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Chronische Hepatitis B

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Chronische Hepatitis B (CHB) bedeutet Leberentzündung durch das Hepatitis-B-Virus (HBV). Sie ist durch eine Krankheitsdauer von über 1/2 Jahr gekennzeichnet. Ab dieser Zeit wird die Erkrankung mit großer Wahrscheinlichkeit nicht mehr von selbst ausheilen.

Epidemiologie

Die chronische Hepatitis B ist häufig: etwa 5 % der Weltbevölkerung sind infiziert, d. h. ca. 300 Mio. Menschen. Sie ist weltweit die neunt häufigste Todesursache (weit vor AIDS). In Europa ist die Hepatitis B durch Hygienemaßnahmen und Impfungen stark zurückgedrängt worden. Zudem sind wegen der Fortschritte in der Behandlung auch chronische Verläufe seltener geworden.

Bei HIV-Infizierten ist in 90 % gleichzeitig eine chronische HBV-Infektion nachweisbar, die im AIDS-Stadium wegen mangelhafter Antikörperproduktion milder verläuft als bei Immunkompetenten.

Bedeutung der Chronifizierung

Ein chronischer Verlauf der Hepatitis B führt zu einer mehr oder weniger ausgeprägten narbigen Umwandlung der Leber. Die jährliche Rate des Übergangs einer chronischen B-Hepatitis über eine Leberfibrose in eine Leberzirrhose (Narbenleber) liegt bei e-Antigen-Positivität (Hbe+) um 2 – 5 %, bei e-Antigen-Negativität (Hbe-) um 3 – 10 %.

Die CHB und speziell die Hepatitis-B-bedingte Leberzirrhose stellen einen Boden für die Entwicklung von Leberkrebs, eines hepatozellulkären Karzinoms (HCC), dar. Im Stadium der Leberzirrhose besteht dafür eine 5-Jahreswahrscheinlichkeit von 10 – 17 % (1)J Hepatol. 2008 Feb; 48(2):335-52. (Zur Entwicklung einer Leberzirrhose siehe hier)

Die Mortalität bei einer Hepatitis-B-bedingten Leberzirrhose in frühem Stadium liegt bei 1 % pro Jahr, im späten Stadium einer dekompensierten Leberzirrhose bei über 50 % (2)J Hepatol. 2006 Jan; 44(1):217-31.

Typen

Die Typen einer chronischen Hepatitis B werden durch die verschiedenen Befunde der Hepatitis B-Serologie definiert.

Aktive HBeAg-positive CHB

Die aktive HBeAg-positive chronische Hepatitis B ist durch folgende Konstellation gekennzeichnet: HBsAg+, HBeAg+, HBV-DNA+. Hoch infektiöse Patienten sterben in ca. 50 % an der Lebererkrankung.

Aktive HBeAg-negative CHB

Die chronische Hepatitis B beginnt in der Regel mit HBeAg-Positivität, die nach Mutation des precore-Stop-Codons HBeAg negativ und Anti-HBe positiv wird (Anti-HBe-positive chronische Hepatitis B). Sie ist durch HBsAG+, HBeAg neg., HBV-DNA+, HBV-DNA-Polymerase+ gekennzeichnet. Etwa 5% der chronischen B-Hepatitiden haben einen schwereren Verlauf mit Neigung zu einem fulminanten oder rasch progredienten Verlauf.

Die aktive HBeAg-negative chronische Hepatitis B kann aber auch AntiHBe-negativ sein und wird als pre-core-mutant-B-Hepatitis bezeichnet.

Der Nachweis einer chronischen Hepatitis B sollte gleichzeitig einen Ausschluss einer Delta-Infektion und einer HCV-Infektion beinhalten, beides Bedingungen, die ebenfalls zu einer über 6 Monate dauernden Hepatitis führen. Der anhaltende molekularbiologische Nachweis von HBV-DNA oder HBV-DNA-Polymerase sichert die Diagnose.

