Tumorkrankheiten / Urogenitalsystem

Prostatakarzinom

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Inhaltsverzeichnis
1 Das Wichtigste verständlich
2 Allgemeines
3 Epidemiologie
4 Ursachen und Entstehung
5 Risikofaktoren
6 Symptome
7 Früherkennung und Vorsorge
8 PSA-Screening
9 Diagnostik
10 Digital rektale Untersuchung
11 Sonographie
12 PSA-Bestimmung
13 Stanzbiopsie
14 Mikrovesikel
15 TNM-Klassifikation
16 Therapie
17 Verweise
18 Referenzen

Das Wichtigste verständlich

Prostatakarzinom bedeutet Krebs der Vorsteherdrüse. Es ist die häufigste Krebsart bei Männern und gehört zu den häufigsten Todesursachen. Ihm kann durch Vorsorgeuntersuchungen vorgebeugt werden. Bei regelmäßiger Vorsorgeuntersuchung ist der Krebs häufig in einem noch heilbaren Stadium erkennbar. Da er in der Regel nur langsam wächst, profitieren von einer frühzeitigen Diagnostik und Behandlung vor allem jüngere und sonst gesunde Männer, die noch ein Leben von mehr als 10 Jahren vor sich haben würden.

Ursachen: Es werden zwei Formen unterschieden:

  • eine Form, die genetisch bedingt ist, und bei der männliche Familienmitglieder häufiger an dieser Krebsart erkranken, und
  • eine, die nur gelegentlich (sporadisch) auftritt. Deren Ursache ist weitgehend unbekannt; als ihr wesentlichster Risikofaktor gilt nur das Alter.

Früherkennung: Im Frühstadium macht sich der Krebs nicht bemerkbar. Ab einem Alter von 45 Jahren sollten sich besorgte Männer vor allem mit familiärer Belastung regelmäßig einer Vorsorgeuntersuchung unterziehen. Sie besteht aus einer Untersuchung des PSA-Werts im Blut (ein Krebsmarker) und einer Untersuchung der Prostata mit dem Finger durch den Enddarm (im Rahmen einer rektalen Austastung).

Eine PSA-Untersuchung wird bei Männern ab einem Alter von 45 Jahren nach folgendem Schema empfohlen:

  • Werte unter 1 ng/ml: alle 4 Jahre,
  • 1-2 ng/ml: alle 2 Jahre,
  • über 2 ng/ml: jedes Jahr.

Wenn ein auffälliger Tastbefund erhoben wird, wird auch früher oder zwischendurch eine PSA-Bestimmung durchgeführt.

Diagnostik: Anlass für eine Untersuchung auf ein Prostatakarzinom ist ein positiver Befund bei einer Früherkennungsuntersuchung, ein Ultraschallbefund oder eine hinweisende Symptomatik, wozu neben Symptomen im Bereich des Beckenbodens auch ein unerklärlicher Knochenbruch gehört. Die entscheidende Untersuchung zur Feststellung der Diagnose „Krebs der Prostata“ ist die Untersuchung einer Gewebeprobe unter dem Mikroskop. Dazu benötigt man eine Biopsie. Sie erfolgt durch den Enddarm hindurch oder vom Damm her. Die Aussage ist besonders gut, wenn die Biopsie MRT-gestützt erfolgt.

Therapie:

  • Frühes Stadium: Wenn der entdeckte Tumor operativ entfernbar ist, sollte eine Resektion erwogen werden, wenn die Lebenszeit als so lang (meist werden 10 Jahre vorgeschlagen) veranschlagt wird, dass die Operation tatsächlich (statistisch) zu einer Lebenszeitverlängerung führen würde – denn der Tumor wächst meist sehr langsam und lässt sich mit anderen Mitteln aufhalten. Dazu gehört vor allem eine Testosteron unterdrückende Behandlung. Dazu siehe auch hier.
  • Spätes Stadium mit Komplikationen wie z. B. einem Knochenbruch durch eine Tochtergeschwulst (Knochenmetastase): Hier kommen Strahlentherapie und Chemotherapie als zusätzliche Möglichkeiten ins Spiel.

