Seltene genetisch bedingte Krankheiten / Stoffwechselkrankheiten

Akute intermittierende Porphyrie (AIP)

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Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist eine vererbbare Stoffwechselkrankheit, die episodenhaft mit heftigsten Bauchschmerzen, Nervenschmerzen und Muskelschmerzen einhergeht. Sie ist die häufigste und am schwersten verlaufende hepatische (leberbedingte) Porphyrie (AHP). Sie beruht auf einer angeborenen Bildungsstörung des Häm, welches der wesentliche funktionelle Bestandteil des Hämoglobins und vieler Cytochrome ist. Die Prävalenz der AIP liegt bei 1/10000. (1)Am J Hum Genet. 1997 Jun;60(6):1373-83 (2)Mol Genet Metab. 2019;128(3):213-218. doi:10.1016/j.ymgme.2019.03.002

→ Hämoglobin
→ Bauchschmerzen

Zu beachten ist, dass die Abkürzung AIP auch für die Autoimmunpankreatitis verwendet wird.

Das Wichtigste verständlich

Kurzgefasst
Die akute hepatische Porphyrie ist eine Stoffwechselkrankheit mit phasenweise heftigen Bauchschmerzen, Herzklopfen, Muskelschmerzen und Schwäche sowie Nervenschmerzen verschiedenster Art. Die Attacken können von psychischen Störungen des Empfindens und Verhaltens begleitet sein, die zunächst an eine psychiatrische Erkrankung denken lassen, was anfangs die Erkennung der zugrunde liegenden Stoffwechselstörung erheblich verzögern kann. Im Gegensatz zu anderen Porphyrieformen treten keine Hauterscheinungen auf.

Ursache ist ein Stoffwechseldefekt eines speziellen Enzyms (der Porphobilinogen-Desaminase). Das Enzym ist nötig zur Bildung von Häm, einem Bestandteil des roten Blutfarbstoffs und von einigen zentralen Enzymen (der Zytochrome) zur Entgiftung des Körpers.

Die Diagnostik stützt sich auf die phasenweise auftretenden Symptome. Gesichert wird die Diagnose durch Blut- und Urinuntersuchungen. Die im Urin während der Attacken nachweisbare Delta-Aminolaevolinsäure (d-ALA, 5-ALA) beweist das Vorliegen einer Porphyrie. Eine genetische Analyse ergibt den zugrunde liegenden Enzymdefekt.

Die Behandlung hat eine rasche Beendigung eines Anfalls zum Ziel. Erfolgreich ist die Infusion von Häm (Hemin) oder (weniger nebenwirkungsreich) Hämarginat. In leichten Fällen vermindert die Infusion von Glukose die Symptomatik. Häufige Attacken werden gelegentlich durch z. B. wöchentliche Häm-Infusionen verhindert. Eine Heilung wird durch die Transplantation einer stoffwechselnormalen Leber erreicht. Sie wird bei sonst schwer beherrschbarem Verlauf angestrebt. Wenn die Attacken jeweils im Zusammenhang mit der Regelblutung ausgelöst werden, kann eine hormonelle Behandlung (mit GnRHa, Gonadotropin-releasing Hormon) indiziert sein. (3)Mol Genet Metab. 2019;128(3):219-227. doi:10.1016/j.ymgme.2019.07.002. Neue Entwicklungen zielen auf eine Einbringung genetisch aktiver Information in die Leberzelle, was im Tierexperiment bereits erfolgreich getestet wurde. (4)Nat Med. 2018;24(12):1899-1909. doi:10.1038/s41591-018-0199-z

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Entstehung

Gendefekt

Die akute intermittierende Porphyrie beruht auf einem autosomal dominant vererbten Defekt der Porphobilinogen-Desaminase (PBGD), deren Aktivität auf etwa halbnormal reduziert ist.

Mehrere genetische Varianten des verantwortlichen Gen-Defekts der PBGD (Chromosomregion 11q24.1-11q24.2) sind bekannt. (5)J Clin Invest. 1994 Nov;94(5):1927-37 (6)Blood Cells Mol Dis. 2012 Jun 29. [Epub ahead of print] Das Enzym katalysiert den 3. Schritt der Hämbiosynthese. Durch die Unterbrechung des Stoffwechselablaufs sammeln sich Vorstufensubstanzen wie 5-ALA und Porphobilinogen (PBG) an, die toxisch sind. Sie sind bei Nachweis im Urin diagnostisch von Bedeutung.

