Alkoholische Steatohepatitis

Laparoskopie: Fettleber, Leberverfettung
Aspekt einer Fettleber (Laparoskopie)

Das Wichtigste

Die alkoholische Steatohepatitis (ASH, alkoholische Fettleberhepatitis) ist eine durch Alkohol hervorgerufene Verfettung der Leber (Steatosis hepatis), in der eine akute oder chronisch schleichende Entzündung abläuft. Die chronische Entzündung führt zu narbigen Veränderungen, so dass sich eine Leberfibrose und schließlich eine Leberzirrhose entwickeln kann. Die Entzündung verläuft in seltenen Fällen heftig und fällt dann durch eine akut auftretende Gelbsucht auf. Die ASH ist von der nicht-alkoholisch bzw. metabolisch bedingten Fettleberhepatitis (heute MASH, früher NASH), abzugrenzen.

Entstehung: Die Giftwirkung von Alkohol fördert sowohl eine Fetteinlagerung als auch eine entzündliche Reaktion der Leber. Diese wiederum führt zu einer Bildung von Narbensträngen (Fibrosierung), bis schließlich eine Narbenleber (Leberzirrhose) entsteht. Je nach Veranlagung des Stoffwechsels und Begleitumständen läuft dieser Prozess unterschiedlich schnell ab.

Symptome: Eine ASH wird in den ersten Anfängen häufig nicht bemerkt, da sie keine eigenen Beschwerden hervorruft. Sie wird häufig erst entdeckt, wenn aus einem anderen Grunde eine Blutuntersuchung oder eine Ultraschalluntersuchung des Bauchs vorgenommen wird, oder wenn sie bereits zur Zirrhose fortgeschritten ist. Wenn erst einmal eine Leberzirrhose entstanden ist, können Müdigkeit, Verwirrtheit (hepatische Enzephalopathie), Bauchwassersucht (Aszites), innere Blutungen, Nierenstörung und Gelbsucht (Ikterus) eintreten. Die Symptome mischen sich mit denen, die durch eine Alkoholschädigung auch anderer Organe entstehen, wie eine des Herzens (alkoholische Kardiomyopathie und Herzrhythmusstörungen) oder des Gehirns (Enzephalopathie).

Erkennung: Die Diagnose einer alkoholisch bedingten Fettleberhepatitis liegt nahe, wenn eine Alkoholabhängigkeit bekannt ist und technische Untersuchungen eine Zirrhose nahelegen. Im Ultraschallbild ist eine zirrhotische Leber und ggf. auch bereits Bauchwasser (Aszites) leicht zu erkennen. Unter den Laborwerten finden sich oft typische Veränderungen.

Behandlung: Sie besteht im Wesentlichen in einer strikten Alkoholabstinenz, die aber ohne Hilfe der sozialen Umgebung und ohne psychologische Begleitung für Alkoholkranke wegen der Rückfallgefahr schwer auf Dauer einzuhalten ist. In fortgeschrittenem Stadium sind ggf. medikamentöse Maßnahmen, bei einem Endstadium einer Leberzirrhose vielleicht auch eine Lebertransplantation – unter der Maßgabe einer Alkoholabstinenz – angezeigt (s. u.).

→ Fettleber

Entstehung

Durch den Einfluss von Alkohol und seinem toxischen Abbauprodukt Acetaldehyd lagern die Leberzellen vermehrt Fett ein und es kommt zu Zelluntergängen unterschiedlicher Ausprägung. Die Zelluntergänge beginnen im Leberläppchen perivenös (weshalb die GOT meist höher als GPT ist). Sie werden begleitet von einer Infiltration polymorphkerniger Leukozyten. Es bildet sich eine Entzündungsreaktion. Durch immunologische Reaktionen tritt das Bild einer chronisch-aktiven Hepatitis mit Infiltrationen mononukleärer Zellen auf. 1

Oxidativer Stress: Die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS, siehe unter oxidativer Stress) steht im Mittelpunkt der Pathogenese. Sie werden in besonderem Ausmaß von Cytochrom P450 2E1, dem durch Alkohol induzierbaren Alkohol-abbauenden Enzym, produziert. Die ROS schädigen die Zellmembranen, die mitochondriale DNA und über sie alle mitochondrialen Stoffwechselprozesse, wie die ß-Oxidation und die Atmungskette, was die Verfettung weiter fördert. 2

Lipopolysaccharide: Bei der ASH finden sich erhöhte Endotoxin-Spiegel (Lipopolysaccharide, bakterielle Gifte), was auf eine erhöhte Durchlässigkeit (Permeabilität) der Darmschleimhaut zurück geführt werden kann.