In jedem Fall sind individuell viele Aspekte abzuwägen, so dass die Vorgehensweise eng mit dem Patienten abgestimmt werden muss.

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Allgemeines

Das Prostatakarzinom ist ein Krebs der Vorsteherdrüse (Prostata). Es geht von den Drüsenzellen aus (Adenokarzinom).  Es entsteht in der Regel in der Peripherie und bleibt lange Zeit symptomlos. Metastasen (Tochtergeschwülste) entstehen oft unerkannt und bleiben lange ohne Symptome. Sie finden sich bevorzugt in lokalen Lymphknoten und in Knochen, aber auch in anderen Organen des Körpers. In fortgeschrittenen Stadien wird das Prostatakarzinom symptomatisch; es kann zu einer Harnabflussstörung, Knochenbrüchen (pathologische Frakturen) und einer „B-Symptomatik“ mit Inappetenz, Gewichtsabnahme und Nachtschweiß kommen. Die Behandlung ist je nach Stadium, Hormonrezeptorstatus und Alter des Patienten unterschiedlich: sie reicht von beobachtendem Abwarten bis hin zur Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie. Am wichtigsten ist die Vorsorge, die je nach familiärer Belastung und Risikofaktoren auch schon früh einsetzen sollte. Am bedeutsamsten ist die in Abständen regelmäßige digitale Beurteilung und die PSA-Kontrolle; ein hohes Risiko besteht bei PSA-Werten >20 ng/ml (normal: unter 3.0 ng/ml).

Epidemiologie

Beim Prostatakarzinom handelt es sich nach Angaben der Deutschen Krebsgesellschaft 1 um den häufigsten Tumor des Mannes > 45 Jahren und um das häufigste urologische Malignom überhaupt.

Die Erkrankung nahm bis etwa 2012 leicht zu, und nimmt seither geringfügig wieder ab. 2012 wurden nach Angaben des ZfKD des Robert-Koch-Instituts 63700 Neuerkrankungen und 13000 Sterbefälle (20 pro 100000 und Jahr) gemeldet (107 Neuerkrankungen pro 100000 Personen pro Jahr). 2

Ein Prostatakarzinom im latenten Stadium (unauffällig zu Lebzeiten) wurde bei 40% der 50-Jährigen und ca. 60% der über 80-Jährigen in autoptischen Untersuchungen gefunden.

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Ursachen und Entstehung

Die Ursache des Prostatakarzinoms ist unbekannt. Eine Adenom-Karzinom-Sequenz liegt offenbar nicht vor. Die Chance, bereits eine Präkanzerose vor Entwicklung des Karzinoms zu entdecken und entfernen zu können, wie dies beim Kolonkarzinom möglich ist, besteht nicht.

Testosteron: Die Höhe des Testosteronspiegels im Blut (normal 300-1000 ng/dl) ist nicht mit dem Risiko eines Prostatakarzinoms assoziiert 3. Haben sich aber erst einmal Krebszellen gebildet, so begünstigt Testosteron die weitere Entwicklung des Karzinoms; Ursache dafür sind im Tumor nachweisbare Androgenrezeptoren.