Inaktiver HBsAg Carrier-Status der CHB

Er ist gekennzeichnet durch die Konstellation HBsAg+, HBeAg neg., HBV-DNA neg., HBV-DNA-Polymerase neg.. Es finden sich keine Zeichen viraler Replikation; in der Regel sind die Transaminasen normal, eine Leberbiopsie ist nicht indiziert. Die Leberhistologie ist in der Regel normal; einige Milchglashepatozyten können gefunden werden, die HBsAg enthalten. Eine Delta-Infektion ist möglich. HBsAg (virales Hüllprotein) wird kontinuierlich exprimiert, wahrscheinlich bedingt durch Integration des HBV-Genoms in das Wirtsgenom. Diese Integration scheint bei der malignen Transformation der Hepatozyten eine Rolle zu spielen. Hepatozyten mit integriertem HBV-Genom dürfen kein HBcAg und kein HBeAg produzieren, um dem zytotoxischen Angriff der T-Lymphozyten zu entgehen. Der Genomanteil für das Nukleokapsid wird bei der Integration daher zerstört. Integration tritt erst spät auf – meist nach einer Laufzeit von >2 Jahren. Nach langer Laufzeit ist die Chance zur Elimination von HBV daher gering. Bei Patienten, in denen eine aktive HBV-Infektion nicht mehr nachweisbar ist (HBV-DNA neg., HBV-DNA-Polymerase neg., HBeAg neg.), kann eine Reaktivierung der Infektion von der integrierten HBV-DNA aus erfolgen, so bei einer Immunsuppression durch Medikamente oder eine Erkrankung des Immunsystems.

Asymptomatische chronische HBV-Infektion

  • Eine asymptomatische chronische HBV-Infektion tritt besonders nach perinataler Übertragung des Hepatitis-B-Virus wegen der zu diesem Zeitpunkt sich entwickelnden Immuntoleranz auf.
  • Asymptomatische HBV-Träger können HBeAg positiv oder Anti-HBe positiv sein.
  • Asymptomatische HBV-Träger sind HBsAg positiv ohne Transaminasenerhöhung und mit normaler Leberhistologie. Eine histologische Progredienz ist in 2%, ein hepatozelluläres Karzinom praktisch nie zu beobachten.

Symptome und Befunde

Bei der Erstdiagnose weisen Patienten mit einer chronischen Hepatitis B (CHB) in 2/3 der Fälle keine Symptomatik oder nur unspezifische Symptome auf. Sie kann sich ganz atypisch durch eine extrahepatische Organbeteiligung, wie einer Immunkomplexnephritis (IgG, Komplement und HBsAg in der Basalmembran), Hypersensitivitätsangiitis (ähnlich der Panarteriitis nodosa) bemerkbar machen.

Bei Anwesenheit von Hepatitis-B-Virionen (Dane-Partikeln) kann es selten zu Hautrötungen (Purpura), Gelengbeschwerden (Arthralgie) oder Nachweis von Kälteantikörpern (Kryoglobulinämie) kommen.

In späteren Stadien kommen Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Antriebslosigkeit in unterschiedlichem Ausmaß hinzu.

Im Stadium einer Narbenleber (Leberzirrhose) können – je nach deren Stadium – Zeichen und Symptome einer Dekompensation und von Komplikationen hinzukommen. Dazu siehe hier.

Diagnostik

Labor

Der auffälligste Befund bei einer CHB, der zu weiterer Diagnostik veranlasst, ist eine anhaltende Erhöhung der Transaminasen, wobei die GPT (ALAT) höher als die GOT (ASAT) ausfällt.

Serologie

Die Hepatitis-Serologie mit Nachweis der Hepatitis-B-Marker bestätigt die Diagnose einer HBV-Infektion.

Histologie

Nach einer über 6-monatigen Laufzeit einer Hepatitis B wird meist eine Leberpunktion indiziert. Die Histologie soll Auskunft über den Grad der Entzündung und den Grad einer Vernarbung (Fibrosierung) geben.

Bei einer chronischen Hepatitis finden sich typischerweise spezifische Milchglas(ground glass)-Hepatozyten, die Orcein-positiv (= Aldehyd-Fuchsin) sind (Orcein zeigt HBsAg und elastische Fasern an).

Durch immunhistochemische Spezialfärbungen kann HBsAg nachgewiesen werden. Das Core-Antigen (HBcAg) findet sich immunhistochemisch im Kern, jedoch nur solange es nicht ins eigene Genom der Zelle integriert ist.

→ Leberhistologie

Nachweis einer Vernarbung

Vielfach lässt eine Leberhistologie einen Rückschluss auf den Grad der Vernarbung (Fibrose) der Leber zu. Eine Unsicherheit besteht darin, dass die Narbenbildung des Organs nicht immer gleichmäßig ist, so dass die mikroskopisch untersuchbare Probe nicht immer repräsentativ ist.