Eisen: Ein weiterer Faktor kann ein erhöhter Eisengehalt der Leber (Hämosiderose) sein. Ist dies nachweisbar, empfiehlt sich eine Bestimmung des Hämochromatose-Gens.

Darmmikrobiom: Die Zusammensetzung der Bakterienstämme im Darm (das Mikrobiom des Darms) wird durch den Alkoholabusus verändert. Sie beeinflusst die Entstehung einer Steatohepatitis entscheidend, indem sie die Permeabilität der Darmschleimhaut reguliert. Eine unter Alkoholeinfluss verändertes Mikrobiom führt zu einer herabgesetzten Schleimhautbarriere: Darmbakterien, Pilze und ihre Toxine, wie Lipopolysaccharide (LPS), dringen vermehrt ein, erreichen die Leber und fördern in ihr eine Entzündung und eine Vernarbung (Fibrose und Zirrhose). 3

Verlaufsformen

Leichte, asymptomatische Alkoholhepatitis

  • Meist nur geringe Erhöhung der Transaminasen und der gamma-GT, manchmal auch leichte Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Sonographisch meist bereits Fettleber erkennbar.

Chronische Alkoholhepatitis

  • Unspezifische Oberbauchsymptomatik, Mattigkeit, häufig starke Erhöhung der gamma-Globuline und von MCV und MCH, sonographische Zeichen einer Fettleber (siehe Sonographie)

Fulminante Alkoholhepatitis

  • Erhebliche Allgemeinsymptomatik, Ikterus, hepatische Enzephalopathie, Aszites. Hohe Letalität (90 %) durch akutes Leberversagen, Infektionen und hepatorenales Syndrom.

Zieve-Syndrom

  • Ausgeprägte Alkoholhepatitis mit Hyperlipidämie (vor allem Hypertriglyceridämie), Cholestase (durch hepatozelluläre Sekretionsstörung) und Hämolyse (bedingt durch Erniedrigung der Membranfluidität durch Lipidaustausch mit Blutfetten).

→ Zieve-Syndrom

Klinik

Je nach Ausprägung findet sich ein breites Spektrum an Symptomen: In leichten Fällen keine besondere Symptomatik. In ausgeprägten Fällen Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Übelkeit, Ikterus (50 %), Fieber (50 %), Leukozytose (> 50 %), Zeichen portaler Hypertension (ggf. reversibel, wenn noch keine Leberzirrhose vorliegt), hepatische Enzephalopathie. Wenn sich bereits eine Leberzirrhose entwickelt hat, können deren Symptome und Komplikationen zu finden sein.

Therapie

Die Behandlung der alkoholischen Steatohepatitis ist komplex. Zu ihr gehört eine Alkoholabstinenz unter Einbeziehung psychosozialer Interventionen und ggf. auch von Medikamenten (z. B. Acamprosat) 4 und ein Ausgleich der durch den Alkoholabusus zustande gekommenen Mangelernährung (Malnutrition) inklusive der Vitaminmangelzustände. 5

Grundlage: Absolute Alkoholkarenz, ausreichende Ernährung (mit positiver Stickstoffbilanz, d. h. mit genügend Eiweiß), bei schwerer Leberdekompensation und begleitendem Delir ggf. Intensivtherapie.

Kortikosteroide: In Fällen einer akuten subfulminanten ASH muss eine Prednisolonherapie erwogen werden (sie ist ein „… accepted medical treatment“. 6 7 ). In einer Metaanalyse zeigten Patienten mit Kortikosteroidbehandlung ein deutlich höheres Überleben (84 % +/- 3,4 %) gegenüber solchen mit Placebobehandlung (65,1 % +/- 4,8 %) 8 Cave: Glukokortikoide können selbst zu einer Leberverfettung führen 9.

Granulozytenkolonie-stimulierender Factor (G-CSF): Bei schweren Verläufen kann eine Kortikosteroidbehandlung unzureichend sei. In diesen Fällen hat sich der Einsatz von G-CSF als günstig erwiesen. In einer Metaanalyse von Studien ergab sich eine Verminderung der Sterblichkeit innerhalb eines 90-Tage-Zeitraums um 72 %. Wirkmechanismus ist eine Stimulierung der Leberregeneration durch Stammzellen. 10

Pentoxifyllin: Es ist ein Inhibitor der TNF-Transcription. In einer großen Studie verbesserte es das Überleben um 40 % und reduzierte die Inzidenz des hepatorenalen Syndroms um 65-70 % . 11 12 Eine andere Studie fand keine signifikante Verbesserung der Mortalität. 13

S-Adenosylmethionin (SAME) SAME scheint erfolgversprechend zu sein 14 15. Weitere Studien müssen abgewartet werden.

