Das Wiskott-Aldrich-Syndrom ist eine genetisch bedingte Krankheit, die durch einen Immundefekt zu rezidivierenden Infektionen, Ekzemen und Hauteinblutungen aufgrund einer Thrombozytopenie mit zu kleinen Blutplättchen charakterisiert ist. Es wurde 1937 von Alfred Wiskott, einem Deutschen Pädiater, zuerst beschrieben. Das verantwortliche defekte Gen (WAS-Gen) wurde 1994 gefunden. Eine Stammzelltransplantation kann im Erfolgsfall alle Symptome heilen. Auch eine Gentherapie ist in Reichweite. 1
Inzidenz
Inzidenz der Krankheit wird auf 4 pro Million männlicher Lebendgeburten geschätzt. Eine ethnische Dominanz besteht nicht.
Genetik
Die Erkrankung wird X-chromosomal rezessiv vererbt, d.h. Frauen sind in der Regel Überträger (Konduktorinnen), Söhne von Konduktorinnen sind immer betroffen. Entscheidend ist eine DNA-Mutation im WASP-Gen (Wiskott-Aldrich Syndrome Protein), die aufgrund einer Störung der Aktinpolymerisierung zur verminderten Bildung von Thrombozyten aus den Vorläufern, den Megakaryozyten des Knochenmarks, führt. 2 3
10.3389/fimmu.2022.966084))
Entstehung
Das Zytoskelett der Zellen ist aus vernetztem Aktin aufgebaut. Der Aktin-assoziierte Proteinkomplex (actin-related protein 2/3 (ARP2/3) complex) ist notwendig, damit sich neue Aktinfilamente richtig vernetzen. Dieser Komplex selbst muss aktiviert werden. Das geschieht durch nukleationsfördernde Faktoren (nucleation promoting factors, NPFs). Dazu gehören Mitglieder der WASP und der WAVE/SCAR-Familien. Diese Faktoren findet man in den Blutplättchen bildenden Megakaryozyten des Knochenmarks. Eine Störung der Zytoskelett-Umformung während der Thrombozytenabspaltung durch eine Arp2/3-Deletion führt zu einem Mangel Thrombozyten und Mikrothrombozyten in Mäusen. 4
Die Krankheit betrifft wegen der Einbeziehung von Abwehrzellen zudem das Immunsystem, so dass gehäuft Entzündungen und Allergien bzw. Unverträglichkeiten auftreten.
Symptome, Klinik
Das klinische Bild ist durch den Verlust der Thrombozyten, Infektionen wegen mangelnder Immunkompetenz und autoimmunen Phänomen geprägt. Das Malignomrisiko ist erhöht. Ca. 10 % der Patienten erkranken an Leukämie oder malignen Lymphomen.
Hauptsymptome:
- Petechien, thrombozytopenische Blutungen
- Ekzem, ähnlich einer atopischen Dermatitis
- Splenomegalie
- opportunistische Infektionen: Pneumonie, Sepsis, Meningitis, Otitis. Die T-Zellantwort (siehe Lymphozyten) nimmt über die Jahre ab.
Diagnostik
Der definitive Nachweis ist nur über eine Mutationsanalyse möglich. Laborchemisch findet man folgende Konstellation beim Patienten:
- Thrombozytopenie
- Thrombozyten kleiner als normal (der Befund kann bei automatischer Bestimmung entgehen),
- abnorme Immunglobuline
- IgM niedrig
- IgG normal
- IgA, IgD, IgE erhöht
Eine gelegentlich schwierige Differenzialdiagnose betrifft die Immunthrombozytopenie, die beispielsweise durch eine Cytomegalie-Infektion ausgelöst sein kann. 5 Eine genetische Analyse bringt in jedem Fall Klarheit.
Die beim Wiskott-Aldrich-Syndrom häufig erhöhten Entzündungsmarker sinken nach Stammzelltransplantation meist ab (Biomarker IL-18). 6
Therapie
Eine Knochenmarkstransplantation ersetzt die defekten Knochenmarksstammzellen und heilt somit. 7 Symptomatisch müssen Infektionen durch Antibiotika und Infusionen von Immunglobulinen gut beherrscht werden. Blutungen durch die erniedrigte Blutplättchenanzahl werden durch Transfusionen behandelt. Aufgrund der verminderten Immunkompetenz darf nicht mit Lebendimpfstoffen (aktiv) geimpft werden.
Eine Stammzelltransplantation kann zur Heilung führen. Interleukin-18 hat sich als potenzieller Biomarker für Entzündungen nach Transplantation erwiesen. 6
Eine Gentherapie ist eine perspektivische Option. 8 9 10.1016/S2352-3026(19)30021-3))
Prognose
Die Haupttodesursachen beim Wiskott-Aldrich-Syndrom sind Infektionen (ca. 55 %), Blutungen (ca. 30 %) und Krebserkrankungen (ca. 5 %). Die Prognose wird sich absehbar durch eine der neuen Therapien (s. o.) bessern.
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Verweise
Weiteres
- Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(9):1015-32. doi: 10.1586/1744666X.2015.1062366. Epub 2015 Jul 9.[↩]
- Allergol Int. 2012 Jun;61(2):183-9. doi: 10.2332/allergolint.11-RAI-0412. Epub 2012 Feb 25.[↩]
- N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1790-3.[↩]
- Blood Adv. 2017 Aug 8;1(18):1398-1408. doi: 10.1182/bloodadvances.2017006973.[↩]
- SAGE Open Med Case Rep. 2018 Jan 9;6:2050313X17753788. doi: 10.1177/2050313X17753788. eCollection 2018.[↩]
- Eur J Immunol. 2021 May;51(5):1285-1288. DOI: 10.1002/eji.202049024.[↩][↩]
- Blood 2001;97:1598–1603[↩]
- Nat Commun. 2020 Aug 12;11(1):4034. doi: 10.1038/s41467-020-17626-2[↩]
- Front Immunol. 2022 Aug 18;13:966084. DOI: 10.3389/fimmu.2022.966084.[↩]