Endokrinologie / Seltene Krankheiten / Tumorkrankheiten

Multiple endokrine Neoplasie

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Multiple endokrine Neoplasie (Abk.: MEN) bedeutet vielfältige Neubildungen (Neoplasie) mit hormoneller (endokriner) Aktivität. Es lassen sich verschiedene Syndrome unterscheiden; sie umfassen die folgenden hereditären Formen:

  • MEN Typ 1 und MEN Typ 2,
  • von-Hippel-Lindau-Syndrom,
  • Neurofibromatose Typ 1,
  • familiäre Myxom-Syndrom (Carney Komplex).

Alle sind Erkrankungen mit komplexer Genetik.

MEN Typ 1

Die multiple neuroendokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) ist sehr selten, die Inzidenz liegt bei 1 auf 30.000. Sie wird autosomal dominant mit sehr hoher Penetranz vererbt. Beide Geschlechter sind gleich betroffen.

Betroffene Organe

MEN1 ist gekennzeichnet durch mehrere hormonell aktive Tumore: betroffen sind in erster Linie die Nebenschilddrüsen, die Bauchspeicheldrüse und die Duodenalwand (z. B. Insulinom, Gastrinom, VIPom oder Glukagonom) und der Hypophysenvorderlappen (dort meist gutartige Adenome mit Produktion unterschiedlicher Hormone wie Somatotropin, ACTH und Prolactin).

Genetik

Die multiple neuroendokrine Neoplasie Typ 1 lässt sich auf die Ausschaltung des Tumorsuppressorgens MEN1 zurückführen. Es liegt auf Chromosom 11q13 und kodiert für Menin, ein Kernprotein, welches in der Regulation der DNA-Replikation und -Reparatur und damit für die Zellproliferation eine Rolle spielt. Seine Inaktivierung durch Mutation führt zur Bereitschaft, neuroendokrine und andere Tumore auszubilden; es sind derzeit über 1300 Mutationen bekannt; 70 % von ihnen führen zu einem verkürzten Menin. Der Nachweis einer inaktivierenden Mutation bestätigt die Diagnose MEN1. (1)Orphanet J Rare Dis. 2006 Oct 2;1:38

Diagnosestellung

Der Verdacht auf MEN1 kann geäußert werden, wenn mehr als einer der MEN1-typischen Tumore (s. o.) vorliegt. Die Diagnose kann sich auch beim Screening herausstellen, wenn nämlich ein Elternteil die Erkrankung aufweist und/oder das mutierte MEN1-Gen bei einer gezielten Vorsorgeuntersuchung nachgewiesen wird. MEN1 kann mit weiteren Tumoren assoziiert sein, wie solchen der Nebennierenrinde oder des Gastrointestinaltrakts (u.a. VIPom), Karzinoiden, Lipomen oder Angiofibromen.

MEN Typ 2

Die Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2) ist seltener als der Typ 1. Es werden MEN2A und MEN2B unterschieden (2)Genet Med. 2011 Sep;13(9):755-64. Ursächlich ist eine Missens-Mutation des RET-Gens, welches eine transmembranäre Rezeptor-Thyrosinkinase der Zellen, die der Neuralleiste entstammen, kodiert. Dieses Zellmembranprotein wiederum spielt eine Rolle bei Proliferation, Wachstum, Differenzierung und Apoptose. (3) Int J Mol Sci. 2012; 13(1): 221–239

Betroffene Organe

Die Entwicklung der MEN2-Tumore nimmt mit dem Alter zu.

  • Typisch für MEN2A ist die Trias aus
  • Typisch für MEN2B ist das medulläre Schilddrüsenkarzinom und das Phäochromozytom sowie das Fehlen der Nebenschilddrüsenhyperplasie; dafür finden sich gelegentlich zusätzlich ein Marfan-ähnlicher Habitus und multiple Ganglioneurome in der Mukosa des Mundes und des Magendarmtrakts.
  • Eine dritte Gruppe sind medulläre Schilddrüsenkarzinome, die familiär, aber ohne andere Tumore auftreten. (4)Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;24:371–387. doi: 10.1016/j.beem.2010.02.001. Das medulläre Schilddrüsenkarzinom macht bis zu 8 % der Schilddrüsenkarzinome aus und hat in 75 % einen sporadischen und in 25 % einen familiären Hintergrund. (5)Int J Mol Sci. 2012;13(1):221-39. doi: 10.3390/ijms13010221. Wird es diagnostiziert, muss nach anderen Tumoren der MEN-Typ-2-Gruppe gesucht werden.

