  17. Haematologica. 2021 Oct 1;106(10):2694-2706. doi: 10.3324/haematol.2021.278399[↩]