Biologie der Glukokortikoidwirkungen

Nebennierenadenom Inzidentalom
Nebennierenadenom, Inzidentalom (CT)

Bildung


Glukokortikoide (auch: Glukokortikosteroide) sind lipophile Steroidhormone und werden in der Rinde der Nebennieren (in der Zona fasciculata) aus Cholesterin in einem zirkadianen (tageszeitabhängigen) Rhythmus gebildet. Die Bildung erfolgt in einem komplexen Regelkreis der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren (HPA)-Achse. 1

Da die Nebennieren kaum Glukokortikoide speichern können, muss die Synthese bei Bedarf rasch erfolgen. Geregelt wird sie durch ACTH (adrenocorticotropes Hormon) aus der Hypophyse, das wiederum durch CRF (Corticotropin releasing factor) aus dem Hypothalamus induziert wird. Glukokortikoide hemmen rückkoppelnd die CRF- und ACTH-Produktion.

Die Produktion von Glukokortikoiden ist in den frühen Morgenstunden am höchsten. Sie dient entwicklungsgeschichtlich der vorsorglichen Bereitstellung von Glukose und Energie für den Tagesbeginn.

→ Glukokortikosteroide

Glukokortikoide im Speichel

Als Maß für die körpereigene Bildung von Cortisol kann die Cortisolkonzentration im Speichel dienen, welche Tagesschwankungen der Hormonbildung und auch eine Stressbelastung widerspiegelt. Mit ihr lassen sich sowohl eine Über- als auch eine Unterproduktion der Glukokortikoide erkennen. 2 3

Wirkungsmechanismen

Gemäß der „Hypothese der freien Hormone“ wird angenommen, dass freie Steroidhormone, so auch Glukokortikoide, aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften hauptsächlich durch passive Diffusion durch die Zellmembran in die Effektorzellen gelangen. Dort binden sie an spezielle lösliche Rezeptoren, die plasmatischen Glukokortikoid-Rezeptoren (GR). Mit ihnen zusammen gelangen sie in den Zellkern und binden an nukleäre Rezeptoren, von denen aus sie die Genaktivität verändern.

Genomische Antwort

Die Hauptwirkung der Glukokortikoide erfolgt über eine Beeinflussung von Genaktivitäten (genomische Antwort). Sie wird über einen plasmatischen Rezeptor im Cytosol vermittelt, an den Glukokortikoide ankoppeln. Eine Veresterung an Position 21 der Steroidstruktur verhindert die Bindung. Verbindungen die dort verändert sind, können als Prodrugs (Vorstufen eines wirksamen Medikaments) wirken.

Der plasmatische Glukokortikoid-Rezeptor (GR) ist mit einem Heat-Shock-Protein assoziiert, welches den Rezeptor vor Formveränderungen schützt. Nur die Bindung eines Glukokortikoids bewirkt eine Konformationsänderung; sie führt zum Abspalten des Heat-Shock-Proteins. Der Rezeptor-Glukokortikoid-Komplex wird zusammen mit einem zweiten solchen Komplex als Dimer in den Kern transportiert und bindet an die DNA, was ein Gen aktiviert.

Nicht-genomische Antwort

Der Rezeptor-Glukokortikoid-Komplex kann im Zytoplasma auch nicht-genomische Stoffwechselvorgänge auslösen. Dazu gehören die Modulation von Phosphorylierungen, der Kalziumioneneinstrom, die Reduktion der ACTH-Produktion und eine direkte Beeinflussung des Prostaglandin– und Leukotrienmetabolismus. Diese Wirkungen treten, da sie nicht genomisch vermittelt werden, sehr schnell ein.

Glukokortikoidresistenz

Eine Behandlung einer Krankheit mit Glukokortikoiden kann an Wirksamkeit abnehmen oder unwirksam sein. Eine Glukokortikoidresistenz wird erklärt durch

  • Rezeptormutationen,
  • eine verminderte Rezeptorzahl und
  • eine Down-Regulation der Rezeptoren.

Chrousos-Syndrom

Eine genetisch verankerte primäre generalisierte Glukokortikoidresistenz wird als Chrousos-Syndrom bezeichnet. Sie ist eine sehr seltene Erkrankung, bei der alle Gewebe betroffen sind, die den Glukokortikoidrezeptor bilden. Diese Menschen sind gegenüber Glukokorticoiden primär unempfindlich. Verursacht wird der Defekt durch eine Mutation im NR3C1-Gen. 4

Wirkminderung durch negative Rückkopplung

Die zytoplasmatischen Rezeptoren unterliegen einer negativen Rückkopplung; sie werden durch Glukokortikoide bei längerer Applikation bis auf 40 – 70 % herunter reguliert, sodass eine Wirkminderung eintritt. 5 6

Membranständiger Rezeptor

Es gibt membranständige Glukokortikoid-Rezeptoren z. B. in der Leberzellmembran, im Gehirn und auf Lymphozyten. Ihre Funktion ist unbekannt. Vermutlich helfen sie bei der Internalisierung des Hormons in die Zellen 7.