Genetik: Inzwischen gibt es eine Reihe von Erkenntnissen zu genetischen und epigenetischen Prädispositionen. Demnach gibt es bei einigen Patienten mit Prostatakarzinom eine genetische und damit erbliche (hereditäre) Bereitschaft zur Entstehung eines Prostatakarzinoms. Die hereditäre oder familiäre Form ist von der sporadischen zu differenzieren. Zu den prädisponierenden Genen gehören RNase L (HPC1, lq22), MSR1 (8p) und ELAC2/HPC2 (17p11), die auch als Biomarker verwendet werden. Auch eine Mutation im BRCA1/2-Gen ist mit dem Prostatakarzinom assoziiert. 4

Pränatale Östrogen-Exposition: Äthinylöstradiol, ein synthetisches Östrogen, das als Antikonzeptivum bekannt ist, setzt in Föten von Nagetieren Veränderungen in den Geschlechtsorganen in ihrer adulten (erwachsenen) Phase in Gang: Bei erwachsenen männlichen Tieren finden sich Veränderungen in der Prostata, die zum Prostatakarzinom prädisponieren 5. Daran beteiligt soll eine epigenetische Veränderung durch erhöhte DNA-Methylierung sein 6. Ob eine erhöhte pränatale Östrogenexpostion auch beim Menschen zur Steigerung der Inzidenz des Prostatakarzinoms bei Erwachsenen führt, ist damit eine offene Frage geworden.

Umweltfaktoren: Umweltfaktoren können die Bereitschaft zum Prostatakarzinom erhöhen. Sie werden zur Erklärung für die geographischen Unterschiede in der Häufigkeit des Prostatakarzinoms herangezogen. Die Inzidenz ist weltweit am niedrigsten bei Ostasiaten und am höchsten bei Amerikanern afrikanischer Herkunft. In Europa wird in Skandinavien die höchste und in den Mittelmeerländern die niedrigste Inzidenz gefunden 7.

Ernährungsfaktoren: Es besteht die Vermutung, dass unterschiedliche Ernährungsgewohnheiten eine Rolle spielen, insbesondere solche Nahrungsbestandteile, die den oxidativen Stress des Körpers reduzieren, wie sie besonders in der Mittelmeerkost vorhanden sind 8. Tocopherole der Nahrung (Vitamin E) beispielsweise hemmen die Krebsentstehung im Tierversuch 9. Bisphenole, die in Plastik vorkommen und in die Nahrungskette gelangt sind, andererseits erhöhen die Bereitschaft zu Prostatakrebs. 6 10

Risikofaktoren

  • Die wichtigsten Risikofaktoren für Prostatakrebs sind Alter und ein Prostatakarzinom in der engeren Blutsverwandtschaft.
  • Fleisch, hohe Kalziumzufuhr und Milch sollen das Risiko für ein Prostatakarzinom erhöhen 11  12  13  14  15.
  • Die Datenlage für Milch ist noch inkonsistent. 16
  • Nicht als Risikofaktor gilt die Höhe des Testosteronspiegels, auch wenn Testosteron bei bestehendem Prostatakarzinom den Tumorverlauf verschlechtert.

Symptome

Das maligne Geschehen ist primär schmerzfrei und wird daher oft erst sehr spät diagnostiziert. Erst bei einer durch den Tumor bedingten Verengung der Harnröhre kommt es zu einer Blasenentleerungsstörung. Führend sind dann Miktionsprobleme (erschwertes Wasserlassen) und Nykturie (nächtlicher Harndrang).

Der bevorzugte Metastasierungsweg führt bevorzugt in lokale Lymphknoten und in die Knochen. Tiefe Rückenschmerzen oder Ischialgien sind häufig die Folge, nicht zu selten auch pathologische Frakturen und die entsprechenden Schmerzen. Sie sollten bei Männern über 45 Jahren differenzialdiagnostisch an Prostatakrebs denken lassen.

Früherkennung und Vorsorge

Sichere Vorstadien von Prostatakrebs (wie beim Darmkrebs) sind nicht bekannt und können nicht gezielt gesucht werden. Erst im Stadium des Karzinoms ist eine Früherkennung möglich. Aufgrund der Symptomlosigkeit der Erkrankung, der guten Heilungschancen bei Erkennung im Frühstadium und der guten diagnostischen Möglichkeiten ist eine Vorsorgeuntersuchung für Männern ab 50 Jahren zu empfehlen, bei familiärer Vorbelastung schon ab 45 Jahren.

