Ferroptose

Zelle Schema
Zelle Schema (KI-generiert)
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Das Wichtigste

Die Ferroptose ist eine Form des Zelltods, der nicht programmiert (nicht-apoptotisch), aber reguliert ist, und bei dem Eisen die ausschlaggebende Rolle spielt. Sie beeinflusst das Überleben gesunder Zellen, die Krebsabwehr und die Funktionalität von Abwehrzellen, der peripheren CD4+ und CD8+ T-Zellen, und damit die des Immunsystems. 

Eine Eisenakkumulation steht am Anfang des Prozesses. In Mitochondrien führt Eisen zur Freisetzung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und zu oxidativem Stress. Der wiederum setzt eine ungebremste Lipidperoxidation in Gang. Diese läuft durch Genaktivierung beschleunigt ab und schädigt die Membranen und damit die gesamte Zelle tiefgreifend.

Der Ferroptose-Mechanismus wirkt vor allem wirkt bei Zellen, in denen das sorgsam aufrechterhaltene Gleichgewicht zwischen oxidativem Stress und antioxidativen Mechanismen in Richtung oxidativem Stress verschoben ist. Die Ferroptose führt im Gegensatz zu einem ungeregelten Zellzerfall zu einem geregelten Abbau der Zellbestandteile, der prinzipiell therapeutisch beeinflussbar ist.

Nomenklatur

Das Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) unterscheidet zwischen verschiedenen Arten des Zelltods 1:

Zufälliger Zelltod:  Er ist durch schwere physikalische, chemische und mechanische Einwirkungen verursacht. Durch molekulare Störungen kann er nicht rückgängig gemacht werden

Regulierter Zelltod: Er kann pharmakologisch und genetisch beeinflusst werden und steht unter Kontrolle spezifischer zellulärer Mechanismen. Der programmierte Zelltod wird als eine Untergruppe des regulierten Zelltods eingeordnet, der beispielsweise bei der Entwicklung eines Lebewesens oder bei Regeneration von Körperteilen auftritt.

Mechanismen

In den Zellen besteht ein Kräftegleichgewicht zwischen Ferroptose und den Ferroptose-Abwehrsystemen. Ferroptose beruht auf der Synthese und Peroxidation von Phospholipiden, die mehrfach ungesättigten Fettsäuren enthalten (PUFA-PL) und dem Eisenstoffwechsel in Mitochondrien. Zu den Ferroptose-Abwehrsystemen gehören verschiedene antioxidativ wirkende Prinzipien (hauptsächlich das Glutathionperoxidase-4 (GPX4)-reduzierte Glutathion (GSH)-System, das Ferroptose-Suppressorprotein-1 (FSP1)-Ubichinol (CoQH2)-System, das Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH)-CoQH2-System und das GTP-Cyclohydroxylase-1 (GCH1)-Tetrahydrobiopterin (BH4)-System). Wenn die Ferroptose-fördernden Aktivitäten die der Ferroptose-Abwehrsysteme übersteigen, führt eine Anreicherung von Lipidperoxiden auf den Zellmembranen zu einem Membranbruch und zum Zelltod 2.

Eisen spielt eine Hauptrolle, worauf der Namensteil ferro- hindeutet. Eisen fördert in den Mitochondrien die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und erhöht damit den oxidativen Stress in den Organellen. Die Mitochondrien formen sich elektronenmikroskopisch erkennbar um, schrumpfen, werden plump und verlieren typischerweise ihre Cristae. Dies unterscheidet die Ferroptose morphologisch von der Apoptose. Biochemisch ist eine toxische Anreicherung von Lipidperoxiden charakteristisch 3 4.

