Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Schilddrüsentumor Sonographie
Schilddrüsentumor (Sonographie)
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Das Wichtigste

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom (engl: medullary thyroid cancer, MTC) ist ein seltener bösartiger Tumor, der endokrin aktiv ist und das Hormon Calcitonin ildet. Häufig ist es mit anderen hormonbildenden Tumoren vergesellschaftet. Ist das der Fall, liegt eine multiple endokrine Neoplasie Typ 2 vor (MEN Typ 2). Die Therapie besteht in einer frühzeitigen Operation oder, wenn der Tumor inoperabel ist, in einer palliativen Behandlung der Symptome. Vor allem werden Somatostatin-Analoga verwendet. Neuere Medikamente, wie Sunitinib oder Sorafenib, erweitern das Therapiespektrum bedeutend.

Etwa 5 % der Schilddrüsenknoten sind Schilddrüsenkarzinome, wovon die Mehrzahl gut differenzierte papilläre oder follikuläre Karzinome sind. Das medulläre Karzinom ist deutlich seltener. Es geht von den C-Zellen der Schilddrüse aus.

→ Schilddrüsenkarzinom

Sporadische und anlagebedingte Form

Das medulläre Schilddrüsenkarzinom kommt in 3/4 der Fälle sporadisch und in 1/4 familiär im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 (MEN Typ 2) vor. Der Nachweis einer Punktmutation des RET-Protoonkogens unterscheidet die familiäre Form von der sporadischen 1. Beim Nachweis einer MEN-Typ2-typischen Mutation sollte nach anderen neuroendokrinen Tumoren gesucht werden, insbesondere nach einem Phäochromozytom und nach einem Nebenschilddrüsentumor mit primärem Hyperparathyreoidismus.

→ MEN Typ 2 (Multiple Endokrine Neoplasie 2)
→ Das Hormonsystem: Basics

Klinik und Diagnostik

Schilddrüsenkarzinome sind am häufigsten papilläre Karzinome, die bei jungen Menschen unter 45 Jahren vorkommen und bei Diagnosestellung oft noch kleiner als 4 cm und noch nicht metastasiert sind. Das seltene medulläre Karzinom unterscheidet sich von ihm durch das meistens beidseitige Auftreten und die frühe Metastasierung.

Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sind die meisten Karzinome bereits metastasiert. Auch wenn der Tumor i. d. R. langsam wächst, liegen schon bei einem Durchmesser des Primärtumors von 1 cm in 25 % lokale Lymphknotenmetastasen vor.

An ein medulläres Schilddrüsenkarzinom ist zu denken, wenn bei jüngeren Erwachsenen durch Palpation oder eine Ultraschalluntersuchung aus anderen Gründen Knoten in der Schilddrüse gefunden werden. Wenn unklare Schilddrüsentumore in der Familienanamnese vorliegen, sollten vorbeugend Screeninguntersuchungen erfolgen.

Diagnostischer Gang

Alter beim MEN-Typ 2A häufig unter 50 Jahren, bei Typ 2B schon 2 bis 3 Jahrzehnte früher.

Laborwerte

Die Schilddrüsenhormone fT3 und fT4 im Serum sind nicht erhöht; Calcitonin dagegen ist erhöht.
Kalzium und Phosphat: bei Erhöhung des Calcitonins ist Kalzium im Serum erniedrigt und Phosphat erhöht. DEr Tumormarker CEA kann erhöht sein.

Wegen der relativ häufigen Assoziation mit einem Phäochromozytom sind bei Verdacht auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom Adrenalin im Blut und Vanillinmandelsäure im Urin mitzubestimmen.

Bildgebende Verfahren

Nachweis einer soliden Raumforderung durch bildgebende Verfahren (Schilddrüsensonographie, Computertomographie). Beim medullären Schilddrüsenkarzinom sind die Tumore meist beidseits und multifokal. Zum Zeitpunkt der Untersuchung liegen oft bereits Metastasen in lokoregionären Lymphknoten vor, die sonographisch erkennbar sind.

Schilddrüsenszintigraphie

„Kalte Knoten“ zeigen in der Szintigraphie keine Jodspeicherung: sie bilden keine Schilddrüsenhormone.
Metastasennachweis an anderen Stellen im Körper über eine Somatostatinrezeptorszintigraphie, Szintigraphie mit Metajodphenylguanidin (MJPG; Nachweis einer Konzentrierung von injiziertem radioaktiven Jod) oder mit einem PET (Positronenemissionstomographie). Ein PET bzw. PET/CT ist jedoch relativ wenig empfindlich, sodass es nicht überall empfohlen wird. 2

Histologie, Zytologie

Feinnadelaspiration und Zytologie bzw. Histologie durch PE. Eine Feinnadelaspiration wird bei kleinen Tumoren unter 10 mm ohne Nachweis von tumorverdächtigen Lymphknoten nicht als zwingend angesehen. 3

Genetische Analyse

Nachweis einer Mutation des RET-Protoonkogens. (Mutationen im BRAF und TERT dagegen beim papillären Schilddrüsenkarzinom) 4 Eine RET-Mutation ist in 70 % der medullären Schilddrüsenkarzinome zu finden. 5

Computertomographie

Nachdem ein medulläres Schilddrüsenkarzinom wahrscheinlich geworden worden ist, sollte ein CT des Abdomens zum Nachweis eines Nebennierentumors (Suche nach einem möglichen Phäochromozytom) und eines Tumors in der Bauchspeicheldrüse (Suche nach einem möglichen Insulinom) erfolgen.