Genetik

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 sowie die familiäre Form des medullären Schilddrüsenkarzinoms lassen sich auf eine Missense-Keimbahnmutation des RET-Protoonkogens auf Chromosom 10 zurückführen. Das RET-Gen kodiert eine transmembranäre Rezeptor-Tyrosinkinase der Zellen, die der Neuralleiste entstammen. Sie startet einen Signalweg, der bei Zellteilung und -differenzierung und bei der Apoptose von Zellen (geregelter Zelltod) eine Rolle spielt. (6) Int J Mol Sci. 2012; 13(1): 221–239 (7)Front. Physiol. 2018;9:1873. doi: 10.3389/fphys.2018.01873. Mehr als 100 RET-Gen-Mutationen sind bekannt. (8)Curr Oncol. 2019 Dec;26(6):389-394. doi: 10.3747/co.26.5553. Einige sind mit anderen Krankheiten, wie der Hirschsprung’schen Krankheit oder dem Neuroblastom, assoziiert. (9)Ital J Pediatr. 2012 Mar 19;38:9. doi: 10.1186/1824-7288-38-9. PMID: 22429913; PMCID: PMC3368781.

Durch Nachweis einer typischen Mutation lässt sich die MEN2-Diagnose sichern. Konsequenz sollte eine genetische Beratung und Diagnostik der engen Blutsverwandten sein.

Diagnosestellung

Beim Auftreten eines medullären Schilddrüsenkarzinoms oder eines Phäochromozytoms sollte an die Diagnose einer MEN2 gedacht und nach anderen Manifestationen gesucht werden. Die Diagnose einer beweisenden Keimbahnmutation der RET-Protoonkogens wird meist aus einer tiefen Rektumschleimhautbiopsie gestellt. (10)Ital J Pediatr. 2012 Mar 19;38:9. doi: 10.1186/1824-7288-38-9. PMID: 22429913; PMCID: PMC3368781.

Eine genetische Grundlage wahrscheinlich, wenn eine familiäre Häufung eines Phäochromozytoms, eines medullären Schilddrüsenkarzinoms oder eines Hyperparathyreoidismus vorliegt, oder wenn mindestens 2 dieser Hormon produzierenden Tumore gefunden werden.

Enge Blutsverwandte sollten getestet werden, um die Veranlagung frühzeitig erkennen und ein Überwachungsprogramm starten zu können.

Genetische Untersuchung von „sporadischen“ Tumoren

Patienten mit einem als sporadisch angesehenen medullären Schilddrüsenkarzinom haben (laut einer Studie) in 6% eine Keimbahnmutation der RET-Gens (11)Genes (Basel). 2019 Sep 10;10(9). pii: E698. doi: 10.3390/genes10090698., sodass

  • eine genetische Testung, auch bei „sporadischen“ Tumoren dieser Art, sinnvoll erscheint und dass
  • wegen einer möglichen Weitergabe der Erbanlage eine genetische Beratung zu empfehlen ist.
  • Der Träger einer entdeckten RET-Keimbahnmutation sollte auf Entwicklung von MEN2-Tumore überwacht werden. (12)Ann Endocrinol (Paris). 2019 Jun;80(3):187-190. doi: 10.1016/j.ando.2019.04.014.

Prognose

Die Mortalität innerhalb 10 Jahren beträgt in Studien zwischen 13,5 und 38 %. (13)Int J Mol Sci. 2012;13(1):221-39. doi: 10.3390/ijms13010221.

Symptomatik und Diagnosestellung

Die Symptome der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN1 und MEN2) lassen sich meist auf die hormonelle Aktivität der Tumore zurückführen, seltener auf die lokalen Raumforderungen. Eine Störung der Blutzuckerkontrolle bei Insulinom oder Glukagonom, eine Hyperkalzämie bei Hyperparathyreoidismus oder ein zentrales Cushing-Syndrom, eine Hypokalzämie bei hohem Calcitonin-Spiegel oder ein hyperadrenerges Syndrom bei Phäochromozytom führen über bildgebende Verfahren (wie Computertomographie oder Magnetresonanztomographie) zum Nachweis der ursächlichen Tumore. Für das Pankreas ist die Endosonographie die Methode mit der höchsten Nachweisrate der in der Regel kleinen Raumforderungen. (14)Lewis MA et al. World J Surg. 2012 Mar 2. [Epub ahead of print]

Therapie

Die Behandlung neuroendokriner Tumore beinhaltet verschiedene Optionen:

  • Somatostatin-Analoga zur Beherrschung der Symptomatik,
  • Operation zur Tumorentfernung oder zur Verkleinerung der Tumormasse,
  • lokal ablative Verfahren bei umschriebenen Lebermetastasen,
  • Chemotherapie; neue Medikamente wie Sunitinib, Sorafenib oder Everolimus scheinen die Erfolgschance bezüglich einer Verlängerung der progressionsfreien Zeit zu erhöhen.

Everolimus hat in einer Studie zur Behandlung fortgeschrittener, nicht funktioneller neuroendokriner Tumoren der Lunge oder des Magendarmtrakts hohe Effektivität erwiesen. Das progressionsfreie Überleben betrug im Mittel 11,0 Monate in der Everolimus-Gruppe vs. 3,9 Monate in der Placebogruppe. (15)Lancet. 2016;387:968–77

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Verweise

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