TNF-alpha-Antikörper: Infliximab (Antikörper gegen TNF-alpha) scheint wirksam zu sein 16 17, birgt aber Komplikationsrisiken, wie die Reaktivierung einer Tuberkulose, so dass die Indikation kritisch diskutiert wird 18 19. Eine Studie erbrachte durch eine Einzeldosis eine Verbesserung des Verlaufs und des Überlebens bei schwerer ASH. 20 Eine Einzeldosis scheint (gegenüber einer Behandlung mit 3 Dosen) bei einem schweren Verlauf mit 10 – 26 % ein akzeptables Infektionsrisiko aufzuweisen. 21

Lebertransplantation (LTX): Im Endstadium einer Leberzirrhose kann eine Lebertransplantation in Frage kommen, wenn glaubhaft (meist über 1/2 Jahr) Abstinenz nachgewiesen werden kann. Die Transplantationserfolge bei selektierten Patienten entsprechen in etwa denen einer LTX wegen anderer Indikationen. 22

Neuere Entwicklungen lassen einen günstigen Effekt von Substanzen erwarten, die die Beweglichkeit der Zellmembranen verbessern (Membranfluidität) und antioxidativ wirken.

Perspektive

Cytoglobin: Cytoglobin (Cygb) schützt die Leber vor oxidativem Stress 23 Rekombinantes humanes Cytoglobin (rhCygb) kann eine bereits eingetretene Leberfibrose verbessern. 24 Allerdings wurde auch nachgewiesen, dass Cytoglobin Krebszellen vor Chemotherapie-induzierter Apoptose schützt und eine Tumorprogression fördert. 25 26 Ob Cytoglobin als Therapie infrage kommt muss daher noch angezweifelt werden.

→ Cytoglobin

Taxifolin ist ein Flavonoid, das in Zwiebeln, Mariendistel und Douglasie vorkommt. In einem Tiermodell verhinderte es die Ausbildung einer Fettleberhepatitis durch fettreiche Kost plus Alkohol. Die Analyse zeigte, dass es eine Rekrutierung von Entzündungszellen (insbesondere von Makrophagen und Neutrophilen, hemmt. Es hemmt den Caspase-Stoffwechselweg. Es wird angenommen, dass Taxifolin für die Behandlung einer äthyltoxischen Steatohepatitis infrage kommen kann. 27

Stearinsäure beugt laut tierexperimentellen Untersuchungen alkoholbedingten Leberschäden (ALD) vor, indem sie die Darmmikrobiota reguliert. Eine chinesische Arbeitsgruppe ging von der Beobachtung aus, dass die Fettsäuren im Jinhua-Schinken das Auftreten von ALD durch chronischen Alkoholkonsum verhindern. Wirksam war die Stearinsäure. Im Gegensatz dazu verschlimmerten langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren die ALD-Entwicklung. Die positive Wirkung von Stearinsäure wurde einer Zunahme der Keime Akkermansia muciniphila und Lactobacillus im Darm zugeschrieben. Diese wirken günstig indem sie die Barrierefunktion der Darmschleimhaut stärken. Die Arbeit zeigt, dass eine diätetische Behandlung effektiv und sinnvoll sein kann. 28 Eine ähnliche Wirkung haben offenbar auch grüne Walnussschalen. 29

Stuhltransplantation: Sie soll das unter Alkoholeinfluss veränderte Darmmikrobiom in eine „gesunde“ Richtung verändern, so dass die normale Barrierefunktion wiederhergestellt wird. Es sind einige positive Effekte, wie eine kurzzeitige Verringerung des Verlangens nach Alkohol, festgestellt worden. Weitere Untersuchungen stehen aus. 30

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Verweise

Weiteres

Anhang zur Nomenklatur

Eine Konsensus (nach einem Delphi-Prozess) ergab eine Neuordnung der Nomenklatur. Die durch Alkohol hervorgerufene Hepatitis wurde bisher als ASH bezeichnet und von der NASH abgegrenzt. Nun sollen neue Begriffe dafür sorgen, dass für die nicht durch Alkohol bedingte steatotische Leberkrankheit (NAFLD) ein Begriff verwendet wird, der jegliche Assoziation mit Alkohol zu vermeidet.

