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Malaria

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Allgemeines

Die Malaria ist die häufigste Tropenkrankheit mit jährlich mehr als 3 Millionen Neuerkrankungen. Sie wird ausgelöst durch einen Einzeller (Gattung der Plasmodien) und übertragen durch die Anopheles-Mücke. Die Malaria ist charakterisiert durch hohes Fieber oder periodische Fieberschübe. Es gibt verschiedene Verlaufsformen, die durch verwandte Erreger hervorgerufen werden; sie verlaufen unterschiedlich; die Malaria tropica kann letal (lebensgefährlich) verlaufen. Meldepflicht besteht bereits bei Verdacht!

Formen und Erreger

  • Malaria tertiana: Plasmodium vivax und ovale
  • Malaria quartana: Plasmodium malariae
  • Malaria tropica: Plasmodium falciparum

Entwicklungszyklus des Plasmodien

Durch den Stich der weiblichen Anophelesmücke gelangen bestimmte Reifungsformen der Malariaerreger (Sporozoiten) ins menschliche Blut und von dort in die Leberzellen (Hepatozyten). Sie vermehren sich in ihnen und entwickeln sich zu Schizonten, d.h. zu großen Zellleiber, die kurz vor der Teilung stehen. Wenn sie sich teilen, entstehen zahlreiche Merozoiten und wenige Gametozyten, die durch Rupturierung der Leberzellen ins Blut entlassen werden. Dort gelangen sie wiederum in die Erythrozyten, vermehren sich erneut, bilden Ringformen (Trophozoiten, die diagnostisch im “dicken Tropfen” unter dem Mikroskop gut erkennbar sind). Diese entwickeln sich zu neuen Schizonten (Formen, die sich teilen werden). Die Erythrozyten rupturieren ebenfalls und entlassen wiederum Teilungsformen (Merozoiten) ins Blut, die wiederum Blutzellen befallen und sich erneut in ihnen vermehren, was einen neuen Entwicklungszyklus ingang setzt. Jede synchronisierte Freisetzung von Merozoiden aus Erythrozyten geht mit einer Blutzersetzung (Hämolyse) einher und führt klinisch zu hohem Fieber.

Je nach Typ des Plasmodiums sind die Zyklen unterschiedlich lang (s. o.). Die Gametozyten (geschlechtliche Form der Plasmodien), die sich ebenfalls aus Merozoiten entwickeln können, werden bei einem erneuten Stich der Anophelesmücke von dieser wieder aufgenommen, vereinigen sich dort, bilden Oozyten und schließlich wieder Sporozoiten. Ein Teil der Sporozoiten von Plasmodium vivax und Plasmodium falciparum kann in den Hepatozyten ruhen und erst später aus bisher unbekannter Ursache in den Vermehrungszyklus eintreten.

Das Sichelzell-Hämoglobin schützt die Erythrozyten in gewissem Maß vor dem hämolytischen Zerfall, was entwicklungsgeschichtlich die Ausbreitung des dafür verantwortlichen Gens und damit der Sichelzellanämie in Afrika förderte.

Klinik

Fieber: Typisch sind plötzlich auftretende hohe Fieberschübe mit Schüttelfrösten und Fieberkrämpfen, die im Abstand von 1-3 Wochen (selten später) nach einem Mückenstich auftreten.

Inkubations-
zeit		 Fieberschübe, Schüttelfröste
Malaria tropica

Plasmodium facliparum

 7-14 Tage täglich möglich, unregelmäßig
Maralia tertiana

Plasmodium vivax und ovale

 10-18 Tage alle 3 Tage
Malaria quartana

Plasmodium malariae

 18-40 Tage alle 4 Tage

Gelbsucht: Die während der Fieberschübe auftretende Blutzersetzung (Hämolyse) kann zu einer erkennbaren Gelbsuch (Ikterus) führen. Die Gelbverfärbung der Augen und ggf. auch der Haut ist nicht auf eine Leberfunktionsstörung zurückzuführen; ein Anstieg der Leberwerte findet sich während der Fieberschübe nicht oder ist nur diskret.

Dunkelfärbung des Urins: Ist die Hämolyse sehr ausgeprägt, wie es bei der Malaria tropica vorkommt, so verfärbt sich der Urin dunkelrot (Schwarzwasserfieber). Eine ausgeprägte Hämoglobin-Ausscheidung kann zur Verstopfung der Nierenkanälchen (Tubuli) und damit zu einer potentiell lebensbedrohlichen akuten Niereninsuffizienz und Enzephalopathie führen kann.

Diagnostik

Anamnese

Der Verdacht auf Malaria kommt bei akuten Fieberschüben und entsprechender Reiseanamnese auf, insbesondere, wenn sie regelmäßige Abstände aufweisen.