Nicht rezeptorvermittelter Membraneffekt

Hohe Dosen von Glukokortikoiden haben einen Membran-stabilisierenden Effekt, der unspezifisch sein soll (Test: Schutz vor Hämolyse). Er wird bei der Therapie von Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen ausgenutzt.

Wirkung an Entzündungszellen

Glukokortikoide sind wirksame Hemmstoffe der Cytokinsekretion und der T-Zell-Aktivierung und damit von entzündlichen Reaktionen im Körper. Sie werden daher häufig bei akut- und chronisch-entzündlichen Erkrankungen, wie bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) oder rheumatischen, allergischen und autoimmunen Krankheiten eingesetzt 6. Die Wirkung an Entzündungszellen 8 9 wird im Folgenden dargestellt.

Wirkungen an neutrophilen Granulozyten

Neutrophile Granulozyten werden durch Entzündungsmediatoren angezogen, verlassen die Blutbahn und wandern in den Entzündungsherd ein. Dort entlassen sie Proteasen (Kathepsin, Elastase u.a.) und bewirken eine Erhöhung von reaktiven Sauerstoffspezies, die zur Gewebeschädigung beitragen. Glukokortikoide bewirken zwar eine erhöhte Freisetzung der Granulozyten aus dem Knochenmark, jedoch auch eine Hemmung der Gewebsinfiltration. Vermittelt wird diese Hemmung durch eine Störung der Adhärenz der Granulozyten an die Gefäßwand (durch Hemmung der Ausbildung von Adhäsionsmolekülen wie ELAM 1 und ICAM 1) und durch Hemmung der proinflammatorischen Interleukine (speziell Hemmung der IL-8-Bildung).

Wirkung an eosinophilen Granulozyten

Eosinophile Granulozyten (Eosinophile, Eos) setzen in Entzündungsregionen toxische Substanzen frei wie das „major basic protein“ oder das „eosinophilic cationic protein“. Glukokortikoide vermindern die Zahl der Eos in Blut und Gewebe und hemmen die Ausschüttung diese Toxine (Degranulation). Zum Teil wird die Wirkung über eine Hemmung der IL-1-Produktion vermittelt. Dieses Interleukin ist für die Bildung der Adhäsionsmoleküle mitverantwortlich.

Wirkungen an basophilen Granulozyten

Basophile Granulozyten enthalten in ihren Granula Entzündungsmediatoren wie Histamin, Serotonin, TNF-alpha und PAF (Plättchen-aktivierender Faktor) und auch Prostaglandine und Leukotriene. Sie werden (weitgehend durch IgE-vermittelt) freigesetzt und verstärken die Entzündungskaskade. Glukokortikoide vermindern die Zahl der Mastzellen und hemmen ihre Degranulation.

Wirkung an Lymphozyten und Plasmazellen

T-Lymphozyten produzieren Gewebsmediatoren, die Zellschädigungen auslösen können. Dazu gehören der Tumornekrosefaktor (TNF-alpha) und Interferon-gamma. B-Lymphozyten produzieren Immunglobuline, die an immunologischen Reaktionen mitwirken. Glukokortikoide vermindern rasch und kurz dauernd die Lymphozytenzahl (nach 1h bis 24h lang). Dies liegt an einer Abwanderung der Lymphozyten in Lymphknoten, Milz und Knochenmark. Ursächlich ist vermutlich der hemmende Einfluss von Glukokortikoiden auf die Bildung von L-Selectin auf den zirkulierenden Lymphozyten und auf die Lymphozytenbildung selbst. Glukokortikoide vermindern die Interleukinproduktion vielfältig.

Wirkung an Makrophagen

Makrophagen finden sich in Entzündungsarealen, so z.B. in Granulomen (wie beim Morbus Crohn) und produzieren dort Sauerstoffradikale, Proteasen, Leukotriene und Zytokine. Eine Zell-Zell-Interaktion (vermittelt durch Zelladhäsionsmoleküle) ist dabei von großer Bedeutung. Glukokortikoide bewirken eine deutliche Abnahme der Makrophageneinwanderung ins Gewebe und eine Verminderung der Zell-Zell-Adhäsion sowie der Bildung der Entzündungsauslöser. Sie wirken damit einer Entzündungsreaktion entgegen.

Wirkung an Endothelzellen

Endothelzellen bilden Adhäsionsmoleküle nach Induktion durch Zytokine wie z. B. IL1, TNF-alpha, GM-CSF und IFN-gamma. Dies ist eine Vorbedingung der Migration von Entzündungszellen aus der Blutbahn in das Gewebe. Glukokortikoide hemmen die Bildung dieser Zytokine und damit die Auswanderung der Entzündungszellen. Zudem bewirken sie eine Verhinderung einer Permeabilitätssteigerung, die durch bakterielle Toxine und durch Histamin (aus Mastzellen) zustande kommt.