Durch ROS kommt es zum DNA-Stress und zu einer metabolischen Umprogrammierung in Richtung Lipidperoxidation, die schließlich zum Tod der Zelle führt. 5 Die Lipidperoxidation ist ein Stoffwechselprozess, bei dem reaktive Sauerstoffspezies (ROS) mehrfach ungesättigte Fettsäuren in den Zellmembranen oxidieren, was zu einer Versteifung und Behinderung von Transportprozessen führt. Endprodukte der Lipidperoxidation, wie Malondialdehyd, können zudem mutagen und krebserregend sein. 6

→ Oxidativer Stress
→ Programmierter Zelltod – Apoptose

Mechanismen

Auslösung: Unter „gesunden“ Bedingungen besteht ein Gleichgewicht zwischen oxidativer Belastung einer Zelle und antioxidativer Kapazität. Es wird durch die Glutathionperoxidase 4 (GPX4, Lipidreparaturenzym) gesteuert. Die zelltötenden Ferroptose wird ausgelöst, wenn die oxidativer Belastung überhand nimmt oder die antioxidative Kapazität gestört ist.

Induktion über 2 Wege: Das Ungleichgewicht und damit der ferroptotische Zelltod kann über zwei Wege entstehen, einen, der von außen angestoßen wird, und einen, der von innen angestoßen wird. Der von außen induzierte Weg ist abhängig von Transportmechanismen in der Zellmembran („extrinsic „oder „transporter-dependent pathway“), und der innere wird von Enzymen getriggert („intrinsic“ oder „enzyme-regulated pathway“).

Bedeutung eines Enzyms, der Glutathionperoxidase 4 (GPX4): Die Ferroptose kann durch Hemmung der Cysteinaufnahme, einen Cystinmangel oder eine Inaktivierung Glutathionperoxidase 4 (GPX4) ingang kommen. Begünstigt wird sie durch chemische oder mutationsbedingte Hemmung des Cystin/Glutamat-Antiporters. Letztlich kommt es zu einem oxidativen Stress mit Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). 7

Bedeutung der Autophagie: Gefördert wird die Ferroptose durch die Autophagie, die einen Abbau von Ferritin induziert und zur Eisenfreisetzung führt. 8 Eine gestörte oder überforderte Autophagie (Mechanismus der Mitochondrien- und Zellreparatur) fördert damit den ferroptotischen Tod. 9

Bedeutung ungesättigter Fettsäuren: Phospholipide mit einer oder mit zwei mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PL-PUFA1s und PC-PUFA2s) fördern die Ferroptose. Eine Untersuchung zeigt, dass PC-PUFA2s mit der mitochondrialen Elektronentransportkette interagiert, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) erzeugten und eine Lipidperoxidation auslösten. Auf Mitochondrien gerichtete Antioxidantien können die Mitochondrien davor schützen. 10

Die Fähigkeit einer Zelle, mit oxidativem Stress fertigzuwerden, wird einerseits durch redox-active Enzyme bestimmt, die freie Radikale und Lipidoxidationsprodukte produzieren und andererseits durch solche, die sie detoxifizieren können. Die Forschung hat verschiedene Schaltstellen ins Auge genommen. Beispiele: die Aktivität der Glutathionperoxidase 4 und ACSL4, 11 genetische und epigenetische Einflüsse und solche, die bei der Transskription und Translation angreifen. Bezüglich der Hochregulierung der anti-ferrroptotischen Abwehr kommt den Transkriptionsfaktoren NFE2L1 und NFEL2 (nuclear factor erythroid-2-related factors 1 and 2) eine besondere Bedeutung zu. 12

Ausbreitung einer Ferroptose

Eine in einer Zelle auftretende Ferroptose kann sich auf benachbarte Zellen ausbreiten. Die Zellen bilden Ferroptose-Aktivatoren, von denen Erastin und rsl3 das antioxidative System hemmen. 13 Die dadurch zunehmende intrazelluläre Eisenakkumulation führt zu einer übermäßigen ROS-Erzeugung, wodurch die Lipidperoxidation gefördert wird. Nur Eisen (nicht aber andere Metalle wie Zink, die auch die ROS produzieren) hat Fähigkeit, eine Ferroptose auszulösen.