Es existieren 2 Isoformen der PBGD, eine ubiquitäre und eine erythrozytenspezifische. Beide können genetisch verändert sein. Die AIP-Form, die auf einem Defekt der ubiquitären Form beruht, ist mit 95% die weitaus häufigere; bei ihr findet sich eine normale PBGD in Erythrozyten.

Medikamente als Auslöser

Medikamente, die hepatisches Cytochrom P450 induzieren und über dieses System entgiftet werden, bewirken eine Hochregulation der Hämsynthese. Es bilden sich vermehrt Vorläufer, die im Falle der AIP jedoch wegen eingeschränkter Funktion der PBGD nicht weiter auf dem Stoffwechselweg abfließen können, sich stauen und eine lebensbedrohliche AIP-Attacke auslösen. Klassisches Beispiel ist Phenobarbital. Weitere gefährliche Medikamente sind hier aufgelistet.

Nierenschaden als Komplikation

Es wird eine Assoziation von Nierenschäden mit AIP beschrieben, wobei die arterielle Hypertonie, die bei einer AIP in etwa der Hälfte der Fälle vorliegt, ein ursächlicher Faktor sein soll. (7)Q J Med. 1983 Winter;52(205):92-8 (8)J Intern Med. 2000 Oct; 248(4):319-25 Ganz entsprechend findet man pathologisch-anatomisch und histologisch eine Nephrosklerose in einer geschrumpften Niere; jedoch wird auch eine tubulointerstitielle Schädigung gefunden, so dass ein direkter toxischer Einfluss der ALA bzw. des Porphobilinogens vermutet wird. Eine fortschreitende Niereninsuffizienz verschlimmert die Porphyrie-Attacken. (9)PLoS One. 2012;7(3):e32978. Epub 2012 Mar 6.

Symptomatik

Auslösung der Symptomatik

Intermittierende hoch symptomatische Attacken der AIP werden häufig durch innere hormonelle Umstellungen des Stoffwechsels, Krankheiten und Umweltfaktoren ausgelöst. Dazu gehören

  • Alkohol, der die Induzierbarkeit der PBGD erhöht ,
  • Stress,
  • zyklische Hormonumstellungen (bei Frauen),
  • Infektionen und fieberhafte Erkrankungen,
  • Fasten und
  • bestimmte Medikamente (siehe hier).

Beschwerdebild

Das Beschwerdebild einer Attacke der akuten intermittierenden Porphyrie ist variabel und betrifft in erster Linie „neuroviscerale“ Symptome:

  • Bauchschmerzen als Zeichen einer Ischämiereaktion der Bauchgefäße,
  • Übelkeit und Erbrechen,
  • Hypertonie und Sinustachykardie als Zeichen einer Sympathikusaktivierung, bei einer AIP in 36-55% vorhanden, (10)Ann Intern Med. 2005 Mar 15; 142(6):439-50
  • Muskelschmerzen und motorische Schwäche bis zu Lähmungserscheinungen und Gelenkkontrakturen durch Unbeweglichkeit und Spastik,
  • neuropathische Beschwerden verschiedenster Art,
  • Symptome durch Gehirnbeteiligung von einer Enzephalopathie mit psychiatrischen Verhaltensstörungen über epileptische Anfälle bis hin zur Atemlähmung.

Die akuten Attacken einer AIP können außerordentlich schwer und lebensbedrohlich verlaufen. Ohne rechtzeitige Therapie mit Hämarginat besteht eine hohe Letalität; früher wurden die ersten beiden Attacken von über der Hälfte der Betroffenen nicht überlebt.

Im Gegensatz zu anderen Porphyrieformen kommt es bei der AIP nicht zu photosensitiven Hautläsionen.