Wirkung an Knochenzellen

Glukokortikoide fördern die Differenzierung und Reifung von Osteoklasten und erhöhen somit die Knochenresorption. Sie hemmen außerdem die Bildung  von Osteoblasten und fördern die Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten. Bein langdauernder Therapie mit Glukokortikoiden führt dies zu einer verminderten Knochenbildung und einer Osteopenie 10.

Wirkungen auf die Psyche

Auslösung einer Depression

Veränderungen in der Aktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) sind charakteristisch für eine tiefe Depression. Der intrazelluläre Glukokortikoidrezeptor (GR) ist in seiner Funktion beeinträchtigt, was zur Folge hat, dass die negative Rückkopplung auf der HPA-Achse zu gering ausfällt und daher die Produktion und Sekretion von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) in verschiedenen Gehirnregionen erhöht ist.

Die Hyperaktivität der HPA-Achse ist neben der gestörten monoaminergen Neurotransmission die wichtigste Störung bei einer schweren Depression. Über diesen Weg lässt sich auch die hohe Rate an Depressionen beim Cushing-Syndrom erklären.

Antidepressiva induzieren eine Erhöhung der GRs und machen die HPA-Achse empfindlicher für einen Glukokortikoid-Feedback. 11

Benzodiazepine, einschließlich Clonazepam und Alprazolam, vermindern die Aktivität von Corticotropin-Releasing-Factor (CRF)-Neuronen im Hypothalamus. 12

Sozialer Dauerstress

Chronischer sozialer Stress (z. B. durch Ausgrenzung, Ablehnung und Niederlagen) reguliert die Expression des Serotonintransporters (SERT) und des Noradrenalintransporters (NET) im Gehirn hoch. Dies wird durch Kortikosteroidrezeptoren vermittelt, die durch Stress ständig aktiviert sind 13. Glukokortikoidrezeptoren werden vor allem im Hippocampus gefunden und zwar zusammen mit Mineralokortikoidrezeptoren 14.

Fat-Brain-Axis

Glukokortikosteroide tragen über mehrere Mechanismen zur Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der Energie-Homöostase bei. Sie fördern im Fettgewebe den Fettabbau (die Lipolyse) und die Differenzierung und das Wachstum von Fettzellen (Adipozyten). Es gibt Hinweise auf ein Regulations-Feedback-Netzwerk zwischen Fettgewebe und Gehirn, das den homöostatischen Energiehaushalt und zudem auch die Reaktionen auf psychogene Reize reguliert, und das an der Regulierung von Stressreaktionen beteiligt ist 15. Die tierexperimentelle Deletion (genetische Entfernung) des Glukokortikoidrezeptors in Adipozyten führt zu einer erhöhten Stressreaktivität aufgrund des Verlusts negativer Rückkopplungssignale an das Gehirn 16.

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Verweise

Weiteres

  1. Cells. 2021 Dec 7;10(12):3441. DOI: 10.3390/cells10123441[↩]
  2. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017 Jun;24(3):161-168. DOI: 10.1097/MED.0000000000000328.[↩]
  3. Int J Environ Res Public Health. 2022 Mar 7;19(5):3132. DOI: 10.3390/ijerph19053132.[↩]
  4. Exp Suppl. 2019;111:85-102. DOI: 10.1007/978-3-030-25905-1_6[↩]
  5. Endocr Dev. 2013;24:41-56. DOI: 10.1159/000342502.[↩]
  6. World J Gastroenterol. 2011 Mar 7;17(9):1095-108. doi: 10.3748/wjg.v17.i9.1095[↩][↩]
  7. Curr Biol. 1999 Jul 1;9(13):R478-81. doi: 10.1016/s0960-9822(99)80300-5.[↩]
  8. Curr Opin Pharmacol. 2020 Aug;53:35-44. doi: 10.1016/j.coph.2020.03.003[↩]
  9. Gut. 1999;45:382–388. doi: 10.1136/gut.45.3.382[↩]
  10. Nat Rev Endocrinol. 2020 Aug;16(8):437-447. doi: 10.1038/s41574-020-0341-0[↩]
  11. Neuro Endocrinol Lett. 2009 Mar;30(1):11-6[↩]
  12. Front Psychiatry. 2020 May 15;11:443. DOI: 10.3389/fpsyt.2020.00443[↩]
  13. Neurochem Int. 2017 Sep;108:397-409. doi: 10.1016/j.neuint.2017.05.021[↩]
  14. Prog Histochem Cytochem. 1992;26(1-4):250-8. doi: 10.1016/s0079-6336(11)80102-6[↩]
  15. Psychoneuroendocrinology. 2015 Jun;56:110-9. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.03.008[↩]
  16. Front Neuroendocrinol. 2018 Jan;48:50-57. doi: 10.1016/j.yfrne.2017.10.005[↩]