Für Prognose und Therapie ist der frühzeitige Nachweis einer fortschreitenden Leberfibrosierung und Zirrhosebildung von großer Bedeutung. Als Goldstandard dafür wurde lange Zeit die Minilaparoskopie mit Leberbiopsie angesehen, da sie auch kleinste Malignome, insbesondere Leberkrebs, frühzeitig erkennen lässt. (3)J Gastroenterol. 2007 Nov;42(11):881-6. doi: 10.1007/s00535-007-2106-0. Epub 2007 Nov 22. PMID: … Continue reading Inzwischen sind eine Reihe nichtinvasiver Methoden entwickelt worden, die eine fortgeschrittene Leberfibrose (am sichersten ab Stadium 3) und eine Leberzirrhose sowie auch kleine HCC-Herde auch nichtinvasiv erkennen lassen. Dazu gehören

  • laborchemische Fibrosemarker: sie sollen die diagnostische Lücke in den Fällen schließen, in denen eine Leberpunktion abgelehnt, als zu gefährlich oder als zu wenig aussagekräftig angesehen wird. Sie dienen als Langzeitverlaufsparameter.
    • Biglykan (4)J Clin Lab Anal. 2017 Sep;31(5):e22109. doi: 10.1002/jcla.22109. Epub 2016 Dec 7. PMID: 27925300; … Continue reading ist ein Proteoglykan, das bei der Ansammlung von Kollagenfibrillen hilft,
    • Angiopoetin-like Protein 2 (Angptl2) erhöht den Fibrosegrad und reflektiert ihn selbst bei fehlender oder nur geringer Erhöhung der Tranaminasen. Als Marker ist es anderen Markern, wie APRI, FIB-4, Forns’ Index und Hui-Model, überlegen. (5)BMC Infect Dis. 2017 Sep 29;17(1):650. doi: 10.1186/s12879-017-2728-7. PMID: 28962551; PMCID: … Continue reading
  • sonographische Methoden: Abnahme der Verformbarkeit bei Druck mit dem Schallkopf, Verformung und Zeichen einer portalen Hypertension bei Leberzirrhose,
  • der Fibroscan und
  • die MR-Elastographie.

Therapie

Die Behandlung der chronischen Hepatitis B (CHB) sollte frühzeitig beginnen. Wenn das HBV 6 Monate nach der akuten Erkrankung nicht eliminiert ist, ist der Beginn einer antiviralen Therapie zu diskutieren. Wegen der hohen Relapsrate muss eine lange Behandlungszeit eingeplant werden. Ein anhaltender Erfolg (sustained viral response, SVR) ist das Therapieziel. Eine “funktionelle Heilung“, die durch einen Verlust des HBsAg oder einen nicht nachweisbaren HBV-DNA-Spiegel definiert wird, scheint erreichbar zu sein. Neue antivirale Medikamente lassen dies als möglich erscheinen. (6)Clin Mol Hepatol. 2022 Jan;28(1):17-30. DOI: 10.3350/cmh.2021.0093 Es wird vermutlich auf eine Tripeltherapie aus Replikationshemmung, Antigenreduktion und Immunstimulation hinauslaufen, wie postuliert wird. (7)Hepatology. 2022 Jul;76(1):233-250. doi: 10.1002/hep.32314

Aktuell kommen zur Therapie der chronischen Hepatitis B kommen Peg-Interferon-alpha, Nukleoside und Nukleotide in Betracht.

  • Nucleoside sind Lamivudine, Telbivudine und Entecavir. Nucleotide sind Adefovir und Tenofovir. Nukleoside und Nucleotide werden i. A. gut vertragen und wirksam; sie können die Virusreplikation anhaltend in den nicht nachweisbaren Bereich drücken (sustained virological response). Allerdings wird HBsAg selten eliminiert.
  • Peg-INFα hat mehr Erfolg in der Entfernung von HBsAg, ist aber teurer und hat mehr Nebenwirkungen.

Eine Kombinationstherapie von Interferon-alpha und Nucleos(t)idanaloga erreicht in einem höheren Prozentsatz HbsAg-Freiheit als jede Einzelsubstanz. (8)Microorganisms. 2020 Sep 15;8(9):1416. doi: 10.3390/microorganisms8091416. PMID: 32942584; PMCID: … Continue reading (9)Adv Exp Med Biol. 2020; 1179():137-186. DOI: 10.1007/978-981-13-9151-4_6  

→ Dazu siehe hier.

Interferon-alpha (IFN-alpha)

Wenn 6 Monate nach Beginn der Hepatitis B keine Normalisierung der Transaminasen eingetreten ist, wurde in der Anfangszeit der Hepatitis-B-Therapie IFN-alpha in den Dosierungen 3 mal 3-5 Mio. I.E. pro Woche über 6 Monate, dann 3×2 Mio. I. E. über 3 Monate und 3×1 Mio I.E. über 3 Monate verwendet; alle 3 Monate wurde ein HBV-RNA-Test durchgeführt.