Diagnostik

Patienten mit einer akuten AIP-Episode werden je nach vorherrschenden Symptomen in einer neurologischen oder gastroenterologischen Fachabteilung aufgenommen. Alle Symptome inklusive der neurologischen sind unspezifisch und bedürfen einer ausführlichen Differenzialdiagnostik. Es sollte bei anhaltenden Bauchschmerzen und neurologischen Symptomen immer an eine Porphyrie gedacht werden.

Bei akuten AIP-Attacken werden hohe Konzentrationen von Delta-Aminolävolinsäure (d-ALA, 5-ALA) und Porphobilinogen (PBG) im Urin gefunden. Außerhalb solcher Attacken können die Werte normal sein. Der Defekt der Porphobilinogen-Desaminase lässt sich heute durch genetische Analyse differenzieren. Die PBGD-DNA-Analyse sollte auch im engen Kreis der Blutsverwandtschaft eines AIP-Patienten durchgeführt werden, um gefährdete Personen zu identifizieren, damit sie sich vor lebensbedrohlichen Porphyrie-Attacken schützen können.

In den akuten AIP-Attacken werden die Laborwerte, insbesondere die Elektrolyte, Leberwerte und Nierenwerte kontrolliert. Fast regelmäßig wird eine Hyponatriämie gefunden, die durch eine inadäquate Sekretion von ADH (SIADH) bedingt ist. Zudem findet sich meist eine Hochregulierung des Sympathikotonus mit vermehrter Ausscheidung von Katecholaminen in den Urin. Die Lipase wird mitbestimmt, da die Bauchschmerzen auch durch eine akute Pankreatitis bedingt sein können, wie sie selten im Rahmen einer AIP beschrieben wird. (11)Acta Neurol Taiwan. 2008 Sep;17(3):177-83

Therapie

Im Wesentlichen konzentriert sich die Behandlung der akuten intermittierenden Porphyrie auf die Vermeidung eines akuten Anfalls und im Anfall auf eine rasche Beendigung. (12)Mol Genet Metab. 2019;128(3):219-227. doi:10.1016/j.ymgme.2019.07.002