Wenn Alkohol für die Fettlebererkrankung nicht die vorherrschende Rolle spielt, wird sie als metabolische Dysfunktion-assoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD) bezeichnet. Werden jedoch größere Mengen Alkohol pro Woche konsumiert, nämlich 140–350 g/Woche für Frauen bzw. 210–420 g/Woche für Männer (tägliches Mittel bei Frauen 20-40 g, bei Männern 30-60 g), wird die Erkrankung nun als Stoffwechsel- und alkoholbedingte/alkoholassoziierte Lebererkrankung bezeichnet und als MetALD (metabolic and alcohol related/associated liver disease) abgekürzt. Die neue Nomenklatur soll nicht stigmatisierend sein und das Problembewusstsein von Patienten verbessern. Sie berücksichtigt zudem, dass überschneidende biologische Prozesse sowohl zur NAFLD als auch zu alkoholbedingten Lebererkrankungen (ALD) beitragen. Spielt Alkohol bei der Entstehung eine besondere Rolle, wird die Erkrankung auch als ALD (alkoholic liver disease) geführt.  31

  1. J Hepatol. 2018 Jul;69(1):154-181. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.018.[↩]
  2. World J Gastroenterol. 2014 Dec 21;20(47):17756-72. doi: 10.3748/wjg.v20.i47.17756.[↩]
  3. Front Med (Lausanne). 2022 Mar 3;9:840752. DOI: 10.3389/fmed.2022.840752[↩]
  4. BMJ. 2020 Nov 25;371:m3934. DOI: 10.1136/bmj.m3934[↩]
  5. Nutrients. 2021 Nov 10;13(11):4014. DOI: 10.3390/nu13114014.[↩]
  6. Current Opinion in Gastroenterology 1998; 14: 234-241[↩]
  7. World J Gastroenterol. 2014 Mar 7;20(9):2143-58. DOI: 10.3748/wjg.v20.i9.2143.[↩]
  8. Mathurin P et al. J Hepatol 2002; 36: 480-487[↩]
  9. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3379[↩]
  10. JHEP Rep. 2020 Jun 18;2(5):100139. DOI: 10.1016/j.jhepr.2020.100139.[↩]
  11. World J Gastroenterol. 2009 Jul 7;15(25):3194-5. DOI: 10.3748/wjg.15.3194.[↩]
  12. World J Gastroenterol. 2009 Apr 7;15(13):1613-9. DOI: 10.3748/wjg.15.1613[↩]
  13. N Engl J Med. 2015 Apr 23;372(17):1619-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1412278[↩]
  14. J Hepatol 1999; 30: 1081-1089[↩]
  15. Alcohol 2002; 27: 185-192[↩]
  16. J Hepatol 2002; 37: 448-456[↩]
  17. J Hepatol 2003; 38: 419-425[↩]
  18. J Hepatol 2003; 38: 518-520[↩]
  19. Keane J et al. NEJM 2001; 345: 1098-1104[↩]
  20. J Hepatol. 2009 Mar;50(3):584-91. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.10.024. Epub 2008 Dec 25. PMID: 19155081.[↩]
  21. Cureus. 2019 Jul 4;11(7):e5082. DOI: 10.7759/cureus.5082. PMID: 31516791; PMCID: PMC6721913.[↩]
  22. World J Gastroenterol. 2018 Jul 14;24(26):2785-2805. DOI: 10.3748/wjg.v24.i26.2785[↩]
  23. Sci Rep. 2017 Jan 27;7:41647. doi: 10.1038/srep41647.[↩]
  24. Sci Rep. 2016 Mar 23;6:23508. doi: 10.1038/srep23508.[↩]
  25. Sci Rep. 2021 Jan 13;11(1):985. DOI: 10.1038/s41598-020-79830-w[↩]
  26. Redox Biol. 2022 Sep;55:102399. doi: 10.1016/j.redox.2022.102399[↩]
  27. Food Funct. 2021 Jan 7;12(1):362-372. DOI: 10.1039/d0fo02653k[↩]
  28. Food Res Int. 2022 May;155:111095. DOI: 10.1016/j.foodres.2022.111095[↩]
  29. Food Funct. 2022 Jun 6;13(11):6387-6403. DOI: 10.1039/d2fo00012a[↩]
  30. Hepatology. 2021 May;73(5):1688-1700. DOI: 10.1002/hep.31496[↩]
  31. Ann Hepatol. 2024 Jan-Feb;29(1):101133. doi: 10.1016/j.aohep.2023.101133.[↩]