→ Interferon Therapie

Ansprechraten

Ein besonders gutes Ansprechen von HBV auf IFN-alpha (IFNα) fand sich bei Frauen, Patienten mit hohen Transaminasenwerten, niedrigen HBV-DNA-Titern und/oder kurzer Laufzeit. Ein initialer Kortisonstoß scheint günstig auf das Ansprechen zu wirken. (10)Lin S.-M. et al. Hepatology 1999; 29: 971-975 Die Serokonversionsraten lagen zwischen 30 und 40%. Eine Leberpunktion zur Gewinnung einer Leberhistologie ist vor einer IFN-alpha-Therapie vielfach empfohlen worden. Sechs Monate nach Therapieende fanden sich bei ca. 30-40% eine Normalisierung der Transaminasen, eine Serokonversion HBeAg+ zu HBeAg- und ein Verlust von HBV-DNA. IFN-alpha wirkten günstig auf die Überlebenszeit und reduzierten die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. (11)Lin S.-M. et al. Hepatology 1999; 29: 971-975 Wichtige Prädiktoren für die IFN-Wirkung sind ein höherer Grading- und eine niedrigerer Staging-Score. (12)J Gastroenterol 2004; 39: 260-267 Pegyliertes Interferon (Peg-IFNα) ist eine Fortentwicklung mit höheren Ansprechraten; es braucht nur einmal wöchentlich appliziert zu werden. (13)J Hepatol 2003; 39 Suppl 1: S143-145

Kombinationstherapie

Die Kombination von IFN-alpha und Famciclovir (FAM) oder – bei Resistenz – Lamivudin (LAM) führt zu einer Erhöhung der Ansprechrate (Vorbehandlung mit FAM 3 x 500 mg/d oder LAM 100 mg/d) für 4 Wochen zur Reduktion der HBV-DNA im Serum, dann Kombination mit IFa (3 x 6 IE / Woche). (14)Schiefke I. Z. Gastroenterol. 1999; 37: 902a (Bzgl. Lamivudin s.u.)

IFN-alpha bei Immunsuppression

IFN-alpha zur Behandlung der chronischen Hepatitis B wirkt bei Immunsuppression deutlich schlechter und ist bei HIV-Infizierten im AIDS-Stadium und anderen immuninkompetenten Patienten nicht sinnvoll. So ist auch eine medikamentös ausgelöste Immunsuppression keine Voraussetzung für eine IFN-Therapie.

Lamivudin

Die Behandlung der chronischen Hepatitis B hat durch Lamivudin erstmals eine entscheidende Wende genommen. Allerdings ist die zunehmende Resistenzentwicklung ein Problem (s.u.). Lamivudin ist ein relativ gut verträgliches Nukleosidanalogon mit sehr guter Verträglichkeit. (15)Gastroenterology 2003; 125: 1714-1722 Es kann in einer Dosierung von 100 mg/die über 12 Monate bei nicht vorbehandelten Patienten zu einer Serokonversion führen, allerdings mit wohl geringerer Ansprechrate als IFN-alpha; sie liegt bei 17%. (16)Dienstag, JL et al. NEJM 1999; 341: 1256-1263 In Kombination mit IFN-alpha können Serokonversionsraten bis zu 30% erzielt werden. (17)Gut 2000;46:562-568

Lamivudin scheint im Gegensatz zu Interferon unabhängig vom Fibrosierungsgrad der Leber effektiv zu sein; seine Wirkung ist um so höher, je höher der ALAT-Wert (GPT) und je niedriger der HBeAg-Spiegel ist. (18)J Gastroenterol 2004; 39: 260-267 In HBeAg-negativen Patienten, die vorzugsweise mit HBV Genotyp D infiziert sind, wurden bestimmte virale DNA-Sequenzen identifiziert, die als Prädiktoren für den Therapieerfolg mit Lamivudin dienen können. (19)Hepatology 2004; 39: 64-73

Die Gefahr eines sekundären Therapieversagens durch Resistenzentwicklung des Hepatitis-Virus gegen Lamivudin ist nicht vernachlässigbar. (20)Liaw, YF et al. Hepatology 1999; 30: 567-572 Die Lamivudinresistenz scheint im ersten Jahr 30% und nach 4 Jahren 60% zu erreichen. Lamivudin vermag eine Hepatitis-B-assoziierte Vaskulitis in Remission zu bringen. (21)Ann Intern Med 2004; 140: 672-673