PSA-Screening

PSA-Screening bei Männern zwischen 55 und 69 Jahren können innerhalb von 13 Jahren pro 1000 Männern 1,3 Todesfälle durch Prostatakrebs verhindern.

  • Eine relativ hohe Überdiagnoserate (falsch positive Befunde) und Komplikationen bei dadurch ausgelöster invasiver Diagnostik steht einem breiteren Screening jedoch entgegen. 17

Eine Untersuchung bei Männern mit einem PSA-Wert über 3 ng/ml zeigt jedoch, dass die Rate an falsch positiven Befunden durch eine MRT-gestützte Punktion (Entnahme einer Gewebeprobe mit Hilfe einer Magnetresonanztomographie) reduziert werden kann. Bei mindestens gleich hoher Detektionsrate (21% vs. 18%, 3 Prozentpunkte besser) war die Rate deutlich geringer (4% vs. 12%). 18.

Daten einer skandinavischen Studie besagen:

  • Bei niedrig erhöhten PSA-Werten zwischen 3 und 5 ng/ml ist durch eine MRT-Diagnostik die Rate unnötiger Biopsien reduziert worden. Bei auffälligem Befund wurden gezielten MRT-gesteuerten Biopsien (Probeexision, PE) durchgeführt. Im Vergleich zu der üblichen fächerförmigen ungezielten Biopsie waren die Eingriffe um die Hälfte geringer. Dies ging auf Kosten einer verzögerten Diagnose in nur wenigen Fällen. 19 Dies führt zur Empfehlung, vor einer PE eine MRT-Untersuchung durchzuführen. 20

Überdiagnostik, Patientenängste, Komplikationen einer Prostatabiopsie und begleitende Erkrankungen führen zur Empfehlung, Nutzen und Schaden individuell abzuwägen. Die USPSTF (US Preventive Services Task Force) rät von einem PSA-basierten Screening auf Prostatakrebs bei Männern ab 70 Jahren ab (D-Empfehlung). 17

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Diagnostik

Digital rektale Untersuchung

Die anatomische Nachbarschaft der Prostata zum Rektum ermöglicht eine einfache Tastuntersuchung. Normales Prostatagewebe hat eine elastische Konsistenz, maligne Knoten sind derb und hart und führen zur knotigen Vorbuckelung der ansonsten glatten Oberfläche, die bei der rektal-digitalen Palpation tastbar ist.

Sonographie

Die sonographische Untersuchung der Prostata kann im Rahmen einer Ultraschalluntersuchung des Bauchs (Abdominalsonographie) suprapubisch (durch eine volle Blase) erfolgen. Die transrektale Untersuchung (durch den Enddarm) ergibt wesentlich genauere Befunde.

PSA-Bestimmung

Das Prostata-spezifische-Antigen (PSA) wird im Drüsengewebe der Prostata gebildet und stellt einen Tumormarker dar. Ab Konzentrationen über 3 oder 4 ng/ml gilt er als erhöht und damit potentiell als Hinweis auf ein Karzinom. Dabei muss allerdings auch die Prostatagröße, das Patientenalter und der PSA-Verlauf berücksichtigt werden (auch die digital rektale Palpation kann erhöhte Werte hervorrufen). Bei einem Wert über 10 ng/ml sollte eine Skelett-Szintigraphie zur Suche nach Knochenmetastasen erfolgen. Bei Werten über 20 nd/ml ist das Karzinomrisiko sehr hoch.

Stanzbiopsie

Jeder auffällige Tastbefund muss bioptisch abgeklärt werden. Die Biopsie erfolgt transrektal (oder vom Damm) und wird per Tast- oder Ultraschallkontrolle durchgeführt. Spezielle Biopsiegeräte ermöglichen einen weitgehend schmerzfreien Eingriff. 6-12 Stanzen werden benötigt, um die kritischen Bereiche (v. a. periphere Zone) abzudecken. Prophylaktische Antibiotika-Abdeckung: Ciprofloxacin gegen E.coli. Komplikationen sind Blutungen aus der Harnröhre, der Prostata oder dem Darm.