  • Vermeidung auslösender Noxen: Die klassische Therapie stützt sich auf eine strenge Vermeidung auslösender Faktoren, so von zu starker Sonnenbestrahlung, Hunger und Stress, und ganz besonders von Porphyrie-auslösenden Medikamenten. Eine Liste erlaubter und gefährlicher Medikamente finden Sie hier. Sind Patienten gut informiert und meiden konsequent auslösende Faktoren, so haben nur 10-20% akute Porphyrie-Attacken, 50% nur gelegentlich mildere Symptome. (13)Medicine 1992;71:1-13
  • Hämarginat: Die Therapie eines akuten Porphyrie-Anfalls sollte so rasch wie möglich einsetzen. Zur Standardtherapie akuter AIP-Attacken gehören Glukoseinfusionen und die Zufuhr von Hämatin oder Hämarginat. Hämarginat hat im Gegensatz zu Hämin den Vorteil, besser venenverträglich zu sein und keine Koagulopathie (Gerinnungsprobleme) hervorzurufen. Ziel der Häm-Zufuhr ist eine Unterdrückung der Hämbiosynthese am ersten Schritt durch Unterdrückung der Delta-Aminolävolinsäure-Synthase. Normalerweise wird Hämarginat gut vertragen, aber es wurden bei Überdosierung auch Nebenwirkungen bis hin zu akutem Leberversagen berichtet. (14)Case Rep Gastroenterol. 2012 Jan;6(1):190-6 Intravenöse Glukose kann nur in leichten Fällen oder zur Überbrückung, bis Hämarginat zur Verfügung steht, sinnvoll verabreicht werden. (15)Ann Intern Med. 2005 Mar 15;142(6):439-50 Die neurologischen Störungen, die in einem Anfall auftreten, bilden sich in der Regel zurück.
  • Spezielle Prävention bei Frauen mit Regel-assoziierten Attacken: Eine Unterdrückung des Regelzyklus durch GnRHa (Gonadotropin-releasing Hormon) führt zur Abnahme der Attacken oder sogar ihres Verschwindens. (16)Metabolism. 2001;50(9):995-996. doi:10.1053/meta.2001.25587 (17)Mol Genet Metab. 2019;128(3):219-227. doi:10.1016/j.ymgme.2019.07.002
  • Lebertransplantation: Bei schwerem Verlauf und sonst nicht beherrschbarer Symptomatikder kann die AIP in Einzelfällen eine Indikation zur Lebertransplantation (LTX) sein. Die transplantierte Leber enthält die normale Enzymausstattung zur Hämbiosynthese, so dass die Krankheit dadurch geheilt wird. Die Komplikationsrate einer LTX bei AIP ist jedoch durch Thrombosen der Arteria hepatica erhöht. (18)Liver Transpl. 2012 Feb;18(2):195-200 In einer Zusammenstellung von 10 konsekutiven Fällen waren nach etwa 2 Jahren 2 an Multiorganversagen gestorben, bei 4 Patienten kam es zu einer Thrombose der Leberarterie; die 8 Überlebenden waren biochemisch geheilt; bleibende Schäden durch die neurologischen Komplikationen der AIP wie Gelenkkontrakturen blieben unverändert. Die Autoren kommen zum Schluss: „Refractory AIP is an excellent indication for LT, and long-term outcomes for carefully selected patients are good.” Bezüglich der Patientenauswahl schreiben die Autoren: wiederholte, biochemisch nachgewiesene und auf konservative Therapie nicht ansprechende Porphyrie-Attacken, die die Lebensqualität erheblich einschränken. Und zur Thromboseprophylaxe: routinemäßig Thrombozytenaggregationshemmer!. (19)Liver Transpl. 2012 Feb;18(2):195-200
  • Hämodialyse: Nierenersatztherapie kommt bei einer schweren AIP-Attacke in Betracht, wenn Hämarginat nicht verfügbar ist. In Indien z. B. wurden Erfahrungen mit der Hämodialyse gesammelt, die innerhalb von wenigen Tagen zu einer Überwindung der Attacke führte. (20)Hemodial Int. 2008 Jan;12(1):34-8
  • Zusätzliche symptomatische Therapie: Neben der Hämarginat-Therapie müssen Maßnahmen zur Beherrschung der Symptome ergriffen werden: z. B. Schmerztherapie bei neuropathischen und muskulären Schmerzen, Senkung des Blutdrucks, Ausgleich einer Hyponatriämie.
  • mRNA-basierte Therapie, eine Perspektive. Rekombinante menschliche PBGD hat bei AIP-Patienten zu einer effektiven Entfernung von Porphobilinogen aus Blut und Urin geführt. (21)Clin Pharmacokinet. 2007;46(4):335-49 Im Tierexperiment wurde bereits gezeigt, dass menschliche PBGD-messenger-RNA (kodiert durch das Gen HMBS und eingekapselt in Nanopartikel) gegen Porphyrie-Attacken schützte. (22)Nat Med. 2018;24(12):1899-1909. doi:10.1038/s41591-018-0199-z (23)Br J Pharmacol. 2020;177(14):3168-3182. doi:10.1111/bph.15040 Studien müssen abgewartet werden.
  • Givosiran: In einer Zulassungsstudie senkte es die jährlich Rate an Attacken um 79%. (24)N Engl J Med. 2019 Feb 7;380(6):549-558. doi: 10.1056/NEJMoa1807838, bewirkte jedoch eine höhere Rate hepatischer und renaler Nebenwirkungen. (25)N Engl J Med. 2020 Jun 11;382(24):2289-2301. DOI: 10.1056/NEJMoa1913147

Vergleich der akuten intermittierenden Porphyrie mit der Porphyria variegata

Die akute intermittierende Porphyrie und die Porphyria variegata sind die häufigsten Formen einer Porphyrie. Sie haben zwar ähnlich Symptomatik und Verläufe, die aber in ihrer Ausprägung und Häufigkeit etwas unterschiedlich sind. (26)Medicine (Baltimore). 2005 Jan;84(1):48-60

Familienuntersuchung

Patienten mit neu entdeckter AIP sollten ihre Blutsverwandten informieren; sie sollten unbedingt auf den zugrunde liegenden genetischen Defekt hin untersucht werden. Personen mit Risiko müssen über das Krankheitsrisiko aufgeklärt werden und prophylaktische Maßnahmen einhalten.

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Verweise

Literatur[+]