Untersuchung naher Blutsverwandter

Bei Kenntnis einer familiären Belastung wird eine genetische Untersuchung auf das Vorliegen des RET-Protoonkogens angeraten. Kinder und Jugendliche mit positivem Befund sollten regelmäßig klinisch und sonographisch auf Schilddrüsenknoten überprüft werden. Es sollte eine prophylaktische Thyreoidektomie angeboten werden. 6

Therapie

Bei Nachweis eines kalten Knotens in der Schilddrüse sollte eine Gewebeprobe für eine Histologie gewonnen werden. Ist der Tumor auf die Schilddrüse beschränkt, ist eine chirurgische Heilung anzustreben. Wenn ein Knoten über 5 mm misst, ist i. d. R. eine totale Schilddrüsenentfernung indiziert. Sind metastasenverdächtige lokoregionäre Lymphknotenvergrößerungen vorhanden, wird eine ausgedehnte Lymphadenektomie infrage kommen. Postoperativ ist der Calcitoninspiegel regelmäßig zu kontrollieren. Steigt er über 150 pg/ml, sollte über bildgebende Verfahren nach einer neuerlichen Tumorentwicklung gesucht werden. 7 Nach einer vollständigen Schilddrüsenentfernung (Thyreoidektomie) sind die Schilddrüsenhormone zu substituieren.

Therapie-Strategie

Ist wegen ausgedehnter Metastasierung eine operative Therapie nicht mehr möglich, wird i. d. R. zunächst unter Calcitonin-Kontrolle zugewartet (watch-and-wait-Strategie). Bei raschem Anstieg des Calcitonins kommen eine palliative Operation und/oder eine medikamentöse Therapie (z. B. mit Sorafenib, Sunitinib, Everolimus, Vandetanib, Cabozantinib) in Betracht. Die neueren Medikamente führen oft zu einer verlängerten Tumorkontrolle. 8 9 Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Selpercatinib, Vandetanib und Cabozantinib haben einer Zusamenstellung zufolge eine nur mäßige Wirksamkeit gezeigt. Sie gehen zudem mit einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen und Resistenzen einher 10 11  4.

Medikamente

Octreotid und Pasireotid hemmen die Proliferation, Auswanderung und Invasivität von MTC-Zellen. Sie kommen demnach ebenfalls zur Tumorkontrolle infrage. 12

Datelliptium ist eine Neuentwicklung: Es regelt die RET-Transkriptionsaktivität herunter und senkt im Tierexperiment das Tumorwachstum eines MTC-Xenografts. Es scheint ein aussichtsreiches Medikament sei zu können. 13

Selpercatinib ist ein selektiver RET-Hemmer. Er führte in einer Zulassungsstudie zu einem Ansprechen in 69 % und einem 1-jährigen progressionsfreien Überleben von 64% (Nebenwirkung in 21 % hoher Blutdruck, in 11 % erhöhte Leberwerte, Hyponatriämie in 8 %, Diarrhö in 6 %, in nur 2 % daher Abbruch der Behandlung). 14

Adefovirdipivoxil wirkt als Inhibitor des RET-Gens  und unterdrückt die endogene RET-Proteinexpression in MTC-TT-Zellen. Es interferiert auch mit der STAT3-Phosphorylierung, hemmt die RET-abhängige TT-Zellproliferation und erhöht die Apoptose. Es kommt den Autoren der Publikation zufolge als Therapieoption infrage und bedarf einer klinischen Prüfung. 15

Non-Aktin ist eine Verbindung, die für ihre antibakteriellen Eigenschaften bekannt ist. Es zielt auf die Wirkung des RET-Proto-Onkogens ab. Die Selektivität von Non-Aktin gegen Tumorzelllinien mit RET-Mutationen sowie die effektive Anregung einer Apoptose machen es zu einer möglichen Therapieoption 10.

Prophylaktische Schilddrüsenentfernung: Wegen der häufig zu späten Diagnose kommt bei familiärer Belastung und Nachweis einer prädisponierenden Genmutation eine prophylaktische Schilddrüsenentfernung in Betracht.  16

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Verweise

Weiteres

  1. Cancer. 1995 Aug 1;76(3):479-89[↩]
  2. Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Jun;36(3):514-524. DOI: 10.3803/EnM.2021.1082[↩]
  3. J Laryngol Otol. 2016 May;130(S2):S150-S160. doi: 10.1017/S0022215116000578. PMID: 27841128; PMCID: PMC4873931.[↩]
  4. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 23;13:990668. DOI: 10.3389/fendo.2022.990668[↩][↩]
  5. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835. doi: 10.1056/NEJMoa2005651[↩]
  6. J Laryngol Otol. 2016 May;130(S2):S150-S160. doi: 10.1017/S0022215116000578.[↩]
  7. Recent Results Cancer Res. 2015;204:207-25. doi: 10.1007/978-3-319-22542-5_10. PMID: 26494391.[↩]
  8. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Mar;48(1):285-301. DOI: 10.1016/j.ecl.2018.11.006. [↩]
  9. Endocrinol Metab (Seoul). 2021 Jun;36(3):514-524. doi: 10.3803/EnM.2021.1082[↩]
  10. BMC Cancer. 2024 Dec 23;24(1):1569. doi: 10.1186/s12885-024-13345-9[↩][↩]
  11. Endocrinol Metab Clin North Am. 2019 Mar;48(1):285-301. doi: 10.1016/j.ecl.2018.11.006[↩]
  12. Mol Cell Endocrinol. 2021 Jan 15;520:111092. doi: 10.1016/j.mce.2020.111092[↩]
  13. Cancers (Basel). 2021 Jun 30;13(13):3288. doi: 10.3390/cancers13133288[↩]
  14. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651[↩]
  15. Cancers (Basel). 2023 Apr 5;15(7):2163. doi: 10.3390/cancers15072163[↩]
  16. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Aug 23;13:990668. DOI: 10.3389/fendo.2022.990668[↩]