Marker einer Ferroptose

Als Marker können Enzyme dienen, die für den ferroptotischen Weg des Zelltods charakteristischerweise hochreguliert werden. Charakteristisch ist die Hochregulierung von ACSL4, einem Enzym, das am Fettsäuremetabolismus beteiligt ist. Eine ACSL4-Hemmung wird als ein potenzieller therapeutischer Ansatz zur Vorbeugung von Ferroptose-bedingten Krankheiten angesehen. 14 Enzyme, die antioxidativ wirksam sind, können herunterreguliert sein. In der experimentellen Forschung werden zum Nachweis einer Ferroptose die Fe2+-Überladung, eine Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), ein Glutathion (GSH)-Abbau, eine Lipidperoxidation und elektronenmikroskopisch eine Mitochondrienschrumpfung, verwendet. 15

Ferroptose und Krebs

Die Ferroptose ist mit den Aktivitäten von Tumorsuppressoren, wie p53 und BRCA1-assoziiertes Protein 1 (BAP1) verbunden und hemmt natürlicherweise die Krebsentstehung. Onkogene dagegen erleichtern eine Umgehung der Ferroptose und tragen somit zur Tumorentstehung, -progression, Metastasierung sowie zur Therapieresistenz bei. Einige Krebsarten, die besonders stark durch reaktive Sauerstoffradikale (ROS) belastet sind, scheinen dagegen auf eine funktionierende Abwehr durch Ferroptose angewiesen zu sein.  Für sie wäre eine Schwächung der Ferroptose nachteilig. Bei ihnen ist eine Anregung der Ferroptose eine sinnvolle Therapie. Ferroptose-Induktoren, wie Erastin, haben daher in Kombination mit konventionellen Therapien oft einen Stellenwert. Andere Medikamente, wie Sulfasalazin, Sorafenib oder Altretamin, haben mehrere Angriffspunkte, von denen jedoch auch die Anregung einer Ferroptose eine bedeutende Eigenschaft ist 2.

Vermehrte Ferroptose

Eine Fehlregulierung durch verstärkte oder abgeschwächte Ferroptose hat Auswirkungen auf den Verlauf vieler Krankheiten: 16

  • Krebs,
  • Neurotoxizität,
  • neurodegenerative Erkrankungen,
  • akutes Nierenversagen,
  • medikamenteninduzierter Leberschädigung,
  • Organschäden bei Sauerstoffmangel und
  • T-Zell-Immunität.

Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Peroxidation von T-Zell-Lipiden vermindert die Immunantwort auf Infektionen, so beispielsweise bei viralen oder parasitären Infektionen. 17 Beispiele:

  • Eine Herpes-simplex-Infektion (HSV-1-Infektion) vermag über eine Ferroptose-Induktion die Entwicklung einer viralen Enzephalitis (Entzündung des Gehirns) zu fördern. 18
  • SARS-CoV-2 können Schrittmacherzellen im Herzen infizieren und Rhythmusstörungen hervorrufen. Die Auslösung einer Ferroptose ist laut Tierversuchen daran beteiligt. 19

Verminderte Tumorabwehr

CD8+-T-Zellen (Suppressorzellen) unterdrücken das Tumorwachstum wahrscheinlich hauptsächlich, indem sie eine Ferroptose und Pyroptose induzieren. 20 Eine Ferroptose spielt bei der Entstehung einiger Krebsarten, beispielsweise des duktalen Pankreaskarzinoms, des Mammakarzinoms oder des Lungenkarzinoms, eine bedeutende Rolle. Ihre Beeinflussung scheint daher eine potenzielle Therapieoption darzustellen. 21 22 23 Der Wirkmechanismus, durch welchen Krebs zu einer für ihn günstigen Schwächung der Immunabwehr durch Beeinflussung der Ferroptose führt, beinhaltet die Bildung nicht-kodierender Mikro-RNA, die den Eisenstoffwechsel der Zellen und damit die Ferroptose verändern 24

Entwicklung von Medikamenten

Die Ferroptose lässt sich gezielt beeinflussen. 25

  • Angeregt wird sie durch Verbindungen wie Erastin, Ras-selektives letales kleines Molekül 3 und Buthioninsulfoximin oder durch Arzneimittel wie Sulfasalazin, Sorafenib und Artesunat.
  • Gehemmt wird sie durch Eisenchelatoren (z. B. Deferoxamin und Desferrioxaminmesylat) und Inhibitoren der Lipidperoxidation (z. B. Ferrostatin, Liproxstatin und Zileuton).