Eine MRT-gestützte Punktion ist effektiver als eine herkömmliche Biopsie; sie ergibt weniger falsch positive Befunde (s. o.).

Mikrovesikel

Die Isolierung von Mikrovesikel, die aus Tumorzellen stammen und die Bestimmung der in ihnen enthaltenen miRNA ist eine neue, sich in Entwicklung befindende Methode zur Diagnostik (inkl. Screening) und Therapieüberwachung mit potenziell hoher Aussagekraft. 21

TNM-Klassifikation

T X Nicht beurteilbar
T 0 Kein Tumor nachweisbar
T 1 Tumor weder tastbar noch sichtbar. Zufälliger Befund des Pathologen
T 2 Tumor auf Prostata begrenzt
T 3 Durchbruch der Prostatakapsel, extrakapsuläre Ausbreitung
T 4 Tumorinfiltration der benachbarten Strukturen (Blasenhals, Rektum, Levator ani)
N 0 Keine Metastasen in benachbarten Lymphknoten
N 1-3 Metastasen in benachbarten Lymphknoten
M 0 Keine Fernmetastasen
M 1 Fernmetastasen vorhanden
M 1b Knochenmetastasen

 Therapie

Zur Behandlung des nicht metastasierten Prostatakarzinoms siehe hier.

Das metastasierte Prostatakarzinom erfordert eine individuelle Therapie. Da Wachstum und Progression von Androgenen abhängig ist, ist der Androgenentzug eine Therapiegrundlage. Schreitet der Krebs trotzdem fort und damit in einen kastrationsresistenten Zustand übergeht, ist die Behandlung schwierig. Antiandrogene alleine ergaben in Studien keinen signifikanten Überlebensvorteil. Zusammen mit Docetaxel, einem ein Mikrotubuli-Inhibitor, wurde ein um etwa 2 Monate verlängertes Überleben erzielt. Seither wurde eine Reihe neuer Chemotherapeutika entwickelt, wie

  • Abirateron (hemmt die Androgenbildung und ist Teilantagonist des Androgenrezeptors, darunter progressionsfreies Überleben 16,5 vs. 8,3 Monate) und
  • Enzalutamid (selektiver Antagonist des Androgenrezeptors; darunter Gesamtüberleben 18,4 gegenüber 13,6 Monate).
    • Enzalutamid plus Leuprolid (verringert die Bildung von Gonadotropin und damit von Testosteron und Östradiol): Bei hohem Rezidivrisiko war diese Kombination der alleinigen Behandlung mit Leuprolid überlegen. Nach 5 Jahren betrug das metastasenfreie Überleben 87,3 % in der Kombinationsgruppe, 80,0 % in der Monotherapiegruppe und 71,4 % in der Leuprolid-Monogruppe. 22
    • Enzalutamid plus Talazoparib (Inhibitor der Poly-ADP-Ribose-Polymerase, PARP, und damit der DNA-Reparatur mit der Folge einer Anhäufung von DNA-Schäden, die zum Zelluntergang führen) ist vermutlich bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs effektiver als die Einzelmedikationen. Studien laufen. 23
  • Immun-Checkpoint-Inhibitoren, wie Ipilimumab und Nivolumab werden geprüft. Studien werden über die Anwendbarkeit Auskunft geben. 24
    • Die Kombination von Nivolumab und Docetaxel führte in einer Studie bei Patienten mit Chemotherapie-naivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs zu einem mittleren progressionsfreien Überleben von 9,0 Monaten und einem Gesamtüberleben von 18,2 Monaten. 25
    • Die Kombination von Nivolumab (Anti-CTLA-4) plus Ipilimumab (Anti-PD-1) erbrachte bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 11,9 und 13,5 Monaten in den Kohorten 1 (vor Chemotherapie) und 2 (nach Chemotherapie) bei einer Ansprechrate von 25 % bzw. 10 % eine mittlere Gesamtüberlebenszeit von 19,0 bzw. 15,2 Monaten. 26