Mikrobiologie

Der Nachweis der Erreger kann im dicken Blutstropfen oder im Blutausstrich mit Giemsa-Färbung durch Nachweis intraerythrozytärer Ringformen sofort erbracht werden.

Wenn >5% der Erythrozyten befallen und mehrere Ringformen pro Erythrozyt sichtbar sind, handelt es sich in der Regel um Pl. falciparum und damit um den Erreger der lebensbedrohlichen Malaria tropica.

Inzwischen setzen sich weithin immunchromatographische Schnelltests (hand held immunochromatographic rapid diagnostic tests (RDTs)) durch. (1)Interdiscip Perspect Infect Dis. 2009;2009:415953.

Die Giemsa-gefärbte Mikroskopie und immunochromatographische Tests auf Malaria werden wegen unzureichender Empfindlichkeit und falsch positiven Ergebnissen kritisch gesehen; preiswerte und sichere Test werden gefordert. (2)Diagnostics (Basel). 2017 Sep 19;7(3). pii: E54. doi: 10.3390/diagnostics7030054. Ein Multiplex-Assay, bei dem mehrere Parameter getestet werden, soll dies ermöglichen. (3)J Clin Microbiol. 2019 Jan 2;57(1). pii: e00948-18. doi: 10.1128/JCM.00948-18. Allerdings ist die diagostische Empfindlichkeit eines ausgebildeten Mikrokopeurs weiterhin mindestens so gut wie die eines PCR-Tests. (4)Malar J. 2023 Dec 15;22(1):380. doi: 10.1186/s12936-023-04822-w

Labor

Bei Befall der Leber steigen die Transaminasen deutlich an, vor allem beim Zerfall der Hepatozyten und Entlassen der Merozoiten; ansonsten reagieren die Leberwerte während der Fieberschübe nicht mit.

Die Nierenwerte sollten mit kontrolliert werden. Bei massenhaftem Zerfall der Erythrozyten durch Pl. falciparum kann es zu “Schwarzwasserfieber” und Verstopfung der Tubuli durch Hämoglobin kommen und damit zum Nierenversagen. Es kommt dann auch zur Verstopfung anderer Kapillargebiete, wie denen des Gehirns mit Ausbildung einer Enzephalopathie.

Therapie

Die Resistenzlage in den Malariagebieten kann sich ändern. Sie ist jeweils zu berücksichtigen!

  • M. tertiana und quartana: Die Behandlung der Malaria tertiana (Erreger Plasmodium vivax) umfasst eine Behandlung über 3 Tage mit Chloroquin (gegen die im Blut kreisenden Erreger) plus über 14 Tage täglich mit Primaquin (gegen die in der Leber schlafenden „Hypnozoiten“). Eine gängige Empfehlung ist die Kombination von Chloroquin (zu Beginn 600 mg, nach 6 Stunden 300 mg, am 2., 3., evtl. 4. Tag jeweils 300 mg) und Primaquin (15 mg proTag für 14 Tage bei M. tertiana, um die in den Hepatozyten ruhenden Schizonten abzutöten).
    Tafenoquin ist ein lang wirkendes Medikament gegen die Leberformen, das anstelle des Primaquin die Leberformen erfassen soll und nur 1 mal verabreicht zu werden braucht. In einer Studie waren unter (Chloroquin plus zusätzlich) Primaquin innerhalb von 6 Monaten 69,6% der Patienten erkrankungsfrei geblieben, unter zusätzlich Tafenoquin 62,4%, unter Placebo dagegen nur 27,7%. (5)N Engl J Med 2019; 380:215-228 DOI: 10.1056/NEJMoa1710775
  • M. tropica: Mefloquin (zu Beginn 750 mg, nach 8 Stunden 500 mg, nach weiteren 8 Stunden 250 mg) oder Halofantrin (zu Beginn 500 mg, dieselbe Dosis nach 6 und nach 12 Stunden; Wiederholung dieser Therapie nach einer Woche) oder Chinin (oral 3 x tgl. je 8-10 mg/kg KG über 10 Tage, evtl. zusätzlich Doxycyclin); in schweren Fällen: Chinin i.v. (zu Beginn 15-20 mg/kg KG als Infusion über 2-4 Stunden, danach alle 8 Stunden je 8-10 mg/kg KG als Infusion über 2-4 Stunden unter EKG-Kontrolle). Wenn der Verdacht auf Resistenz gegen mehrere Medikamente besteht, zusätzlich Doxycyclin. So schnell wie möglich auf orale Gabe von Chinin übergehen.
    • Artemisinin ist eine natürliche Substanz aus Beifuß, welche gegen Malariaerreger und auch gegen die gefährliche Falciparum-Malaria (M. tropica) wirkt. Artemisinin-Derivate führen rascher zu einer Elimination der Erreger als alle anderen Medikamente. Sie wurden seit Mitte der 90er Jahre in Südostasien eingesetzt, wo es zu einer zunehmenden Resistenz gegen praktisch alle herkömmlichen Medikamente gekommen war. Die WHO hatte daher 2005 empfohlen, Artemisinin-basierte Antimalaria-Kombinationen bereits als Erstlinientherapie in Endemiegebieten der Plasmodium-falciparum-Malaria einzusetzen. Nun jedoch kommt es zu einer sich in Südostasien ausbreitenden Resistenz gegen Artemisinin-Medikamente. Der Resistenznachweis wurde in Ost-Myanmar, West-Kambodscha, Thailand und Süd-Vietnam erbracht. (6)N Engl J Med 2014; 371:411-423 Das Ziel einer Malaria-Ausrottung ist damit wieder in die Ferne gerückt.

