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Venetoclax

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Venetoclax ist ein Medikament zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), des kleinen lymphozytischen Lymphom (kleinzelliges B-Zell-Lymphom, engl.: small lymphocytic lymphoma, SLL) und der akuten myeloischen Leukämie (AML).

Wirkmechanismus

VEN ist ein Bcl-2-Inhibitor. Es bindet an das Protein Bcl-2 (B-cell lymphoma-2), welches auf entarteten CLL/SLL-Lymphozyten übermäßig vorkommt (überexprimiert wird) und deren Selbstzerstörungmechanismus (Apoptose) hemmt. Durch seine Bindung an Bcl-2 wird diese Wirkung unterdrückt und die Selbstzerstörung wieder in Gang gebracht.

→ Programmierter Zelltod – Apoptose
→ Chronische lymphatische Leukämie

Pharmakokinetik

VEN wird oral verabreicht, im Blut überwiegend an Eiweiß gebunden transportiert und in der Leber durch CYP3A4/5 metabolisiert. Sein Abbau kann durch andere Medikamente gestört werden, die an CYP3A kompetitiv metabolisiert werden. Dazu gehören Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol oder Verapamil. Auch Substanzen der Grapefruit hemmen CYP3A und können die Wirksamkeit von Venetoclax verändern.

Venetoclax-Resistenz

In wenigen Fällen entwickelt sich bei CLL-Patienten eine Resistenz gegen VEN, bei der Sphingosinkinasen (SPHK) 1 und 2 eine Rolle spielen. Der duale SPHK1/2-Inhibitor SKI-II verstärkte die Apoptose und reduzierte die Aktivität der CLL. Die Autoren merken an, dass SPHK-Inhibitoren bereits resistente CLL-Zellen für eine zweite Venetoclax-Behandlung erneut sensibilisieren. (1)Front Oncol. 2023 Mar 20;13:1143881. doi: 10.3389/fonc.2023.1143881

Ausgewählte Studien

Chronische lymphatische Leukämie (CLL)

Der BCL2-Inhibitor Venetoclax zeigte in mehreren Studien eine hervorragende Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Allerdings wird das Medikament inzwischen überwiegend in Kombination mit anderen Wirkprinzipien verabreicht. In jedem Fall steht eine Stärkung der Apoptose im Vordergrund.

Venetoclax plus Obinutuzumab: Die Kombination VEN plus Obinutuzumab (OBI, ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper) erwies sich in einer Studie bei Patienten mit unbehandelter CLL und Begleiterkrankungen bezüglich eines progressionsfreien Überlebens der Alternative Chlorambucil-Obinutuzumab als überlegen. Das progressionsfreie Überleben nach 24 Monaten war in der Venetoclax-Obinutuzumab-Gruppe deutlich höher als in der Chlorambucil-Obinutuzumab-Gruppe (88,2 % vs. 64,1 %) (2)N Engl J Med. 2019 Jun 6;380(23):2225-2236. doi: 10.1056/NEJMoa1815281.

VEN-OBI-IBRU: In einer Studie war nach 15 Monaten bei 92,2 % der Patienten der VEN-OBI-IBRU-Gruppe die Erkrankung undetektierbar geworden. Hauptkomplikationen waren Infektionen 3. und 4. Grades, in der VEN-OBI-IBR-Gruppe 21,2 % (3)N Engl J Med. 2023 May 11;388(19):1739-1754 Eine seltene Komplikation von Obi ist eine Enzephalopathie (4)J Community Hosp Intern Med Perspect. 2023 Jun 29;13(4):82-83. doi: 10.55729/2000-9666.1216 (5)Ann Hematol. 2019 Jun;98(6):1509-1510. doi: 10.1007/s00277-018-3552-x..

VEN + IBRU: Eine Studie ergab nach 3 Jahren, dass 58,0 % der Patienten in der VEN-IBRU-Gruppe die Therapie aufgrund einer nicht nachweisbaren Resterkrankung abgebrochen hatten. Nach 5 Jahren waren 65,9 % im Knochenmark tumorfrei, und 92,7 % hatten im peripheren Blut keine Zeichen einer minimalen Resterkrankung (MDR, measurable residual disease). (6)N Engl J Med. 2024 Jan 25;390(4):326-337. doi: 10.1056/NEJMoa2310063

Akute myeloische Leukämie (AML)

Für ältere oder morbide Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) hat die Kombination von Venetoclax (VEN) mit Azacytidin (AZA) im Vergleich zur AZA-Monotherapie zu höheren Gesamtansprechraten geführt. Inzwischen hat sich die Kombination als Goldstandard für Gruppen herausgestellt, die nicht für eine Intensivtherapie infrage kommen. (7)Cancers (Basel). 2023 Dec 22;16(1):73. doi: 10.3390/cancers16010073.

Bei jüngeren und ansonsten gesunden Patienten mit AML wird in der Regel zunächst eine intensive Induktionschemotherapie eingesetzt. Allerdings kommt es bei 30 – 40 % zu einem Rückfall und ein Therapieversagen. VEN hat in diesen Fällen in Kombination mit Chemotherapie Remissionen und ein verlängertes ereignisfreies Überleben bewirkt und den Übergang zur allogenen Transplantation erleichtert. (8)Cancers (Basel). 2023 Dec 22;16(1):73. doi: 10.3390/cancers16010073.

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Verweise

 

Literatur[+]