Neue Entwicklungen betreffen auch spezielle Enzyme (wie DEAD-box Helicasen, DDX). Eine hohe Expression von DDX49 ist an der Tumorentstehung des Prostatakarzinoms (auch des Zervixkarzinoms 27) beteiligt und mit einer schlechten Prognose assoziiert. Es wird vorgeschlagen, DDX49 medikamentös herunterzuregulieren und damit die Zellproliferation zu unterdrücken und die Zellapoptose zu erleichtern. Dieser Ansatz wird als eine vielversprechende neue Therapie angesehen. 28

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Verweise

Referenzen

  1. https://www.krebsgesellschaft.de/deutsche-krebsgesellschaft.html[↩]
  2. Krebsregisterdaten des RKI[↩]
  3. BJU Int. 2016 Nov;118(5):731-741[↩]
  4. Int J Mol Sci. 2021 Apr 4;22(7):3753. DOI: 10.3390/ijms22073753[↩]
  5. Int J Exp Pathol. 2016 Feb;97(1):5-17[↩]
  6. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2008 Feb;102(2):134-8[↩][↩]
  7. EJIFCC. 2015 Mar 10;26(2):79-91[↩]
  8. J Exp Clin Cancer Res. 2016 Sep 8;35(1):139. doi: 10.1186/s13046-016-0418-8.[↩]
  9. Cancer Lett. 2016 Feb 1;371(1):71-8[↩]
  10. Mol Cell Endocrinol. 2017 Dec 5;457:35-42. DOI: 10.1016/j.mce.2017.02.045[↩]
  11. Am J Clin Nutr. 2015 Jan;101(1):87-117[↩]
  12. Nutr J. 2015 Dec 21;14:125. doi: 10.1186/s12937-015-0111-3[↩]
  13. Int J Cancer. 2016 May 15;138(10):2368-82[↩]
  14. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006 Feb;15(2):211-6[↩]
  15. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003 Jul;12(7):597-603[↩]
  16. World J Mens Health. 2021 Jul;39(3):419-428. DOI: 10.5534/wjmh.200051. Epub 2020 Jul 27. PMID: 32777868; PMCID: PMC8255404.[↩]
  17. JAMA. 2018 May 8;319(18):1901-1913. DOI: 10.1001/jama.2018.3710[↩][↩]
  18. N Engl J Med 2021; 385:908-920 DOI: 10.1056/NEJMoa2100852[↩]
  19. N Engl J Med. 2022 Dec 8;387(23):2126-2137. DOI: 10.1056/NEJMoa2209454[↩]
  20. JAMA Netw Open. 2023 Aug 1;6(8):e2330233. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.30233[↩]
  21. Life (Basel). 2023 Mar 27;13(4):885. DOI: 10.3390/life13040885[↩]
  22. N Engl J Med 2023; 389:1453-1465 DOI: 10.1056/NEJMoa2303974[↩]
  23. Future Oncol. 2022 Feb;18(4):425-436.[↩]
  24. Annu Rev Med. 2019 Jan 27;70:479-499. doi: 10.1146/annurev-med-051517-011947[↩]
  25. Eur J Cancer. 2022 Jan;160:61-71. doi: 10.1016/j.ejca.2021.09.043.[↩]
  26. Cancer Cell. 2020 Oct 12;38(4):489-499.e3. doi: 10.1016/j.ccell.2020.08.007[↩]
  27. Ann Clin Lab Sci. 2023 Mar;53(2):271-277[↩]
  28. BMC Urol. 2023 Apr 27;23(1):66. doi: 10.1186/s12894-023-01251-4[↩]