Die Kenntnis dieser Zusammenhänge ist Voraussetzung dafür, gezielt Medikamente für die Krebsbekämpfung zu entwickeln. 2 26

Eine Induktion der Ferroptose kann über die Unterdrückung des NOD1-NF-κB-Signalwegs zu einer Stilllegung eines krebsfördenden Gens (CCT3) führen. Die Autoren nehmen an, dass dies ein neues therapeutisches Ziel (hier gezeigt für die Blasenkrebs-Behandlung) darstellen könnte 27.

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Verweise

Weiteres

  1. Cell Death Differ. 2015 Jan;22(1):58-73. doi: 10.1038/cdd.2014.137[↩]
  2. Nat Rev Cancer. 2022 Jul;22(7):381-396. doi: 10.1038/s41568-022-00459-0[↩][↩][↩]
  3. Cell. 2017 Oct 5;171(2):273-285. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.021[↩]
  4. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Apr;22(4):266-282. doi: 10.1038/s41580-020-00324-8[↩]
  5. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Sep 15;95(19):11113-6. DOI: 10.1073/pnas.95.19.11113[↩]
  6. Mutat Res. 1999 Mar 8;424(1-2):83-95. DOI: 10.1016/s0027-5107(99)00010-x[↩]
  7. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2017 Aug;1861(8):1893-1900. DOI: 10.1016/j.bbagen.2017.05.019[↩]
  8. Autophagy. 2016 Aug 2;12(8):1425-8. doi: 10.1080/15548627.2016.1187366[↩]
  9. Cell Chem Biol. 2020 Apr 16;27(4):420-435. DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.02.005[↩]
  10. Cell. 2024 Feb 8:S0092-8674(24)00067-9. doi: 10.1016/j.cell.2024.01.030[↩]
  11. Nat Chem Biol. 2017 Jan;13(1):91-98. doi: 10.1038/nchembio.2239.[↩]
  12. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Mar 15;119(11):e2118646119. doi: 10.1073/pnas.2118646119[↩]
  13. Onco Targets Ther. 2020 Jun 11;13:5429-5441. doi: 10.2147/OTT.S254995[↩]
  14. Nat Chem Biol. 2017 Jan;13(1):91-98. DOI: 10.1038/nchembio.2239.[↩]
  15. mBio. 2023 Feb 28;14(1):e0237022. doi: 10.1128/mbio.02370-22[↩]
  16. Cell Death Differ. 2016 Mar;23(3):369-79. doi: 10.1038/cdd.2015.158[↩]
  17. J Exp Med. 2015 Apr 6;212(4):555-68. doi: 10.1084/jem.20140857[↩]
  18. mBio. 2023 Feb 28;14(1):e0237022. doi: 10.1128/mbio.02370-22.[↩]
  19. Circ Res. 2022 Apr;130(7):963-977. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.320518[↩]
  20. J Hematol Oncol. 2020 Aug 10;13(1):110. DOI: 10.1186/s13045-020-00946-7.[↩]
  21. Int J Mol Sci. 2022 Nov 30;23(23):15031. doi: 10.3390/ijms232315031[↩]
  22. MedComm (2020). 2023 May 22;4(3):e267. doi: 10.1002/mco2.267[↩]
  23. Int J Mol Sci. 2025 Oct 4;26(19):9686. doi: 10.3390/ijms26199686[↩]
  24. Ir J Med Sci. 2025 Dec;194(6):2009-2021. doi: 10.1007/s11845-025-04099-9.[↩]
  25. Cell Death Differ. 2016 Mar;23(3):369-79. DOI: 10.1038/cdd.2015.158[↩]
  26. Curr Cancer Drug Targets. 2022;22(3):234-244. DOI: 10.2174/1568009622666220211122745[↩]
  27. Sci Rep. 2024 Oct 31;14(1):26188. doi: 10.1038/s41598-024-76724-z[↩]