Behandlung nach Organtransplantation

Patienten mit Herz-, Nieren- oder Lebertransplantation müssen medikamentös immunsupprimiert werden. In einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien wurde festgestellt, dass Lamivudin in der Behandlung von Patienten mit Nierentransplantation und chronischer Hepatitis B eine gute serologische und biochemische Verbesserung bewirkte. Die Lamivudin-Resistenz der Hepatitisviren stieg jedoch mit der Behandlungszeit. (22)Transplantation 2004; 77: 859-864

Tumortherapie

Patienten mit chronischer Hepatitis B sind gefährdet, unter einer zytotoxischen Chemotherapie einen Relaps der Leberentzündung zu erleiden, so z.B. unter Gemcitabine, einem Chemotherapeutikum, das gegen verschiedene Tumore eingesetzt wird. (23)Med Oncol 2003; 20: 385-388

Die Behandlung der Hepatitis B bei Krebspatienten ist dadurch kompliziert, dass mit einem Anstieg der Virus-Replikation zu rechnen ist. Lamivudin kann einer Hepatitis-B-Reaktivierung unter Chemotherapie vorbeugen. (24)Support Care Cancer 2004; 12: 191-196, J Clin Oncol 2004; 22: 927-934

Therapie bei Schwangerschaft

Die chronische Hepatitis B stellt in der Schwangerschaft eine therapeutische Herausforderung dar. Lamivudin scheint bei kontinuierlicher Applikation während der Schwangerschaft die Mutter-Kind-Übertragung von HBV wirksam unterdrücken zu können. (25)World J Gastroenterol 2004; 10: 910-912 Die Substanz gilt als wichtige Ergänzung des Therapiespektrums. Kombinationen mit anderen Replikationshemmern wie Famcyclovir scheinen erfolgversprechend. (26)Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 330-336

Therapie bei Relaps

Nach Serokonversion (HBeAg negativ, Anti-HBeAg positiv) kommt es häufig zu einem Relaps der chronischen Hepatitis B mit Anstieg der HBV-Replikation. In einer Studie betrug die Rate eines erneuten HBeAg-Nachweises nach alleiniger Therapie mit Lamivudin 54 %, nach alleiniger Therapie mit Interferon-Therapie 32% und nach einer Kombinationstherapie von Interferon und Lamivudin 23 %. (27)GUT 2003; 52: 420-424

→ Lamivudin

Therapie bei Lamivudin-Resistenz

Adefovir-Dipivoxil

Die chronische Hepatitis B ist problematisch zu behandeln, wenn das Virus auf Lamivudin resistent wird. Es hat sich gezeigt, dass Adefovir-Dipivoxil auch in diesen Fällen meist ein gutes Ansprechen von Transaminasen, HBV-DNA und Histologie bewirkt. (28)NEJM 2003; 348; 800-807, NEJM 2003; 348: 808-816, Ann Pharmacother 2004; 38: 625-633, Clin … Continue reading (29)Gastroenterology 2004; 126: 91-101 Schwerwiegende Nebenwirkungen werden nicht gefunden; es gibt jedoch Hinweise auf eine gewisse Nephrotoxizität.

Tenofovir

Bei Lamivudin-Resistenz kommt Tenefovir-Dipivoxil (Viread®) als Reservemedikation in Frage. (30)Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 266-272 Tenofovir ist neben HBV auch gegen HIV wirksam, so es bei einer Doppelinfektion in Frage kommt. (31)Clin Infect Dis 2004; 38: Suppl 2: S98-103 Es lässt bisher keine Nephrotoxizität erkennen.

→ Tenofovir

Telbivudin

Telbivudin (Sebivo®) ist ein Nukleosidanalogon. Es ist als Monotherapie zugelassen zur Behandlung der chronischen Hepatitis B ohne hepatische Dekompensation mit anhaltender Erhöhung der Transaminasen (GPT), wenn histologisch eine aktive Entzündung oder Fibrose nachgewiesen wird. Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine periphere Neuropathie, besonders bei der Kombination mit PEG-Interferon. (32)Novartis Firmeninformation 15.02.2008 Die übliche Dosierung beträgt 1 x tgl. 1 Tbl. zu 600 mg (individuelle Dosierung nur durch den Arzt! Reduktion bei Niereninsuffizienz mit einer Creatinin-Clearance von unter 50 ml/min). Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Hautausschlag.

Cave: Dosierungen nicht ungeprüft übernehmen!

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Verweise

Patienteninfos

Literatur[+]