Die neuesten Informationen des Robert-Koch-Instituts zur Malaria sind zu beachten.

(Dosierungen nicht ungeprüft übernehmen!)

Prophylaxe

Je nach Resistenzlage in den Malariagebieten werden verschiedene Verfahren empfohlen: Siehe die Empfehlungen des RKI. Wichtige Informationen finden sich auch unter (7)J Infect Dis 2004; 190: 1998-2000.

Neue Entwicklungen

Antivirale Proteaseinhibitoren hemmen das Wachstum von P. falciparum in vitro. Dies hat evtl. eine therapeutische Bedeutung, da in Malariagebieten oft eine Koinfektion mit HIV-1 vorliegt. (8)J Infect Dis 2004; 190: 1998-2000

Impfung gegen Malariaerreger: Sie wird als aussichtsreich erachtet. Impfstoffe werden entwickelt und erprobt. (9)Lancet 2004; 364: 1380-1383 (10)Hum Vaccin. 2010 Jan;6(1):78-83 Im Tierexperiment führten experimentelle Impfungen zu einer verzögerten und signifikant verminderten Parasitämie. (11)Parasite Immunol. 2014 Nov 5. doi: 10.1111/pim.12158. [Epub ahead of print] Ein Impfstoff (RTS,S/AS01) hat sich in einer Studie an 5-17 Monate alten Kindern in Südafrika anfangs als gut wirksam gezeigt. Die Wirkung nahm jedoch innerhalb der nächsten Jahre stark ab, so dass sie keinen anhaltenden Erfolg versprach (12)N Engl J Med 2016; 374:2519-2529.

Ein neuer Impfstoff (L9LS) mit verbesserten Eigenschaften wurde einer kleinen Gruppe Freiwilliger injiziert. Im Abstand von 2 bis 6 Wochen danach wurden sie Mücken ausgesetzt, die den Keim (Plasmodium falciparum) trugen. Die Nichtgeimpften bekamen alle eine Infektion, die (mit 5 mg/kg und mehr) Geimpften dagegen keine. Offensichtlichen Sicherheitsrisiken traten nicht auf. Unklar ist die Dauer des Schutzes. Als Hindernisse für eine breite Anwendung werden das große Injektionsvolumen und die Kosten angesehen. (13)N Engl J Med 2022; 387:397-407 DOI: 10.1056/NEJMoa2203067  (14)N Engl J Med 2022; 387:462-465 DOI: 10.1056/NEJMe2208131

Begrenzung von Resistenzen: Resistenzen gegen Chloroquin und Artemisinin und ihre Abkömmlinge breiten sich aus! Aber man beobachtet, dass die Resistenzen fluktuieren: es kommen auch wieder empfindliche Varianten auf! Es wurde festgestellt, dass dies auf der Fähigkeit von PfCRT-Mutationen beruht, die Empfindlichkeit von Parasiten gegenüber aktuellen Malariamitteln auf unterschiedliche, pfcrt-allelspezifische Weise zu modulieren. Bei gleichzeitiger Infektion von verschiedenen resistenten und empfindlichen Keimen kommt es jeweils zu einem Kampf, bei dem der fitteste Erreger mit der höchsten Vermehrungsrate siegt. Das wird als die Ursache für das Wiederaufkommen empfindlicher Varianten in Malariagebieten angesehen. Mit diesem Wissen will man bezüglich der günstigsten Therapie Regierungen besser beraten. (15)MBio. 2019 Apr 30;10(2). pii: e02731-18. doi: 10.1128/mBio.02731-18.

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Verweise

Literatur[+]